MYCOBUTIN - foglio illustrativo, effetti collaterali, dosaggio

FOGLIO ILLUSTRATIVO

MYCOBUTIN 150 mg capsule rigide rifabutina

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antibiotico: Antimicobatterico.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

MYCOBUTIN è indicato per il trattamento di infezioni causate da micobatteri, quali M.tubercolosis , M.avium-intracellulare complex (MAC) e altri micobatteri atipici. MYCOBUTIN è anche indicato per la profilassi delle infezioni da M.avium intracellulare complex (MAC) in pazienti immunodepressi con conta dei CD4 inferiore o uguale a 200/mcl.

Nelle infezioni causate da MAC e da altri micobatteri atipici, quali M.xenopi , MYCOBUTIN si è dimostrato efficace nel trattamento sia delle forme localizzate che di quelle disseminate anche in pazienti immunocompromessi.

Nel trattamento della malattia tubercolare, MYCOBUTIN ha dimostrato di essere efficace sia nella tubercolosi polmonare di nuova diagnosi, sia nelle forme croniche multifarmaco resistenti in presenza di ceppi di Micobatterium tubercolosis rifampicina resistenti.

In accordo con i criteri comunemente accettati per il trattamento delle infezioni micobatteriche, la terapia con MYCOBUTIN deve essere sempre condotta in associazione con altri farmaci antimicobatterici non appartenenti alla famiglia delle rifamicine.

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre rifamicine (rifampicina) o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale.

MYCOBUTIN non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che allattano e in bambini poiché non si ha una sufficiente esperienza clinica.

PRECAUZIONI PER L’USO

Prima di iniziare la profilassi con rifabutina della infezione da MAC i pazienti dovrebbero essere valutati per verificare che essi non siano affetti da patologia attiva causata da tubercolosi polmonare o da altri micobatteri.

MYCOBUTIN può provocare una colorazione rosso-arancio alle urine, alla pelle e alle secrezioni corporee. Va evitato l'uso di lenti a contatto morbide.

Lievi alterazioni della funzionalità epatica e renale non richiedono aggiustamento della dose. MYCOBUTIN dovrebbe essere usato con cautela in casi di grave insufficienza epatica.

Da lievi a moderati danni renali non richiedono un aggiustamento della dose. Una grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) richiede una riduzione del dosaggio del 50%. Si raccomanda il monitoraggio dei globuli bianchi, della conta delle piastrine e degli enzimi

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

epatici, durante il trattamento.

Come per la maggior parte dei farmaci, ogni significativa alterazione osservata nella funzionalità epatica e nei valori dei globuli bianchi deve essere attentamente valutata e, nel caso di alterazioni significative e permanenti, considerata la possibilità di sospendere il trattamento.

Quando Mycobutin viene somministrato in associazione con claritromicina nel trattamento dell’infezione da MAC, la dose di Mycobutin deve essere ridotta a 300 mg (vedere paragrafo “Effetti indesiderati”).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la possibilità che nel corso della terapia insorga una uveite, quando la rifabutina viene somministrata in combinazione con claritromicina (o altri macrolidi) e/o fluconazolo (e composti correlati). Se si presentano sintomi che fanno pensare ad una uveite, richiedere la consulenza di uno specialista oculista. Se necessario interrompere la terapia (vedere paragrafo“Inte­razioni” e “Effetti indesiderati”). L’uveite associata alla terapia con rifabutina deve essere distinta da altre complicanze oculari da HIV.

INTERAZIONI

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

La somministrazione di rifabutina in dosi multiple è stata correlata all’induzione degli enzimi metabolici epatici del sottogruppo 3A del citocromo CYP 450. Anche il principale metabolita della rifabutina (25-desacetil rifabutina, LM 565) può contribuire a questo effetto. L’induzione metabolica dovuta alla rifabutina provoca probabilmente una diminuzione dei livelli in circolo dei farmaci somministrati in concomitanza (specialmente quelli metabolizzati dal percorso CYP 450 3A). Dai dati farmacocinetici si evince che l’induzione enzimatica da parte della rifabutina è completa entro 5 giorni ed è dose-dipendente per quanto riguarda i dosaggi da 300 mg a 600 mg. Analogamente, i farmaci concomitanti che inibiscono competitivamente l’attività del CYP 450 3A possono aumentare i livelli di rifabutina in circolo.

