MONTELUKAST PFIZER ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Montelukast Pfizer Italia 4 mg compresse masticabili

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa masticabile contiene montelukast sodico equivalente a 4 mg di montelukast.

Eccipiente : Aspartame (E 951) 1,2 mg per compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa masticabile

Compresse non rivestite di colore rosa, screziate, ovali, biconvesse con impresso “X” su un lato e “52” sull’altro lato. La dimensione è 11,0 mm x 8,0 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Montelukast Pfizer Italia è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in pazienti dai 2 ai 5 anni di età con asma persistente da lieve a moderato che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali i beta-agonisti a breve durata d’azione, somministrati “al bisogno”, forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma.

Montelukast Pfizer Italia può anche essere un’alternativa al trattamento con corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti dai 2 ai 5 anni di età con asma persistente lieve che non hanno una storia recente di attacchi di asma gravi i quali richiedono l’uso di corticosteroidi per via orale, e che hanno mostrato l’incapacità di usare corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2).

Montelukast Pfizer Italia è anche indicato per la profilassi dell’asma dai 2 anni di età in poi, laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere somministrato ai bambini sotto la supervisione di un adulto. Il dosaggio per pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età è una compressa masticabile da 4 mg al giorno, da prendere la sera. Se assunto in concomitanza con un pasto, Montelukast Pfizer Italia deve essere preso un’ora prima o due ore dopo il pasto. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario all’interno di questa fascia di età. Montelukast Pfizer Italia 4 mg compressa masticabile è una formulazione non raccomandata al di sotto dei 2 anni di età.

Raccomandazioni generali. L’effetto terapeutico di Montelukast Pfizer Italia sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. I pazienti devono essere avvisati di continuare ad assumere Montelukast Pfizer Italia anche quando il loro asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma.

Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati su pazienti con insufficienza epatica grave. Il dosaggio è lo stesso nei pazienti di entrambi i sessi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Montelukast Pfizer Italia come trattamento alternativo ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente:

Montelukast non è raccomandato come monoterapia in pazienti con asma persistente moderato. L’uso di montelukast come opzione di trattamento alternativo ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi di asma gravi che richiedono l’uso di corticosteroidi per via orale e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asma lieve persistente i sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno, i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana e una funzionalità polmonare normale tra un episodio e l’altro. Se non viene raggiunto un controllo soddisfacente dell’asma al follow-up (in genere entro un mese), deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia anti-infiammatoria aggiuntiva o differente basata su un approccio terapeutico graduale dell’asma. I pazienti devono essere periodicamente valutati per il controllo dell’asma.

Montelukast Pfizer Italia come profilassi dell’asma nei pazienti dai 2 ai 5 anni di età nei quali la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio:

Nei pazienti dai 2 ai 5 anni di età, la broncocostrizione indotta dall’esercizio può essere la manifestazione predominante di un’asma persistente che richiede un trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. I pazienti devono essere valutati dopo 2–4 settimane di trattamento con montelukast. Se non è stata ottenuta una risposta soddisfacente, deve essere considerata una terapia aggiuntiva o differente.

Terapia con Montelukast Pfizer Italia in relazione ad altri trattamenti per l’asma:

Quando il trattamento con Montelukast Pfizer Italia è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria, Montelukast Pfizer Italia non deve essere sostituito all’improvviso ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4).

Per adulti dai 15 anni in su sono disponibili le compresse rivestite con film da 10 mg.

Per pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età sono disponibili le compresse masticabili da 5 mg.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

I pazienti devono essere avvertiti di non assumere mai montelukast per via orale per il trattamento degli attacchi asmatici acuti e di tenere prontamente disponibili i farmaci appropriati comunemente usati per questo scopo. Se si verifica un attacco acuto, usare un beta-agonista a breve durata d’azione per via inalatoria. Se i pazienti necessitano di una quantità di beta-agonista a breve durata d’azione maggiore rispetto al normale devono, appena possibile, avvisare il proprio medico.

