MONOFERRIC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Monoferric 100 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un millilitro di soluzione contiene 100 mg di ferro come derisomaltosio ferrico.

Una fiala da 1 ml contiene 100 mg di ferro come derisomaltosio ferrico.

Una fiala da 2 ml contiene 200 mg di ferro come derisomaltosio ferrico.

Una fiala da 5 ml contiene 500 mg di ferro come derisomaltosio ferrico.

Una fiala da 10 ml contiene 1.000 mg di ferro come derisomaltosio ferrico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione.

Soluzione non trasparente di colore marrone scuro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Monoferric è indicato negli adulti per il trattamento della carenza di ferro nelle seguenti condizioni:

La diagnosi deve essere basata su esami di laboratorio.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità durante e dopo ciascuna somministrazione di Monoferric. Monoferric deve essere somministrato solo quando sia immediatamente disponibile personale addestrato a valutare e gestire reazioni anafilattiche, in un ambiente in cui possano essere assicurate attrezzature complete per la rianimazione. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per eventuali effetti avversi per almeno 30 minuti dopo ciascuna iniezione di Monoferric (vedere paragrafo 4.4).

Ogni singola somministrazione di ferro per via endovenosa è associata ad un rischio di reazione di ipersensibilità. Pertanto, per minimizzare i rischi il numero di singole somministrazioni di ferro per via endovenosa deve essere tenuto al minimo.

Posologia

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La posologia di Monoferric segue un approccio graduale: [1] determinazione del fabbisogno di ferro individuale e [2] calcolo e somministrazione della/e dose/i di ferro. Queste fasi possono essere ripetute dopo [3] le valutazioni post-replezione del ferro.

Fase 1: Determinazione del fabbisogno di ferro

Il fabbisogno di ferro può essere determinato utilizzando la Tabella Semplificata (i) o la formula di Ganzoni (ii) sottostante.

Il fabbisogno di ferro è espresso in mg di ferro elementare.

i. Tabella Semplificata:

Tabella 1: Tabella Semplificata

ii. Formula di Ganzoni:

Tabella 2. Formula di Ganzoni

Fabbisogno di ferro = Peso corporeo(A) x (Hb(D) target – Hb attuale)(B) x 2,4 + ferro di deposito© [mg ferro] [kg] [g/dl] [mg ferro]

(A) Si raccomanda l’uso del peso corporeo ideale del paziente per i pazienti obesi o del peso pre-gravidanza per le donne incinte. Per tutti gli altri pazienti utilizzare il peso effettivo. Il peso corporeo ideale può essere calcolato in numerosi modi ad es. calcolando il peso per l’BMI 25 ad es. peso corporeo ideale = 25 * (altezza in m)2

(B) Per convertire Hb [mM] a Hb [g/dl] si deve moltiplicate Hb [mM] per il fattore 1,61145

© Per una persona con peso corporeo al di sopra dei 35 kg, le riserve di ferro sono pari o superiori a 500 mg. Le

riserve di ferro di 500 mg sono al limite inferiore normale per le donne minute. Alcune linee guida suggeriscono l’uso di 10–15 mg di ferro/kg di peso corporeo.

(D) L’Hb di riferimento predefinito è di 15 g/dl nella formula di Ganzoni. Nei casi speciali come una gravidanza si deve considerare l’uso di un target di emoglobina inferiore.

iii. Fabbisogno di ferro fisso:

Al paziente viene somministrata una dose fissa di 1000 mg e il paziente viene rivalutato per un ulteriore fabbisogno di ferro secondo la “Fase 3: Valutazioni post replezione del ferro”. Per il calcolo del fabbisogno di ferro in pazienti con peso inferiore a 50 kg utilizzare la tabella semplificata o la formula di Ganzoni.

Fase 2: Calcolo e somministrazione della/e dose/i massima/e individuale di ferro:

Sulla base del fabbisogno di ferro determinato sopra si deve/ono somministrare la/e dose/i appropri­ata/e di Monoferric tenendo in considerazione quanto segue:

La dose totale settimanale non deve superare i 20 mg di ferro/kg di peso corporeo.

Una singola infusione di Monoferric non deve superare i 20 mg di ferro/kg di peso corporeo.

Una singola iniezione in bolo di Monoferric non deve superare i 500 mg di ferro.