La Tabella 1 riassume i risultati e l’entità delle interazioni farmacologiche osservate con la rifabutina. La rilevanza clinica di queste interazioni e le successive variazioni posologiche devono essere considerate alla luce della popolazione in studio, della gravità della patologia, del profilo farmacologico del paziente e del probabile impatto sul rapporto rischio/beneficio.

Anche se la rifabutina e la rifampicina hanno strutture simili, le rispettive proprietà fisico-chimiche (es. ionizzazione e coefficienti di partizione) inducono a ritenere che esistano notevoli differenze tra loro per quanto riguarda la biodistribuzione e il potenziale d’induzione dell’enzima CYP 450. Le proprietà di induzione enzimatica della rifabutina sono meno pronunciate di quelle della rifampicina. I dati mostrano che la rifabutina è un induttore da 2 a 3 volte più debole della rifampicina. Pertanto, se le variazioni dei livelli di farmaco in circolo influiscono sulla risposta del paziente, l’impatto clinico di potenziali interazioni con altri medicinali sarà probabilmente minore con la rifabutina rispetto alla rifampicina.

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Malassorbimento

L’alterazione del pH gastrico dovuta all’infezione da HIV in progressione è stata collegata con il malassorbimento di alcuni farmaci usati nei pazienti positivi all’HIV (p. es. rifampicina, isoniazide). I dati sulle concentrazioni sieriche dei pazienti affetti da AIDS a diversi livelli di gravità (sulla base delle conte del CD4+) evidenziano che l’assorbimento della rifabutina non è influenzato dalla progressione dell’infezione da HIV.

Tabella 1. Studi di interazione con la Rifabutina

Farmaci concomitanti	Effetto sulla Rifabuti na	Effetto sul farmaco concomitan te	Commenti
ANTIVIRALI
Amprenavir	↑ 2.9 AUC, ↑ 2.2 Cmax	Nessun cambiament o significativo della cinetica.	In somministrazione concomitante con amprenavir, si raccomanda una riduzione del 50% della dose di rifabutina. E’ richiesto un monitoraggio più intenso delle reazioni avverse.
Delavirdina	ND*	↑ 5 volte la clearance orale, che determina una media significativa mente inferiore delle concentrazio ni plasmatiche minime (da 18±15 a 1.0±0.7 µM)	Studio condotto su pazienti affetti da HIV-1. La rifabutina non è raccomandata per i pazienti in terapia con delavirdina mesilato 400 mg ogni 8 ore.
Didanosina	Nessun cambiam ento significati vo della cinetica.	Nessun cambiament o significativo della cinetica allo steady state.

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Farmaci concomitanti	Effetto sulla Rifabuti na	Effetto sul farmaco concomitan te	Commenti
Fosamprenavir /ritonavir	↑ 64% AUC	↑ 35% AUC e ↑ 36% Cmax, nessun effetto Cmin (amprenavir)	In co-somministrazione con fosamprenavir, si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina di almeno il 75% (fino a 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana).
Indinavir	↑ 173% AUC, ↑ 134% Cmax	↓ 34% AUC, ↓ 25% Cmax	Si raccomanda una riduzione di rifabutina del 50% della dose abituale ed un aumento dell’indinavir a 1000 mg ogni 8 ore, quando la rifabutina è somministrata in concomitanza con l’indinavir.
Lopinavir/riton avir	↑ 5.7 AUC, ↑ 3.4 Cmax	Nessun cambiament o significativo della cinetica del lopinavir.	Si raccomanda una riduzione di rifabutina di almeno il 75% della dose abituale di 300 mg/die (p. es. una dose massima di 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). E’ richiesto un monitoraggio più intenso delle reazioni avverse. Potrebbe essere necessaria una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina.
Saquinavir	ND	↓ 40% AUC
Ritonavir	Aumento di 4 volte della AUC, aumento di 2.5 volte della Cmax	ND	In presenza di ritonavir, può aumentare il conseguente rischio di effetti indesiderati, compresa l’uveite. Se è necessario un inibitore della proteasi in pazienti trattati con rifabutina, bisogna prendere in considerazione farmaci diversi dal ritonavir (vedere anche paragrafo “Avvertenze speciali”).
Tipranavir/riton avir	↑ 2.9 AUC, ↑ 1.7 Cmax	Nessun cambiament o significativo della cinetica del tipranavir.	Si raccomanda il monitoraggio farmacoterapeutico della rifabutina.