Montelukast non deve essere sostituito all’improvviso ai corticosteroidi per via orale o inalatoria.

Non ci sono dati che dimostrino che i corticosteroidi assunti per via orale possano essere ridotti quando montelukast è somministrato in concomitanza.

In rari casi, pazienti sottoposti a terapia con agenti anti-asmatici incluso montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi, in genere ma non sempre, sono stati associati alla riduzione o all’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. La possibilità che gli antagonisti recettoriali dei

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leucotrieni siano associati alla comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né stabilita. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati.

Montelukast Pfizer Italia contiene aspartame. Contiene una fonte di fenilalanina. Può essere pericoloso per soggetti affetti da fenilchetonuria.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradi­olo/noretindro­ne 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui era somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP3A4, si deve usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza con induttori del CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina.

Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Vedere paragrafo 5.3.

Uso durante la gravidanza

Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I limitati dati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l’esistenza di una relazione causale tra montelukast e le malformazioni (es. difetti degli arti) raramente segnalate nell’esperienza postmarketing mondiale.

Montelukast Pfizer Italia può essere assunto in gravidanza solo se l’utilizzo è considerato chiaramente essenziale.

Uso durante l’allattamento

Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast venga escreto nel latte delle donne.

Montelukast Pfizer Italia può essere assunto dalle madri che allattano al seno solo se strettamente necessario.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.8 effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici come di seguito riportato:

età.

Montelukast è stato valutato negli studi clinici su pazienti con asma intermittente come di seguito riportato:

di età.

Negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast sono state segnalate comunemente (da ≥ 1/100 a < 1/10) e con un’incidenza superiore a quella segnalata per il placebo le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco:

Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su un numero limitato di pazienti adulti, e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato.

In totale, 502 pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni sono stati trattati con montelukast per almeno 3 mesi, 338 per 6 mesi o più e 534 pazienti per 12 mesi o più. Il profilo di sicurezza non è cambiato in questi gruppi di pazienti sottoposti a trattamento prolungato.

Esperienza post-marketing:

Le reazioni avverse riportate durante la commercializzazione sono elencate nella tabella di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e le reazioni avverse. Le frequenze sono state stimate sulla base dei relativi studi clinici.

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* Frequenza: definita per ciascuna reazione avversa sulla base dell’incidenza riportata nelle banche dati durante gli studi clinici: Molto comune (≥ 1/10), Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), Molto raro (< 1/10.000).

† Questo evento avverso, riportato come molto comune in pazienti che hanno ricevuto montelukast, è stato anche riportato come molto comune in pazienti che avevano assunto il placebo durante gli studi clinici.

‡ Questo evento avverso, riportato come comune in pazienti che hanno assunto montelukast, è stato anche riportato come comune in pazienti che avevano assunto il placebo durante gli studi clinici.

4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato a pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane e in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana senza eventi indesiderati clinicamente importanti.

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Sono state riportate segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio. Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria.

Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT) localizzati a livello delle vie aeree nell’uomo e causano diversi effetti sulle vie respiratorie quali broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili.

Montelukast è un composto attivo per via orale che presenta elevata affinità e selettività per il recettore CysLT1. Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico nei pazienti sia adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili nelle vie respiratorie (come risultato dell’esame dell’espettorato). In pazienti sia adulti che pediatrici dai 2 ai 14 anni di età, montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma.

Nell’adulto, in studi vs placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti beta-adrenergici (variazioni dal basale –26,1% vs –4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente maggiore rispetto a quello del gruppo placebo.

In studi nell’adulto è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast contro beclometasone, rispettivamente per FEV1: 5,43% vs 1,04%; uso di agonisti beta-adrenergici: –8,70% vs 2,64%). E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 μg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di 12 settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone, rispettivamente per FEV1: 7,49% vs 13,3%; uso di agonisti beta-adrenergici: –28,28% vs –43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta).

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In uno studio di 12 settimane contro placebo su pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno migliora i parametri di controllo dell’asma rispetto al placebo indipendentemente dall’uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/nebuliz­zato). Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo.

Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusi tosse, sibili respiratori, difficoltà respiratoria e limitazione dell’attività motoria) e i sintomi notturni. Montelukast paragonato con il placebo ha anche ridotto l’uso di agonisti beta-adrenergici “al bisogno” e di corticosteroidi d’urgenza per il peggioramento dell’asma. I pazienti in terapia con montelukast sono stati senza asma per più giorni rispetto a quelli che ricevevano placebo. Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose.

In uno studio di 12 mesi controllato con placebo in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni con asma lieve ed episodi di esarcerbazione, montelukast 4 mg una volta al giorno ha significativamente ridotto (p 0,001) la frequenza annuale di episodi di esacerbazione (EE) dell’asma rispetto al placebo (rispettivamente 1,60 EE vs. 2,34 EE), [EE vengono definiti 3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’uso di agonisti beta-adrenergici o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria), o di ospedalizzazione per asma]. La percentuale di riduzione del tasso di EE annuali è del 31,9%, con IC 95%: 16,9, 44,1.

In uno studio di confronto verso placebo in pazienti pediatrici dai 6 mesi a 5 anni di età affetti da asma intermittente ma non persistente, il trattamento con montelukast è stato effettuato per un periodo di 12 mesi secondo due diversi regimi terapeutici, cioè 4 mg una volta al giorno oppure in serie di cicli da 12 giorni che iniziavano al manifestarsi di un episodio di sintomi da asma intermittente. Non sono state osservate differenze significative tra i pazienti trattati con montelukast 4 mg e quelli trattati con placebo, riguardo al numero di episodi asmatici culminanti in un attacco asmatico, definito come un episodio asmatico che richiede l’ausilio di cure sanitarie quali una visita presso uno studio medico, presso il pronto soccorso o in ospedale o che richiede un trattamento con corticosteroidi per via orale, endovenosa o intramuscolare.

In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, montelukast, 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,71% vs 4,16%; variazioni percentuali dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) ed ha ridotto l’uso “al bisogno” di agonisti beta-adrenergici (variazioni dal basale –11,7% vs +8,2 %).

In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast si è dimostrato non inferiore al fluticasone nell’aumentare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFDs), all’endpoint primario. In media, dopo il periodo di trattamento di 12 mesi, la percentuale di RFDs aumenta dal 61,6 al 84,0 nel gruppo trattato con montelukast e dal 60,9 al 86,7 nel gruppo trattato con fluticasone. La differenza tra i due gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFDs è stata statisticamente significativa (2,8 con 95% CI di –4,7, –0,9), ma all’interno del limite predefinito di non inferiorità dal punto di vista clinico. Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi:

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In uno studio di 12 settimane nell’adulto è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato costante per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministra­zione giornaliera.

In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale di FEV1: 8,55% vs –1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti beta-adrenergici rispetto al basale: –27,78% vs 2,09%).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.

Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta 2 ore dopo la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e si riduce al 63% con un pasto standard.

Dopo somministrazione della compressa masticabile da 4 mg a pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età a digiuno, la Cmax viene raggiunta in 2 ore. La Cmax media è maggiore del 66% e la Cmin media è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg.

Distribuzione: Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato stazionario è in media 8–11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.

Biotransforma­zione: Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato stazionario sia nell’adulto che nel bambino.

Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450

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3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti all’effetto terapeutico di montelukast è minimo.

Eliminazione: Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.

Caratteristiche nei pazienti: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani o nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di Child-Pugh > 9).

A dosaggi elevati di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata nell’uomo) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicologia sull’animale sono state osservate alterazioni minime di natura transitoria dei livelli sierici di ALT, glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’esposizione sistemica > 17 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nelle scimmie gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (> 232 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico).

In studi su animali montelukast non ha alterato la fertilità o la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica > 24 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (> 69 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) è stata osservata una lieve riduzione del peso dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica > 24 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità. E’ stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno negli animali.