Fase 3: Valutazioni post-replezione del ferro

La rivalutazione inclusi gli esami del sangue deve essere eseguita dal clinico in base alle condizioni individuali del paziente. Per valutare l’effetto del trattamento con ferro IV, il livello di Hb deve essere rivalutato non prima di 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di Monoferric per consentire il

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tempo necessario per l’eritropoiesi e l’utilizzo del ferro. Nel caso in cui il paziente necessiti di ulteriore replezione del ferro, il fabbisogno di ferro deve essere ricalcolato.

Bambini e adolescenti:

L’uso di Monoferric non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti < 18 anni a causa di dati insufficienti sulla sicurezza ed efficacia.

Modo di somministrazione

Monoferric deve essere somministrato per via endovenosa tramite iniezione o infusione.

Monoferric non deve essere somministrato in concomitanza con preparati a base di ferro per via orale, poiché l’assorbimento del ferro per via orale può essere ridotto (vedere paragrafo 4.5).

Iniezione endovenosa in bolo:

Monoferric può essere somministrato per iniezione endovenosa in bolo fino a dosi di 500 mg fino a 3 volte a settimana ad una velocità di somministrazione fino a 250 mg di ferro/minuto. Può essere somministrato senza diluizione o diluito in una quantità di sodio cloruro sterile 0,9% fino a 20 ml.

Tabella 3: Velocità di somministrazione per l’iniezione endovenosa in bolo

Infusione endovenosa :

Il fabbisogno di ferro necessario può essere somministrato in infusione singola di Monoferric fino a 20 mg di ferro/kg di peso corporeo o come infusioni settimanali fino a che non sia stato somministrato il fabbisogno cumulativo di ferro.

Se il fabbisogno di ferro supera i 20 mg di ferro/kg di peso corporeo, la dose deve essere divisa in due somministrazioni con un intervallo di almeno una settimana. Si raccomanda, laddove possibile, di somministrare 20 mg di ferro/kg di peso corporeo nel corso della prima somministrazione. In base al giudizio del medico, per la seconda somministrazione si possono attendere i risultati degli esami di laboratorio di controllo.

ti o più.

Tabella 4: Velocità di somministrazione per l’infusione endovenosa

Monoferric deve essere infuso non diluito o diluito in cloruro di sodio sterile 0,9%. Per motivi di stabilità, Monoferric non deve essere diluito a concentrazioni inferiori a 1 mg di ferro/ml (non includendo il volume della soluzione di derisomaltosio ferrico) e mai diluito in più di 500 ml Fare riferimento al paragrafo 6.6.

Iniezione nel dializzato:

Monoferric può essere somministrato durante una sessione di emodialisi direttamente nel ramo venoso del dializzato tramite le medesime procedure descritte per l’iniezione endovenosa in bolo.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al Monoferric o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensi­bilità nota grave ad altri prodotti a base di ferro per via parenterale. Anemia non dovuta a carenza di ferro (ad es. anemia emolitica). Sovraccarico di ferro o disturbi nel metabolismo del ferro (ad es. emocromatosi, emosiderosi). Malattia epatica decompensata.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La somministrazione parenterale di tutti i complessi del ferro può causare reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi gravi e potenzialmente letali. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità anche dopo dosi in precedenza senza eventi di rilievo per somministrazione parenterale di complessi di ferro. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progrediti fino alla sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico allergico acuto che può provocare infarto miocardico, vedere paragrafo 4.8).

Il rischio è aumentato per i pazienti con allergie note, incluse allergie ai medicinali, inclusi i pazienti con anamnesi di asma grave, eczema o altre allergie atopiche.

C’è inoltre un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità ai complessi del ferro per via parenterale in pazienti con condizioni infiammatorie o immuni (ad es. lupus sistemico eritematoso, artrite reumatoide).

Monoferric deve essere somministrato solo quando sia immediatamente disponibile personale addestrato a valutare e gestire reazioni anafilattiche, in un ambiente in cui possano essere assicurate attrezzature complete per la rianimazione. Ciascun paziente deve essere tenuto sotto osservazione per eventuali effetti avversi per almeno 30 minuti dopo ciascuna iniezione di Monoferric. Se si verificano reazioni di ipersensibilità o segni di intolleranza durante la somministrazione, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Devono essere disponibili attrezzature per la rianimazione cardiorespiratoria e per la gestione di reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi acute, inclusa una soluzione di adrenalina iniettabile 1:1000.