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Farmaci concomitanti	Effetto sulla Rifabuti na	Effetto sul farmaco concomitan te	Commenti
Zidovudina	Nessun cambiam ento significati vo della cinetica.	↓ 32% circa della Cmax e della AUC	Uno studio clinico controllato di grandi dimensioni ha mostrato che questi cambiamenti non hanno rilevanza clinica.
ANTIMICOTICI
Fluconazolo	↑ 82% AUC	Nessun cambiament o significativo delle concentrazio ni plasmatiche allo steady state.
Itraconazolo	ND	↓ da 70% a 75% della Cmax e della AUC	Da una segnalazione si evince un’interazione cinetica che determina un aumento dei livelli sierici di rifabutina e il rischio di sviluppare uveite, in presenza di itraconazolo.
Posaconazolo	↑ 31% Cmax, ↑ 72% AUC	↓43% Cmax, ↓49% AUC	Se i farmaci sono somministrati in concomitanza, bisogna monitorare i pazienti per gli eventi avversi correlati alla somministrazione di rifabutina.

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Farmaci concomitanti	Effetto sulla Rifabuti na	Effetto sul farmaco concomitan te	Commenti
Voriconazolo	↑ 195% Cmax, ↑ 331% AUC ***	Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha diminuito la Cmax e l’AUC di voriconazolo a 200 mg due volte al giorno, rispettivamen te del 69% e del 78%. Durante la co-somministraz ione con rifabutina, la Cmax e l’AUC di voriconazolo a 350 mg due volte al giorno erano pari al 96% e al 68% dei livelli raggiunti quando somministrat o da solo a 200 mg due volte al giorno. Con un dosaggio di voriconazolo pari a 400 mg due volte al giorno, la Cmax e l’AUC erano più alte rispettivamen te del 104% e	Se il beneficio supera il rischio, la rifabutina può essere somministrata in concomitanza con il voriconazolo, se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore, o da 200 mg a 350 mg per via orale ogni 12 ore (da 100 mg a 200 mg per via orale, ogni 12 ore nei pazienti di peso inferiore a 40 kg). Si raccomanda un attento monitoraggio della conta ematica completa e degli eventi avversi di rifabutina (p.es. uveite), quando la rifabutina è somministrata in concomitanza con il voriconazolo.

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Farmaci concomitanti	Effetto sulla Rifabuti na	Effetto sul farmaco concomitan te	Commenti
ANTI-PJP (Polmonite da Pneumocystis jiroveci)
Dapsone	ND	↓ da 27% a 40% circa dell’AUC	Studio condotto su pazienti affetti da HIV (acetilatori rapidi e lenti).
Sulfametoxazol o-Trimetoprim	Nessun cambiam ento significati vo di Cmax e AUC	↓ da 15% a 20% circa dell’AUC	In un altro studio, soltanto il trimetoprim (non il sulfametoxazolo) ha avuto ↓ 14% dell’AUC e ↓ 6% della Cmax, ma queste diminuzioni non sono state considerate clinicamente significative.
ANTI-MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex)
Azitromicina	Nessuna interazion e farmacoci netica	Nessuna interazione farmacocinet ica
Claritromicina	↑ 77% circa dell’AUC	↓ 50% circa dell’AUC	Studio condotto su pazienti affetti da HIV. La dose di rifabutina deve essere aggiustata in presenza di claritromicina (vedere paragrafo “Precauzioni d’impiego”).