In topi e ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole di montelukast sodico fino a 5.000 mg/kg, che corrisponde alla dose massima testata (15.000 mg/m² e 30.000 mg/m² in topi e ratti, rispettivamente). Questa dose è equivalente a 25.000 volte quella giornaliera raccomandata negli adulti della specie umana (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto).

E’ stato visto che, nel topo, montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa > 200 volte l’esposizione sistemica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.

Nei roditori, montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo , né oncogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina

Idrossipropil­cellulosa 2% (da 6 a 10 mPa×s)

Croscarmellosa sodica

Ossido di ferro rosso (E172)

Aspartame (E951)

Aroma ciliegia (aromatizzanti e amido modificato per uso alimentare)

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25ºC.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Montelukast Pfizer Italia compresse masticabili è disponibile in blister in PVC/ Poliammide/Allu­minio/ PVC e in flacone HDPE con chiusura in polipropilene contenente gel di silice come essicante.

Presentazioni:

Blister in PVC/Poliammide/A­lluminio/PVC da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 140 e 200 compresse masticabili.

Flacone HDPE da: 30 e 90 compresse masticabili.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo, 71

04100 Latina

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 041062011/M – „4 mg compresse masticabili“ 7 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062023/M – „4 mg compresse masticabili“ 10 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062035/M – „4 mg compresse masticabili“ 14 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062047/M – „4 mg compresse masticabili“ 20 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062050/M – „4 mg compresse masticabili“ 28 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062062/M – „4 mg compresse masticabili“ 30 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

AIC n. 041062074/M – „4 mg compresse masticabili“ 50 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062086/M – „4 mg compresse masticabili“ 56 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062098/M – „4 mg compresse masticabili“ 90 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062100/M – „4 mg compresse masticabili“ 98 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062112/M – „4 mg compresse masticabili“ 140 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062124/M – „4 mg compresse masticabili“ 200 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062136/M – „4 mg compresse masticabili“ 30 compresse in flacone HDPE

AIC n. 041062148/M – „4 mg compresse masticabili“ 90 compresse in flacone HDPE

9.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Montelukast Pfizer Italia 5 mg compresse masticabili

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa masticabile contiene montelukast sodico equivalente a 5 mg di montelukast.

Eccipiente : Aspartame (E 951) 1,5 mg per compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa masticabile

Compresse non rivestite di colore rosa, screziate, rotonde (diametro 9,5 mm), biconvesse con impresso “X” su un lato e “53” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Montelukast Pfizer Italia è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in pazienti dai 6 ai 14 anni di età con asma persistente da lieve a moderato che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali i beta-agonisti a breve durata d’azione, somministrati “al bisogno”, forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma.

Montelukast Pfizer Italia può anche essere un’alternativa al trattamento con corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti dai 6 ai 14 anni di età con asma persistente lieve che non hanno una storia recente di attacchi di asma gravi i quali richiedono l’uso di corticosteroidi per via orale, e che hanno mostrato l’incapacità di usare corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2).

Montelukast Pfizer Italia è anche indicato per la profilassi dell’asma in pazienti dai 6 ai 14 anni di età laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio per pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età è una compressa masticabile da 5 mg al giorno da prendere la sera. Se assunto in concomitanza con un pasto, Montelukast Pfizer Italia deve essere preso un’ora prima o due ore dopo il pasto. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario all’interno di questa fascia di età.

Raccomandazioni generali:

L’effetto terapeutico di Montelukast Pfizer Italia sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. I pazienti devono essere avvisati di continuare ad assumere Montelukast Pfizer Italia anche quando il loro asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma.

Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati su pazienti con insufficienza epatica grave. Il dosaggio è lo stesso nei pazienti di entrambi i sessi.

Montelukast Pfizer Italia come trattamento alternativo ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Montelukast non è raccomandato come monoterapia in pazienti con asma persistente moderato. L’uso di montelukast come opzione di trattamento alternativo ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi di asma gravi che richiedono l’uso di corticosteroidi per via orale e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asma lieve persistente i sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno, i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana e una funzionalità polmonare normale tra un episodio e l’altro. Se non viene raggiunto un controllo soddisfacente dell’asma al follow-up (in genere entro un mese), deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia anti-infiammatoria aggiuntiva o differente basata su un approccio terapeutico graduale dell’asma. I pazienti devono essere periodicamente valutati per il controllo dell’asma.