Se appropriato, deve essere somministrato un trattamento aggiuntivo con antistaminici e/o corticoste­roidi.

Nei pazienti con disfunzione epatica compensata, il ferro per via parenterale può essere somministrato solo dopo attenta valutazione del profilo rischio/beneficio. La somministrazione parenterale di ferro deve essere evitata in pazienti con disfunzione epatica (alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi >3 volte il limite superiore alla norma) laddove il carico di ferro è un fattore precipitante, in particolare Porfiria Cutanea Tarda (PTC). Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di ferro per evitare un sovraccarico di ferro.

Il ferro per via parenterale deve essere usato con cautela in caso di infezione acuta o cronica.

Monoferric non deve essere usato in pazienti con batteriemia in corso.

Se l’iniezione endovenosa viene somministrata troppo rapidamente possono verificarsi episodi di ipotensione.

Si deve agire con cautela per evitare stravaso paravenoso durante la somministrazione di Monoferric. Lo stravaso paravenoso di Monoferric nel sito d’iniezione può portare a irritazione della cute e colorazione marrone del sito d’iniezione potenzialmente di lunga durata. In caso di stravaso paravenoso, la somministrazione di Monoferric deve essere immediatamente interrotta.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Come con tutti i preparati parenterali a base di ferro l’assorbimento di ferro per via orale viene ridotto in caso di somministrazione concomitante.

È stato segnalato che dosi elevate di ferro per via parenterale (5 ml o più) diano una colorazione marrone al siero di un campione di sangue prelevato 4 ore dopo la somministrazione.

Il ferro per via parenterale può causare valori falsamente elevati di bilirubina sierica o falsamente ridotti di calcio sierico.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono studi adeguati e ben controllati con Monoferric nelle donne in gravidanza. È pertanto necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima dell’uso durante la gravidanza e Monoferric non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

L’anemia dovuta a carenza di ferro che si verifica nel primo trimestre di gravidanza può in molti casi essere trattata con ferro per via orale. Se il beneficio del trattamento con Monoferric viene giudicato superiore ai potenziali rischi per il feto e per la madre, il trattamento deve essere limitato al secondo e terzo trimestre.

Dopo la somministrazione di preparazioni parenterali a base di ferro può manifestarsi bradicardia fetale. Questa è in genere transitoria e conseguente a una reazione di ipersensibilità della madre. Il nascituro deve essere attentamente monitorato durante la somministrazione endovenosa di preparazioni parenterali a base di ferro a donne in gravidanza.

Allattamento

Uno studio clinico ha mostrato che il passaggio di ferro da Monoferric al latte umano è molto basso. Alle dosi terapeutiche di Monoferric non sono previsti effetti sui neonati/bambini allattati al seno.

Fertilità

Non ci sono dati sull’effetto di Monoferric sulla fertilità maschile e femminile. Negli studi animali la fertilità non è stata influenzata in seguito al trattamento con Monoferric (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La tabella presenta le reazioni avverse al farmaco (ADR) riferite durante il trattamento con Monoferric negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing.

Con i preparati parenterali a base di ferro possono verificarsi reazioni anafilattoidi gravi, acute. Di solito si verificano entro i primi minuti di somministrazione e sono generalmente caratterizzate dall’improvvisa insorgenza di difficoltà respiratoria e/o collasso cardiovascolare; sono stati riferiti casi fatali. Possono inoltre verificarsi altre manifestazioni meno gravi di ipersensibilità immediata quali orticaria e prurito. Con i preparati parenterali a base di ferro in gravidanza può verificarsi bradicardia fetale associata.

In associazione con il trattamento a base di ferro per via endovenosa possono verificarsi reazione di Fishbane caratterizzata da rossore del volto, dolore toracico acuto e/o dorsale e costrizione a volte con dispnea (frequenza non comune) che può imitare i sintomi precoci di una reazione

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anafilattoide/a­nafilattica. L’infusione deve essere interrotta e devono essere valutati i segni vitali del paziente. Questi sintomi scompaiono subito dopo l’interruzione della somministrazione di ferro e solitamente non ricompaiono se la somministrazione viene ripresa ad un velocità d’infusione inferiore.