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ANTI-TB (Tubercolosi)

Etambutolo	ND	Nessun cambiament o significativo diAUC o Cmax
Isoniazide	ND	Farmacocinet ica non impattata.
Pirazinamide	ND	ND	Dati di studio in corso di valutazione.
VARIE
Metadone	ND	Nessun effetto significativo	Nessun effetto apparente della rifabutina né sui livelli di picco del metadone né sull’esposizione sistemica basata sull’AUC. Cinetica della rifabutina non valutata.
Contraccettivi orali	ND	ND	Dati di studio in corso di valutazione. Si deve consigliare alle pazienti l’impiego di altri metodi contraccettivi.
Tacrolimus	ND	ND	Gli autori segnalano che la rifabutina diminuisce i livelli ematici minimi del tacrolimus.
Teofillina	ND	Nessuna modifica significativa di AUC o Cmax rispetto al basale.

• * ND – Nessun dato

AUC – Area sotto la curva concentrazione/tem­po

Cmax – Concentrazione sierica massima

• * * Farmaco più metabolita attivo

• * ** Voriconazolo somministrato a 400 mg due volte al giorno

AVVERTENZE SPECIALI

Gli inibitori della proteasi agiscono come substrati o inibitori del metabolismo mediato dagli enzimi del sottogruppo 3A4 del citocromo CYP 450. Pertanto, a causa delle significative interazioni farmacologiche tra gli inibitori della proteasi e la rifabutina, l’uso concomitante deve essere fondato sulla valutazione generale del paziente e sul suo profilo farmacologico specifico (vedere paragrafo “Interazioni”).

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui la rifabutina, sono stati segnalati

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casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.

Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. E’ inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.

Gravidanza e allattamento

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

MYCOBUTIN non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che allattano.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono pervenute segnalazioni di effetti collaterali relativi all'influenza della rifabutina sulla capacità di guida e sull'uso di macchinari.

DOSE, MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE

MYCOBUTIN può essere somministrato in dose singola, giornaliera, oralmente, in qualunque momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Adulti

. MYCOBUTIN come singolo agente:

• – profilassi della infezione da MAC in pazienti immunodepressi: 300 mg (2 capsule).

. MYCOBUTIN in regimi combinati:

• – in malattie da micobatteri non-tubercolari: 450–600 mg (3–4 capsule) fino a 6 mesi dopo l'ottenimento di colture negative.

• – Nelle tubercolosi polmonari croniche, multiresistenti: 300–450 mg (2–3 capsule) fino a 6 mesi dopo l'ottenimento di colture negative.

• – In tubercolosi polmonari di nuova diagnosi: 150 mg (1 capsula) per 6 mesi.

Bambini

Non ci sono attualmente dati adeguati per appoggiare l'uso del MYCOBUTIN nei bambini.

Anziani

Non esistono particolari raccomandazioni riguardo a modifiche posologiche da seguire in questo gruppo di pazienti.

SOVRADOSAGGIO

In caso di ingestione/as­sunzione accidentale di una dose eccessiva di

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MYCOBUTIN, avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

Vanno eseguiti lavanda gastrica e un trattamento con diuretici. Si rendono necessari anche terapia di supporto e trattamento sintomatico.

Dosi superiori a 1.000 mg/die per periodi prolungati possono anche provocare uveiti.

Se si ha qualsiasi dubbio sull’uso di MYCOBUTIN, rivolgersi al medico o al farmacista.

EFFETTI INDESIDERATI

Come tutti i medicinali, MYCOBUTIN può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

La tollerabilità di MYCOBUTIN nei regimi di associazione è stata valutata sia in pazienti immunocompetenti sia in pazienti immunocompromessi, affetti da micobatteriosi tubercolari e non-tubercolari in studi a lungo termine con dosaggi giornalieri fino a 600 mg. Il periodo di trattamento era di 6–12 mesi e più ed il range di dosi pari a 150–600 mg.