Terapia con Montelukast Pfizer Italia in relazione ad altri trattamenti per l’asma:

Quando il trattamento con Montelukast Pfizer Italia è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria, Montelukast Pfizer Italia non deve essere sostituito all’improvviso ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4).

Per pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età sono disponibili le compresse masticabili da 4 mg.

Per adulti dai 15 anni in su sono disponibili le compresse rivestite con film da 10 mg.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

I pazienti devono essere avvertiti di non assumere mai montelukast per via orale per il trattamento degli attacchi asmatici acuti e di tenere prontamente disponibili i farmaci appropriati comunemente usati per questo scopo. Se si verifica un attacco acuto, usare un beta-agonista a breve durata d’azione per via inalatoria. Se i pazienti necessitano di una quantità di beta-agonista a breve durata d’azione maggiore rispetto al normale devono, appena possibile, avvisare il proprio medico.

Montelukast non deve essere sostituito all’improvviso ai corticosteroidi per via orale o inalatoria.

Non ci sono dati che dimostrino che i corticosteroidi assunti per via orale possano essere ridotti quando montelukast è somministrato in concomitanza.

In rari casi, pazienti sottoposti a terapia con agenti anti-asmatici incluso montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi, in genere ma non sempre, sono stati associati alla riduzione o all’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. La possibilità che gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni siano associati alla comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né stabilita. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati.

Montelukast Pfizer Italia contiene aspartame. Contiene una fonte di fenilalanina. Può essere pericoloso per soggetti affetti da fenilchetonuria.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradi­olo/noretindro­ne 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui era somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, si deve usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza con induttori del CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina.

Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità

Vedere paragrafo 5.3.

Uso durante la gravidanza

Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I limitati dati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l’esistenza di una relazione causale tra montelukast e le malformazioni (es. difetti degli arti) raramente segnalate nell’esperienza postmarketing mondiale.

Montelukast Pfizer Italia può essere assunto in gravidanza solo se l’utilizzo è considerato chiaramente essenziale.

Uso durante l’allattamento

Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast venga escreto nel latte delle donne.

Montelukast Pfizer Italia può essere assunto dalle madri che allattano al seno solo se strettamente necessario.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.8 effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici come di seguito riportato:

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Negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast sono state segnalate comunemente (da ≥ 1/100 a < 1/10) e con un’incidenza superiore a quella segnalata per il placebo le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco:

Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su un numero limitato di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato.

Esperienza post-marketing:

Le reazioni avverse riportate durante la commercializzazione sono elencate nella tabella di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e le reazioni avverse. Le frequenze sono state stimate sulla base dei relativi studi clinici.

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4.9 sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato a pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane e in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana senza eventi indesiderati clinicamente importanti.

Sono state riportate segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio. Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria.

Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT) localizzati a livello delle vie aeree nell’uomo e causano diversi effetti sulle vie respiratorie quali broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili.

Montelukast è un composto attivo per via orale che presenta elevata affinità e selettività per il recettore CysLT1. Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato

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additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico nei pazienti sia adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili nelle vie respiratorie (come risultato dell’esame dell’espettorato) e gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma.

Nell’adulto, in studi vs placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti beta-adrenergici (variazioni dal basale –26,1% vs –4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente maggiore rispetto a quello del gruppo placebo.

In studi nell’adulto è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast contro beclometasone, rispettivamente per FEV1: 5,43% vs 1,04%; uso di agonisti beta-adrenergici: –8,70% vs 2,64%). E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 μg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di 12 settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone, rispettivamente per FEV1: 7,49% vs 13,3%; uso di agonisti beta-adrenergici: –28,28% vs –43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta).

In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, montelukast, 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,71% vs 4,16%; variazioni percentuali dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) ed ha ridotto l’uso “al bisogno” di agonisti beta-adrenergici (variazioni dal basale –11,7% vs +8,2 %).

In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast si è dimostrato non inferiore al fluticasone nell’aumentare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFDs), all’endpoint primario. In media, dopo il periodo di trattamento di 12 mesi, la percentuale di RFDs aumenta dal 61,6 al 84,0 nel gruppo trattato con montelukast e dal 60,9 al 86,7 nel gruppo trattato con fluticasone. La differenza tra i due gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFDs è stata statisticamente significativa (2,8 con 95% CI di –4,7, –0,9), ma all’interno del limite predefinito di non inferiorità dal punto di vista clinico. Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi:

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In uno studio di 12 settimane nell’adulto è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato costante per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine in pazienti pediatrici (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministra­zione giornaliera.

In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale di FEV1: 8,55% vs –1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti beta-adrenergici rispetto al basale: –27,78% vs 2,09%).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.

Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta 2 ore dopo la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e si riduce al 63% con un pasto standard.

Distribuzione: Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato stazionario è in media 8–11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.

Biotransforma­zione: Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato stazionario sia nell’adulto che nel bambino.

Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti all’effetto terapeutico di montelukast è minimo.

Eliminazione: Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata

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all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.

Caratteristiche nei pazienti: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani o nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di Child-Pugh > 9).

A dosaggi elevati di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata nell’uomo) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicologia sull’animale sono state osservate alterazioni minime di natura transitoria dei livelli sierici di ALT, glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’esposizione sistemica > 17 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nelle scimmie gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (> 232 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico).

In studi su animali montelukast non ha alterato la fertilità o la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica > 24 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (> 69 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) è stata osservata una lieve riduzione del peso dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica > 24 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità. E’ stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno negli animali.

In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole di montelukast sodico fino a 5.000 mg/kg, che corrisponde alla dose massima testata (15.000 mg/m² e 30.000 mg/m² in topi e ratti, rispettivamente). Questa dose è equivalente a 25.000 volte quella giornaliera raccomandata negli adulti della specie umana (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto).

E’ stato visto che, nel topo, montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa > 200 volte l’esposizione sistemica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.

Nei roditori, montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo , né oncogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina

Idrossipropil­cellulosa 2% (da 6 a 10 mPa×s)

Croscarmellosa sodica

Ossido di ferro rosso (E172)

Aspartame (E951)

Aroma ciliegia (aromatizzanti e amido modificato per uso alimentare)

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25ºC

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Montelukast Pfizer Italia compresse masticabili è disponibile in blister in PVC/ Poliammide/ Alluminio/ PVC e in flacone di HDPE con chiusura in polipropilene contenente gel di silice come essicante.

Presentazioni:

Blister in PVC/Poliammide/A­lluminio/PVC da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 140 e 200 compresse masticabili.

Flacone HDPE da: 30 e 90 compresse masticabili.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo, 71

04100 Latina

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 041062151/M – „5 mg compresse masticabili“ 7 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062163/M – „5 mg compresse masticabili“ 10 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062175/M – „5 mg compresse masticabili“ 14 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062187/M – „5 mg compresse masticabili“ 20 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062199/M – „5 mg compresse masticabili“ 28 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062201/M – „5 mg compresse masticabili“ 30 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

AIC n. 041062213/M – „5 mg compresse masticabili“ 50 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

AIC n. 041062225/M – „5 mg compresse masticabili“ 56 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062237/M – „5 mg compresse masticabili“ 90 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062249/M – „5 mg compresse masticabili“ 98 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062252/M – „5 mg compresse masticabili“ 140 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062264/M – „5 mg compresse masticabili“ 200 compresse in blister PVC/PA/AL/PVC AIC n. 041062276/M – „5 mg compresse masticabili“ 30 compresse in flacone HDPE

AIC n. 041062288/M – „5 mg compresse masticabili“ 90 compresse in flacone HDPE