Dopo la commercializza­zione, in seguito a somministrazione di ferro IV è stata segnalata anche alterazione del colore della pelle a distanza.

Reazioni avverse al medicinale osservate durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing

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Documento reso disponibile da AIFA il 08/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

*Include i seguenti termini preferiti, ovvero eritema gonfiore, bruciore, dolore, lividura, alterazione del colore, stravaso, irritazione e reazione al sito d’iniezione.

Malattia simil-influenzale con insorgenza da alcune ore a diversi giorni.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Con i preparati parenterali a base di ferro possono inoltre verificarsi reazioni ritardate che possono essere gravi e caratterizzate da artralgia, mialgia e a volte febbre. L’insorgenza varia da alcune ore fino a 4 giorni dopo la somministrazione. I sintomi durano solitamente da 2 a 4 giorni e si risolvono spontaneamente o in seguito all’uso di analgesici semplici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:.

4.9 sovradosaggio

Il derisomaltosio ferrico contenuto in Monoferric possiede bassa tossicità. Il preparato è ben tollerato e presenta un rischio minimo di sovradosaggio accidentale.

Il sovradosaggio può portare ad accumulo di ferro nei siti di deposito che alla fine portano a emosiderosi. Il monitoraggio dei parametri del ferro quali la ferritina sierica può contribuire a individuare l’accumulo di ferro. Possono essere utilizzate misure di supporto quali gli agenti chelanti.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati parenterali a base di ferro, codice ATC: B03AC

Monoferric soluzione iniettabile è un colloide con ferro fortemente legato in particelle sferoidali di ferro-carboidrato.

La formulazione di Monoferric contiene ferro in un complesso che consente un rilascio lento e controllato di ferro biodisponibile alle proteine che legano il ferro con basso rischio di ferro libero.

Ogni particella consiste in una matrice di atomi di ferro (III) e derisomaltosio con un peso molecolare medio di 1000 Da e una distribuzione ristretta del peso molecolare che è quasi priva di mono- e disaccaridi.

Nome INN: Derisomaltosio ferrico (noto anche come ferro(III) isomaltoside 1000).

La chelazione del ferro(III) con il carboidrato conferisce alle particelle una struttura che somiglia alla ferritina che probabilmente protegge dalla tossicità del ferro(III) inorganico non legato.

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Il ferro è disponibile in forma non ionica solubile in acqua, in una soluzione acquosa con pH tra 5.0 e 7.0.

L’evidenza di una risposta terapeutica può essere osservata entro pochi giorni dalla somministrazione di Monoferric come aumento del numero di reticolociti. A causa del lento rilascio di ferro biodisponibile le concentrazioni di ferritina nel siero raggiungono i massimi livelli pochi giorni dopo la somministrazione endovenosa di Monoferric e tornano lentamente al livello basale dopo settimane.

Efficacia clinica

L’efficacia di Monoferric è stata studiata nelle diverse aree terapeutiche che necessitano di ferro IV per correggere la carenza di ferro. I principali studi vengono descritti nel dettaglio più sotto.

Anemia dovuta a carenza di ferro al di fuori della malattia renale cronica

Lo studio P-Monofer-IDA-01 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 511 pazienti con anemia dovuta a carenza di ferro randomizzati in un rapporto 2:1 a Monofer o a ferro saccarato. Il 90% dei pazienti reclutati erano donne. Il dosaggio di Monofer è stato eseguito in base alla Tabella semplificata come descritto sopra al paragrafo 4.2 e il dosaggio di ferro saccarato è stato calcolato in base alla formula di Ganzoni e somministrato in infusioni da 200 mg. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con aumento di Hb ≥2 g/dl rispetto al basale in qualsiasi momento tra le settimane da 1 a 5. Una percentuale più elevata di pazienti trattati con Monofer ha raggiunto l’endpoint primario rispetto al ferro saccarato, rispettivamente 68,5% vs il 51,6% (FAS, p<0,0001).