Non è sempre possibile definire un chiaro rapporto di correlazione tra effetto indesiderato e somministrazione di MYCOBUTIN, essendo questo comunemente utilizzato in regimi di associazione. L'interruzione del trattamento è stata necessaria solo in pochi casi.

La seguente tabella presenta le reazioni avverse individuate attraverso gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing, ordinate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune ( > 1/10), comune ( > 1/100 e < 1/10), non comune ( > 1/1.000 e < 1/100), raro ( > 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro ( < 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Classificazi one MedDRA per sistemi e organi	Frequen za	Effetti indesiderati	Commenti
Patologie del sistema emolinfopoi etico	Molto comune	Leucopenia (tasso d’incidenza = 10.2%)	(Comune con placebo; tasso d’incidenza = 7.4%)
	Comune	Anemia (tasso d’incidenza = 1.3%)	(Comune con placebo; tasso d’incidenza = 2.2%)

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	Non	Pancitopenia (tasso	(Non comune con
	comune	d’incidenza = 0.5%) Agranulocitosi* Linfopenia* Granulocitopenia* Neutropenia* Diminuzione della conta dei globuli bianchi* Diminuzione della conta degli eosinofili* Trombocitopenia (tasso d’incidenza = 0.5%) Diminuzione della conta piastrinica*	placebo; tasso d’incidenza = 0.2%) (Comune con placebo; tasso d’incidenza = 1.3%)
Disturbi del sistema immunitari	Comune	Rash (tasso d’incidenza = 6.2%)	(Comune con placebo; tasso d’incidenza = 3.4%)
o	Non comu ne	Ipersensibilità* Broncospasmo* Eosinofilia
Patolog	Non	Uveite*
ie dell’occhio	comu ne	Depositi corneali*
Patolog ie gastrointes	Comune	Nausea (tasso d’incidenza = 6.2%)	(Comune con placebo; (tasso di incidenza = 3.6%)
tinali	Non comu ne	Vomito (tasso d’ incidenza = 0.9%)	(Non comune con placebo; tasso di incidenza = 0.9%)
Patologie	Non	Ittero
epatobiliari	comu ne	Aumento degli enzimi epatici*
Patologie della cute e del tessuto sottocutane o	Non comu ne	Scolorimento della pelle
Patologie del sistema muscolosch	Comune	Mialgia (tasso d’incidenza = 2.0%)	(Non comune con placebo; tasso di incidenza = 0.4%)
eletrico e	Non	Artralgia (tasso	(Non comune con
del tessuto connettivo	comu ne	d’incidenza = 0.9%)	placebo; tasso di incidenza = 0.5%)

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N.B. La colite da Clostridium difficile é una reazione avversa da riportare obbligatoriamente per la classe farmacologica di appartenenza; nessun evento è stato osservato negli studi clinici né nelle segnalazioni spontanee per la rifabutina.

Lo shock anafilattico è una reazione avversa da riportare obbligatoriamente per la classe farmacologica di appartenenza; è stato segnalato shock anafilattico durante la somministrazione di altri antibiotici della stessa classe farmacologica di appartenenza.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

. La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

SCADENZA E CONSERVAZIONE

Scadenza: vedere la data di scadenza riportata sulla confezione.

Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

COMPOSIZIONE

Ogni capsula rigida contiene :

Principio attivo: rifabutina 150 mg.

Eccipienti : cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato, magnesio stearato, gel di silice, gelatina, titanio diossido, ossido di ferro rosso.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

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Capsule rigide

Confezione contenente 30 capsule rigide da 150 mg

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Via Isonzo, 71–04100 Latina (LT)

PRODUTTORE

Pfizer Italia S.r.l.: Località Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP).

REVISIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO DA PARTE DELL’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizza­zione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).