Lo studio P-Monofer-IDA-03 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico condotto su 1512 pazienti con anemia dovuta a carenza di ferro randomizzati in un rapporto 2:1 a Monofer 1000 mg infuso nell’arco di 20 minuti (1009 soggetti) o a ferro saccarato somministrato come iniezioni endovenose di 200 mg ripetute fino a una dose cumulativa di 1000 mg (503 soggetti). Per l’endpoint co-primario di efficacia il cambiamento dell’Hb dal basale alla settimana 8 è stato di 2,49 g/dl nel gruppo di Monofer e 2,49 g/dl nel gruppo del ferro saccarato. La differenza di trattamento stimato [95% IC] di ferro isomaltoside – ferro saccarato è stata 0,00 g/dl [-0,13;0,13]. Poiché il limite inferiore dell’IC 95% per la differenza di trattamento è stato superiore a –0,5 g/dl, è stata conclusa la non inferiorità. Per l’endpoint di sicurezza co-primario, è stato determinato un totale di 3 reazioni di ipersensibilità emergenti gravi o severe al trattamento in 989 soggetti (0,3%) e confermate dal comitato di approvazionenel gruppo del ferro isomaltoside. L’IC 95% è stato [0,06 %; 0,88 %] e poiché il limite superiore è stato <3%, l’obiettivo di sicurezza primario è stato ritenuto soddisfatto. Nel gruppo di trattamento 2 del ferro saccarato sono state determinate reazioni di ipersensibilità emergenti gravi o severe al trattamento in 494 soggetti (0,4%) e confermate dal comitato di approvazione. La differenza di rischio tra ferro isolmaltoside e ferro saccarato è stata stimata a –0.10 % [95% IC: –0,91;0,71].

Nefrologia

Malattia renale cronica non dipendente da dialisi

Lo studio P-Monofer-CKD-02 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 351 pazienti con malattia renale cronica non dipendente da dialisi con carenza di ferro, randomizzati in un rapporto 2:1 a Monofer o a ferro solfato per via orale con 100 g di ferro elementare per via orale due volte al giorno (200 mg al giorno) per 8 settimane. I pazienti del gruppo Monofer sono stati randomizzati a infusione di una dose singola di 1000 mg o iniezioni in bolo di 500 mg. Monofer è stato non inferiore al ferro orale alla settimana 4 (p<0,001) e ha anche mantenuto un aumento superiore di Hb rispetto al ferro orale dalla settimana 3 fino al termine dello studio alla settimana 8 (p=0,009 alla settimana 3).

Lo studio P-Monofer-CKD-04 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, condotto su 1538 pazienti con malattia renale cronica non dipendente da dialisi con carenza di ferro, randomizzati in un rapporto 2:1 a Monofer 1000 mg infuso nell’arco di 20 minuti (1027 soggetti) o a ferro saccarato somministrato come iniezioni endovenose di 200 mg ripetute fino a una dose cumulativa di 1000 mg (511 soggetti). Per l’endpoint di sicurezza co-primario, il cambiamento rispetto dal basale alla

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settimana 8 nell’Hb è stato di 1,22 g/dl nel gruppo Monofer e 1,14 g/dl nel gruppo del ferro saccarato. La differenza stimata di trattamento è stata 0,08 g/dl [95% IC: –0,06; 0,23]. Poiché il limite inferiore del 95% IC è stato superiore a –0,5% g/dl, è stata conclusa la non inferiorità. Per l’endpoint di sicurezza co-primario, è stato determinato un totale di 3 reazioni di ipersensibilità emergenti gravi o severe al trattamento in 1019 soggetti (0,3%) e confermate dal comitato di approvazione nel gruppo del ferro isomaltoside. L’IC 95% è stato [0,06 %; 0,86 %] e poiché il limite superiore è stato <3%, l’obiettivo di sicurezza primario è stato ritenuto soddisfatto. Nel gruppo del ferro saccarato non sono state determinate reazioni di ipersensibilità emergenti gravi o severe al trattamento confermate da un comitato. La differenza di rischio tra ferro isolmaltoside e ferro saccarato è stata stimata a 0,29 % [95% IC: –0,19; 0,77].

Malattia renale cronica dipendente da dialisi

Lo studio P-Monofer-CKD-03 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 351 pazienti in dialisi, randomizzati in un rapporto 2:1 a Monofer o a ferro saccarato. I pazienti sono stati randomizzati ad un’iniezione singola da 500 mg o 500 mg in dosi separate di Monofer o a 500 mg di ferro saccarato in dosi separate. Entrambi i trattamenti hanno mostrato efficacia simile in più dell’82% dei pazienti con Hb nell’intervallo di riferimento (non inferiorità, p=0,01).

Oncologia

Anemia correlata al cancro

Lo studio P-Monofer-CIA-01 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 350 pazienti oncologici con anemia, randomizzati in un rapporto 2:1 a Monofer o a ferro solfato per via orale come 100 g di ferro elementare per via orale due volte al giorno (200 mg al giorno) per 12 settimane. I pazienti del gruppo Monofer sono stati randomizzati a infusione di una dose massima di 1000 mg nell’arco di 15 minuti o iniezioni in bolo di 500 mg nell’arco di 2 minuti. L’endpoint primario era il cambiamento delle concentrazioni di Hb dal livello basale alla settimana 4. Monofer è risultato non inferiore al ferro orale alla settimana 4 (p<0,001) ed è stata osservata una più rapida insorgenza della risposta dell’Hb con l’infusione di Monofer.

Gastroenterologia

Malattia infiammatoria intestinale

Lo studio P-Monofer-IBD-01 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, multicentrico di non inferiorità condotto su 338 pazienti con malattia infiammatoria intestinale, randomizzati in un rapporto 2:1 al trattamento con Monofer o a ferro solfato per via orale come 100 g di ferro elementare per via orale due volte al giorno per 8 settimane (200 mg al giorno). I pazienti del gruppo Monofer sono stati randomizzati a infusione di dosi singoli di massimo 1000 mg nell’arco di 15 minuti o iniezioni in bolo di 500 mg nell’arco di 2 minuti. È stata utilizzata una formula di Ganzoni modificata per calcolare il ferro endovenoso necessario con una Hb di riferimento di soli 13 g/dl che ha prodotto una dose di ferro media di 884 mg di ferro elementare rispetto al ferro somministrato per via orale pari a 200 mg di ferro solfato orale una volta al giorno per 8 settimane (11.200 mg di ferro elementare orale totale). L’endpoint primario era il cambiamento delle concentrazioni di Hb dal basale alla settimana 8. I pazienti presentavano attività della malattia da lieve a moderata. Non si è potuta dimostrare la non inferiorità nel cambiamento dell’Hb alla settimana 8. Il rapporto dose-risposta osservato con Monofer suggerisce che la reale necessità di ferro per via endovenosa era stata sottovalutata dalla formula di Ganzoni modificata. La percentuale di risposta dell’Hb (aumento dell’Hb≥2 g/dl) era del 93% per i pazienti trattati con >1000 mg di Monofer.

Salute femminile

Postpartum

Lo studio P-Monofer-PP-01 era uno studio in aperto, comparativo, randomizzato, monocentrico condotto su 200 donne sane con emorragia post-parto superiore a 700 ml e ≤1000 ml o PPH >1000 ml e Hb >6,5 g/dl misurata >12 ore dopo il parto. Le donne sono state randomizzate in un rapporto 1:1 a ricevere il trattamento con una dose singola di Monofer di 1200 mg o cure mediche standard.

L’endpoint primario era il cambiamento aggregato dell’affaticamento fisico entro 12 settimane dopo il parto. La differenza nel punteggio del cambiamento aggregato entro le 12 settimane dopo il parto è stato 0,97 (p=0,006) in favore di Monofer.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

La formulazione di Monoferric contiene ferro in un complesso fortemente legato che consente un rilascio controllato e lento di ferro biodisponibile alle proteine che legano il ferro con basso rischio di ferro libero. In seguito alla somministrazione di una dose singola di Monoferric da 100 a 1000 mg di ferro negli studi di farmacocinetica, il ferro iniettato o infuso è stato eliminato dal plasma con un’emivita che varia da 1 a 4 giorni. L’eliminaizone renale del ferro è stata trascurabile.

In seguito a somministrazione per via endovenosa, il derisomaltosio ferrico viene rapidamente assorbito dalle cellule nel sistema reticolo endoteliale (RES), in particolare nel fegato e nella milza da dove il ferro viene lentamente rilasciato.

Il ferro in circolo viene eliminato dal plasma dalle cellule del sistema reticolo endoteliale che divide il complesso nei suoi componenti di ferro e derisomaltosio.. Il ferro si lega immediatamente alle metà proteiche disponibili per formare l’emosiderina o ferritina, le forme fisiologiche di deposito di ferro o, in misura minore, alla molecola di trasporto transferrina. Questo ferro, che è soggetto a controllo fisiologico, rifornisce le scorte esaurite di emoglobina e di ferro.

Il ferro non è facilmente eliminato dall’organismo e l’accumulo può essere tossico. A causa della dimensione del complesso, Monoferric non viene eliminato tramite i reni. Piccole quantità di ferro vengono eliminate nelle urine e nelle feci.

Il derisomaltosio 1000 viene metabolizzato oppure escreto.

5.3 dati preclinici di sicurezza

È stato segnalato che i complessi di ferro sono teratogeni ed embriocidi in animali gravidi non anemici a dosi singole elevate al di sopra dei 125 mg di ferro/kg di peso corporeo. La dose raccomandata più elevata nell’uso clinico è di 20 mg di ferro/kg di peso corporeo.

In uno studio di fertilità con Monoferric nel ratto non sono stati rilevati effetti sulla fertilità femminile o sulla performance riproduttiva maschile e sui parametri spermatogenici ai livelli di dose testati.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili

Sodio idrossido (per aggiustare il pH)

Acido cloridrico (per aggiustare il pH).

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Periodo di validità delle fiale confezionate per la vendita 3 anni

Periodo di validità dei flaconcini confezionati per la vendita

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3 anni

Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore (senza diluizione):

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura escluda il rischio di contaminazione microbica.

Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Periodo di validità dopo diluizione con sodio cloruro 0,9%:

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione della soluzione dopo la ricostituzione e diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5

Fiala in vetro di tipo 1.

Confezioni: 5 × 1 ml, 10 × 1 ml, 5 × 2 ml, 10 × 2 ml, 2 × 5 ml, 5 × 5 ml, 2 × 10 ml, 5 × 10 ml

Flaconcino in vetro di tipo 1 con tappo di gomma in clorobutil e cappuccio in alluminio.

Confezioni: 1 × 1 ml, 5 × 1 ml, 10 × 1 ml, 5 × 2 ml, 10 × 2 ml, 1 × 5 ml, 2 × 5 ml, 5 × 5 ml, 1 × 10 ml, 2 × 10 ml, 5 × 10 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima dell’uso ispezionare visivamente le fiale/i flaconcini per eventuali sedimenti o danni. Utilizzare solo quelli che contengono una soluzione omogenea e priva di sedimenti.

Monoferric è esclusivamente monouso e la soluzione non utilizzata ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Monoferric deve essere miscelato esclusivamente con sodio cloruro 0,9% sterile. Non usare altre soluzioni di diluizione per via endovenosa. Non aggiungere altri agenti terapeutici. Per le istruzioni relative alla diluizione vedere il paragrafo 4.2.

La soluzione ricostituita iniettabile deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Usare solo le soluzioni chiare e prive di sedimenti.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pharmacosmos A/S

Roervangsvej 30

DK-4300 Holbaek

Danimarca

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Documento reso disponibile da AIFA il 08/04/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045642016 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 5 Fiale In Vetro Da 1 ml

045642028 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 10 Fiale In Vetro Da 1 ml

045642030 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 5 Fiale In Vetro Da 2 ml

045642042 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 10 Fiale In Vetro Da 2 ml

045642093 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 1 Flaconcino In Vetro Da 1 ml

045642105 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 5 Flaconcini In Vetro Da 1 ml

045642117 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 10 Flaconcini In Vetro Da 1 ml

045642129 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 5 Flaconcini In Vetro Da 2 ml

045642131 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 10 Flaconcini In Vetro Da 2 ml

045642143 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 1 Flaconcino In Vetro Da 5 ml

045642156 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 2 Flaconcini In Vetro Da 5 ml

045642168 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 5 Flaconcini In Vetro Da 5 ml

045642170 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 1 Flaconcino In Vetro Da 10 ml

045642182 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 2 Flaconcini In Vetro Da 10 ml

045642194 – “100 mg/ml soluzione iniettabile per soluzione o per infusione” 5 Flaconcini In Vetro Da 10 ml

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02/2018

Data de rinnovo più recente: