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1. denominazione del medicinale

Modigraf 0,2 mg granulato per sospensione orale

Modigraf 1 mg granulato per sospensione orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Modigraf 0,2 mg granulato per sospensione orale

Ciascuna bustina contiene 0,2 mg di tacrolimus (come monoidrato).

Eccipienti con effetti noti :

Ciascuna bustina contiene 94,7 mg di lattosio (come monoidrato).

Modigraf 1 mg granulato per sospensione orale

Ciascuna bustina contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato).

Eccipienti con effetti noti :

Ciascuna bustina contiene 473 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Granulato per sospensione orale.

Granuli bianchi.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti e pediatrici riceventi trapianto allogenico di rene, di fegato o di cuore.

Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori nei pazienti adulti e pediatrici.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato. Modigraf è una formulazione granulare di tacrolimus, somministrata due volte al giorno. La terapia con Modigraf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato.

Posologia

Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Modigraf viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi. La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Il dosaggio di Modigraf deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito ‘’Monitoraggio terapeutico del farmaco”). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.

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Si raccomanda un accurato e frequente controllo dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un’adeguata esposizione al principio attivo nell’immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, in seguito ad aggiustamenti verso il regime terapeutico di Modigraf, possono essere richiesti diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state (vedere di seguito “Monitoraggio terapeutico del farmaco” e paragrafo 5.2).

Modigraf non deve essere sostituito con le capsule a rilascio prolungato (Advagraf) poiché non può essere esclusa una differenza clinicamente rilevante nella biodisponibilità tra le due formulazioni. In generale, lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione, tra le formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato di tacrolimus, è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell’organo o a un aumento dell’incidenza degli effetti indesiderati, compresa una scarsa o un’eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il passaggio a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l’esposizione sistemica a tacrolimus.

Profilassi del rigetto del trapianto di rene

Adulti

La terapia per via orale con Modigraf deve cominciare con una dose pari a 0,20 – 0,30 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.

Se la dose non può essere somministrata per via orale, a causa delle condizioni cliniche del paziente, deve essere iniziata una terapia per via endovenosa alla dose di 0,05 – 0,10 mg/kg/die (con Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione) come infusione continua per 24 ore.

Popolazione pediatrica

Una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale per via endovenosa pari a 0,075 – 0,100 mg/kg/die (con Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione) come infusione continua per 24 ore.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Profilassi del rigetto del trapianto di fegato

Adulti

La terapia per via orale con Modigraf deve cominciare con una dose pari a 0,10 – 0,20 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico.

Se la dose non può essere somministrata per via orale, a causa delle condizioni cliniche del paziente, deve essere iniziata una terapia per via endovenosa alla dose di 0,01 – 0,05 mg/kg/die (con Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione) come infusione continua per 24 ore.

Popolazione pediatrica

Una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale per via endovenosa pari a 0,05 mg/kg/die (con Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione) come infusione continua per 24 ore.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con tacrolimus. I

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miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Profilassi del rigetto del trapianto di cuore

Adulti

Modigraf può essere utilizzato contemporaneamente all’induzione con anticorpi (permettendo un’introduzione ritardata della terapia con tacrolimus) o, in alternativa, in pazienti clinicamente stabili senza induzione con anticorpi.

In seguito all’induzione con anticorpi, la terapia orale con Modigraf deve essere iniziata alla dose di 0,075 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico, appena le condizioni cliniche del paziente sono stabilizzate. Se la dose non può essere somministrata per via orale, a causa delle condizioni cliniche del paziente, deve essere iniziata la terapia endovenosa con 0,01–0,02 mg/kg/die (con Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione) come infusione continua per 24 ore.

È stata pubblicata una strategia alternativa in cui tacrolimus era stato somministrato per via orale entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio era stato riservato a pazienti senza disfunzione di organo (ad es. disfunzione renale). In questo caso, una dose iniziale di tacrolimus per via orale da 2 a 4 mg al giorno era stata utilizzata in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.

Popolazione pediatrica

Tacrolimus è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpi nei trapianti di cuore pediatrici. Nei pazienti senza induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus viene iniziata per via endovenosa, la dose raccomandata d’inizio è 0,03–0,05 mg/kg/die (con Prograf 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione) come infusione continua di 24 ore finalizzata al raggiungimento della concentrazione ematica complessiva di 15–25 nanogrammi/ml. I pazienti devono essere convertiti alla terapia orale appena clinicamente possibile. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die iniziando dalle 8 alle 12 ore dopo l’interruzione della terapia endovenosa.

In seguito ad induzione con anticorpi, se la terapia con Modigraf è iniziata per via orale, la dose d’inizio raccomandata è 0,10–0,30 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Aggiustamento della dose nel periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Passaggio tra le formulazioni di tacrolimus Modigraf e Prograf

In soggetti sani l’esposizione sistemica a tacrolimus (AUC) per Modigraf è stata approssimativamente il 18% più elevata di quella con Prograf capsule quando somministrato in dose singola. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di Modigraf granulato successivamente ad un temporaneo passaggio da Prograf o da Advagraf in pazienti critici.

Pazienti stabili dopo allotrapianto mantenuti con Modigraf granulato, che richiedano il passaggio a Prograf caspsule, devono essere convertiti sulla base di una dose giornaliera totale pari a 1:1 mg:mg. Se non sono possibili dosi uguali, la dose totale giornaliera di Prograf deve essere arrotondata per eccesso alla quantità più vicina possibile, con la dose più alta somministrata al mattino e la dose più bassa alla sera.

Ugualmente, per il passaggio dei pazienti da Prograf caspule a Modigraf granulato, la dose totale giornaliera di Modigraf deve essere preferibilmente uguale alla dose totale giornaliera di Prograf. Se il passaggio sulla base di quantità uguali non è possibile, la dose totale giornaliera di Modigraf deve essere arrotondata per difetto alla dose totale giornaliera più vicina ottenibile con le bustine da 0,2 e 1 mg.

La dose totale giornaliera di Modigraf granulato deve essere somministrata in due dosi uguali. Se non è possibile somministrare due dosi uguali, allora la dose più elevata deve essere somministrata al mattino e la dose più bassa alla sera. Le bustine di Modigraf non devono essere utilizzate in parte.

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Esempio: la dose totale giornaliera di Prograf capsule somministrata corrisponde a 1 mg al mattino e 0,5 mg alla sera.

Somministrare quindi una dose totale giornaliera di Modigraf pari a 1,4 mg, suddivisi in 0,8 mg al mattino e 0,6 mg alla sera.

I livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del passaggio e nella prima settimana dopo il passaggio. Devono essere fatti aggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta una esposizioone sistemica simile.

Passaggio da ciclosporina a tacrolimus

Occorre prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata. La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia a base di tacrolimus viene iniziata 12 – 24 ore dopo la interruzione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.

Trattamento del rigetto del trapianto allogenico

Per controllare episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di tacrolimus, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità come gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), potrebbe rendersi necessaria la diminuzione della dose di Modigraf.

Trattamento del rigetto dell’organo trapiantato dopo trapianto di rene e di fegato – pazienti adulti e pediatrici

Per il passaggio da altri immunosoppressori a Modigraf due volte al giorno, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l’immunosoppres­sione primaria.

Trattamento del rigetto dell’organo trapiantato dopo trapianto di cuore – pazienti adulti e pediatrici In pazienti adulti trasferiti a Modigraf, una dose iniziale per via orale pari a 0,15 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

In pazienti pediatrici trasferiti a tacrolimus, una dose iniziale per via orale pari a 0,20–0,30 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Trattamento del rigetto dell’organo trapiantato dopo altri allotrapianti

Le raccomandazioni circa la dose da utilizzare nel trapianto di polmone, pancreas o intestino sono basate su limitati dati di studi clinici prospettici con la formulazione di Prograf. Prograf è stato utilizzato in

pazienti sottoposti a trapianto di polmone a una dose iniziale per via orale pari a 0,10 – 0,15 mg/kg/die, in

pazienti sottoposti a trapianto di pancreas a una dose iniziale per via orale pari a 0,2 mg/kg/die e in

pazienti sottoposti a trapianto di intestino a una dose iniziale per via orale pari a 0,3 mg/kg/die.

Monitoraggio terapeutico del farmaco

La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente con l’aiuto del monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.

Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d’analisi impiegato. Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici sono determinati con immunodosaggio su sangue intero. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C12) e l’esposizione sistemica (AUC0–12) è simile tra le due formulazioni Modigraf granulato e Prograf capsule.

I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo circa 12 ore dalla somministrazione di Modigraf granulato, appena prima della somministrazione successiva. Si raccomanda un frequente monitoraggio dei

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livelli di valle nelle prime due settimane post-trapianto, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati almeno due volte alla settimana nel primo periodo successivo al trapianto e periodicamente durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere controllati attentamente quando vengono osservati segni clinici di tossicità o di rigetto acuto in seguito al passaggio da Modigraf granulato a Prograf capsule, ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti nel regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5). La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, dopo gli aggiustamenti al regime posologico di Modigraf possono essere necessari diversi giorni prima che sia raggiunto lo steady state prefissato (vedere paragrafo 5.2).

L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 nanogrammi/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche. Nella pratica clinica, nell’immediato periodo post trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell’intervallo tra i 5 – 20 nanogrammi/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell’intervallo tra i 10 – 20 nanogrammi/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo tra i 5 – 15 nanogrammi/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Popolazioni particolari di pazienti

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici di valle nei limiti raccomandati.

Compromissione renale

Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2), non è necessario un aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).

Razza

Rispetto ai caucasici i pazienti neri possono richiedere dosi più alte di tacrolimus per raggiungere livelli di valle simili.

Sesso

Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi differenti per raggiungere livelli di valle simili.

Pazienti anziani

I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nella popolazione anziana.

Popolazione pediatrica

In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi 1½-2 volte più elevate delle dosi per pazienti adulti per raggiungere livelli ematici simili.

Modo di somministrazione

La terapia con tacrolimus viene generalmente iniziata per via orale. Se necessario, l’assunzione di tacrolimus può essere iniziata somministrando il granulato di Modigraf sospeso in acqua, tramite intubazione naso-gastrica.

La dose giornalera di Modigraf deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Modigraf granulato deve essere somministrato generalmente a stomaco vuoto o almeno un’ora prima o dalle 2 alle 3 ore dopo il pasto, per ottenere il massimo assorbimento (vedere paragrafo 5.2).

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La dose necessaria è calcolata in base al peso del paziente, utilizzando la quantità di bustine minore possibile. In una tazza devono essere versati 2 ml di acqua (a temperatura ambiente) per 1 mg di tacrolimus per ottenere una sospensione (fino ad un massimo di 50 ml, a seconda del peso corporeo). Non devono essere utilizzati materiali contenenti polivinilcloruro (PVC) (vedere paragrafo 6.2). Il granulato viene aggiunto all’acqua e mescolato. Èsconsigliato l’uso di liquidi o utensili per svuotare le bustine. La sospensione può essere prelevata con una siringa o ingerita direttamente dal paziente. Successivamente la tazza viene risciacquata con la stessa quantità di acqua e questa sospensione viene ingerita dal paziente. La sospensione deve essere assunta immediatamente dopo la preparazione.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a tacrolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensi­bilità ad altri macrolidi.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di Modigraf granulato successivamente ad un temporaneo passaggio da Prograf o da Advagraf in pazienti critici.

Modigraf non deve essere sostituito con Advagraf poiché non può essere esclusa una differenza clinicamente rilevante nella biodisponibilità tra le due formulazioni. Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò ha portato a reazioni avverse gravi compreso il rigetto dell’organo o altre reazioni avverse che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.

Sostanze con potenzialità di interazione

In considerazione della potenzialità di interazioni farmacologiche che determinano reazioni avverse gravi, compresi rigetto o tossicità, gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere co-somministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilità di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicità, neurotossicità e prolungamento dell’intervallo QT. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Se lֹ’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus. Devono essere inoltre monitorati attentamente la funzionalità renale, l’ECG incluso l’intervallo QT e le condizioni cliniche del paziente. L’aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente. Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Analogamente, l’interruzione di inibitori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.

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Induttori del CYP3A4

L’uso concomitante con induttori del CYP3A4 può diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina), con tacrolimus. Se l’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus. Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5).

Analogamente, l’interruzione di induttori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.

Preparazioni di origine vegetale

Le preparazioni di origine vegetale contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) o altre preparazioni di origine vegetale devono essere evitate durante la terapia con Modigraf a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e della sua efficacia clinica, o all’aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicità (vedere paragrafo 4.5).

Altre interazioni

La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Deve essere evitata l’assunzione di elevate quantità di potassio e di diuretici potassio-risparmiatori (vedere paragrafo 4.5).

Alcune associazioni di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti neurotossici possono incrementare il rischio di questi effetti (vedere paragrafo 4.5).

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati.

Nefrotossicità

Tacrolimus può causare compromissione della funzionalità renale nei pazienti post-trapianto.. La compromissione renale acuta senza intervento attivo può evolvere in compromissione renale cronica. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente perché può rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato.

Quando la co-somministrazione non può essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicità.

Disordini gastrointestinali

In pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiché la perforazione gastrointestinale è un evento importante dal punto di vista medico che può mettere in pericolo di vita o portare a una condizione grave, devono essere presi in considerazione trattamenti idonei, non appena si verificano segni o sintomi sospetti.

Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea.

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Patologie cardiache

In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, e si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi consigliati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Analogalmente i pazienti ad alto rischio, in particolar modo i bambini piccoli e i pazienti sottoposti a immunosoppressione importante, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente, dopo 3 mesi e poi dopo 9–12 mesi). In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Modigraf oppure il passaggio al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo. Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT e può causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela nell’utilizzo del farmaco in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, inclusi pazienti con una storia familiare o personale di prolungamento del QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche. Deve anche essere usata cautela in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o prolungamento del QT acquisito o pazienti sottoposti a trattamenti concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o note per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).

Disordini linfoproliferativi e tumori

Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi associati all’Epstein-Barr Virus (vedere paragrafo 4.8). L’associazione con immunosoppressori, quali gli anticorpi anti-linfociti (ad esempio basiliximab, daclizumab) somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV-associati. È stato segnalato che pazienti EBV-Antigene Capsidico Virale (VCA)-negativi corrono un rischio maggiore di sviluppare disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, tali pazienti si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento con Modigraf. Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. La positività al test EBV-PCR può persistere per mesi e ciò non è per se indicativo di disordini linfoproliferativi o di linfoma.

Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8).

Come con altri medicinali immunosoppressivi, che hanno in sè il rischio di poter causare alterazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione.

Infezioni, incluse infezioni opportunistiche

I pazienti trattati con immunosoppressori, Modigraf incluso, sono esposti a un maggior rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi) quali l’infezione da CMV, l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham (JC) associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica). Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a malattie gravi o addirittura fatali, incluso il rigetto dell’organo trapiantato, che il medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati segnalati casi di pazienti in terapia con tacrolimus che hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, disturbi visivi, deve essere effettuata un’indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica). Se la PRES viene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione

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sanguigna e delle convulsioni insieme all’immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si sono ristabiliti completamente dopo che le opportune misure sono state adottate.

Patologie dell’occhio

In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell’acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.

Aplasia pura delle cellule della serie rossa

Casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA.

Popolazioni speciali

Nei pazienti non caucasici e in quelli a elevato rischio immunologico (cioè, secondo trapianto, evidenze di un pannello di anticorpi reattivi, Panel Reactive Antibodies, PRA) l’esperienza clinica è limitata.

In pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

Poiché Modigraf granulato contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni metaboliche

Tacrolimus disponibile a livello sistemico è metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L’uso concomitante di medicinali o rimedi di origine vegetale notoriamente in grado di provocare un’inibizione o un’induzione del CYP3A4, può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. Analogamente, l’interruzione di tali prodotti o di rimedi di origine vegetale può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus.

Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 è principalmente il risultato dell’aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuto all’inibizione del metabolismo gastrointestinale. L’effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato.

Si raccomanda fortemente di monitorare con attenzione le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, così come di monitorare la funzionalità dell’organo trapiantato, il prolungamento del QT (con ECG), la funzionalità renale e ulteriori effetti indesiderati, inclusa la neurotossicità, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 vengono utilizzate simultaneamente e di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un’esposizione costante a tacrolimus (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamente quando tacrolimus è usato in concomitanza con più sostanze che influiscono sul CYP3A4 perché gli effetti sull’esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati.

I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati nella tabella che segue. Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi, pertanto deve essere consultata la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da

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intraprendere in caso di co-somministrazione.

Medicinali che hanno effetti su tacrolimus

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Un elevato apporto di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone) deve essere evitato, poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aumentare l'iperkaliemia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Si deve prestare attenzione quando tacrolimus è co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, come l'amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico.

Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

È noto che tacrolimus inibisce il CYP3A4; quindi l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali.

L'emivita della ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

È stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina.

Poiché tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi portando ad una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali.

Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine. I dati clinici suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. Dati derivati dagli studi nell’animale hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di fenazone.

Acido micofenolico. Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’organo dimostrano che non c’è evidenza di un aumentato rischio di reazioni avverse sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi. Tuttavia, sono stati segnalati casi di aborto spontaneo. Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo. La terapia con tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero , si raccomanda il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) (incidenza di 66 su 123 nascite, corrispondente al 53,7%; tuttavia, i dati hanno dimostrato che la maggioranza dei neonati presentavano un peso alla nascita, nella norma, in relazione all’età gestazionale) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza di 8 su 111 neonati, cioè del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente.

Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embriofetale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Nei ratti, tacrolimus ha prodotto modificazioni della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) (incidenza 66 su 123 nascite, cioè del 53,7%; tuttavia, i dati dimostrano che la maggior parte dei neonati presenta un peso, alla nascita, nella norma in relazione alla loro età gestazionale) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza 8 su 111 neonati, cioè del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente.

Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

I dati sull’uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con tacrolimus non devono allattare.

Fertilità

È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Questi disturbi possono accentuarsi nel caso di concomitante uso di tacrolimus e di alcolici.

Non sono stati effettuati studi sull’effetto di tacrolimus (Modigraf) sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo delle reazioni avverse associate con l’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molti altri medicinali.

Le reazioni avverse più comunemente riferite (verificatesi in >10% dei pazienti) sono state tremore, insufficienza renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.

Elenco delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

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Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.

Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK, come casi di LMP associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Modigraf compreso.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.

Patologie del sistema emolinfopoietico

comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell’ematocrito, leucocitosi,

non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e

sanguinamento

raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica

non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica,

neutropenia febbrile

Disturbi del sistema immunitario

In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).

Patologie endocrine

Raro: irsutismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

molto comune: diabete mellito, iperglicemia, iperkaliemia

comune: acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di

liquidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, diminuzione dell’appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceri­demia, ipofosfatemia

non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia

Disturbi psichiatrici

molto comune: insonnia

comune: stato confusionale e disorientamento, depressione, sintomatologia ansiosa, allucinazioni,

disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi

non comune: disturbi psicotici

Patologie del sistema nervoso

molto comune: tremore, cefalea

comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie

periferiche, capogiro, parestesia e disestesia, incapacità di scrivere

non comune: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari,

coma, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, paralisi e paresi, amnesie

raro: ipertonia

molto raro: miastenia

non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Patologie dell’occhio

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Patologie dell’orecchio e del labirinto

Patologie cardiache

comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia

non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie

sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni

raro: versamento pericardico

molto raro: Torsioni di Punta

Patologie vascolari

molto comune: ipertensione

comune: eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi

vascolari periferici

non comune: trombosi venosa profonda dell’arto, shock, infarto

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

comune: disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite,

congestione nasale e infiammazione

non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma

raro: sindrome da dispnea acuta

Patologie gastrointestinali

molto comune: diarrea, nausea

comune: segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali,

condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli

non comune: pancreatite acuta e cronica, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione

dello svuotamento gastrico

raro: pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo

Patologie epatobiliari

comune: stenosi del dotto biliare, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero

raro: malattia veno-occlusiva epatica, trombosi dell’arteria epatica

molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

comune: rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione

non comune: dermatite, fotosensibilità

raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

molto raro: sindrome di Stevens-Johnson

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

comune: artralgia, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità

non comune: artropatie

raro: diminuzione della mobilità

Patologie renali e urinarie

molto comune: alterazione della funzionalità renale

comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulo

renale, alterazioni urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali

non comune: sindrome emolitica uremica, anuria

molto raro: nefropatia, cistite emorragica

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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

comune: disturbi febbrili, dolore e sensazione di disagio, stati di astenia, edema, alterazione

della percezione della temperatura corporea

non comune: malattia simil influenzale, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità,

insufficienza multi-organo, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura

raro: lipotimia, ulcera, costrizione toracica, sete

molto raro: aumento del tessuto adiposo

Esami di laboratorio

molto comune: alterazioni della funzione epatica

comune: aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso

non comune: aumento dell’amilasi nel sangue, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza

cardiaca alterati, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica

molto raro: ecocardiogramma alterato, QT prolungato nell’elettrocar­diogramma

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura comune: disfunzione da trapianto primario

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS). Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale e simmetrico, forte, ascendente e può essere associata a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus. La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è stato necessario passare a un’immunosoppres­sione alternativa.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio con tacrolimus; la sintomatologia includeva tremore, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, e incremento dei livelli ematici di azoto ureico, della creatinina sierica e dei livelli di alanin-aminotransferasi.

Non è disponibile alcun antidoto specifico per tacrolimus. In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico.

A causa dell’alto peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell’elevato legame alle proteine plasmatiche ed agli eritrociti, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l’emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, può essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l’uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l’ingestione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori della calcineurina, codice ATC: L04AD02

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Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

A livello molecolare, gli effetti di tacrolimus appaiono mediati dal legame ad una proteina citoplasmatica (FKBP12) che è responsabile dell'accumulo intracellulare del farmaco. Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega specificamente e competitivamente alle calcioneurine provocando un’inibizione calcio-dipendente del meccanismo di trasduzione del segnale alle cellule T. In tal modo si impedisce la trascrizione di un gruppo discreto di geni per le linfochine.

Tacrolimus è un agente immunosoppressivo molto potente la cui attività è stata dimostrata in vitro ed in vivo.

In particolare, tacrolimus inibisce la produzione di linfociti citotossici che sono i principali responsabili del rigetto del trapianto. Tacrolimus inibisce l'attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dai T-helper, come pure la produzione di linfochine (quali interleuchina-2, interleuchina-3 e γ-interferone) nonché l'espressione del recettore dell'interleuchina-2.

Efficacia clinica e sicurezza di tacrolimus somministrato due volte al giorno in altri trapianti d’organo primari

In studi prospettici pubblicati, tacrolimus per via orale (somministrato in forma di Prograf capsule) è stato studiato quale immunosoppressore primario in circa 175 pazienti sottoposti a trapianto di polmone, 475 pazienti sottoposti a trapianto di pancreas e 630 pazienti trapiantati di intestino. Nel complesso, il profilo di sicurezza di tacrolimus per via orale in questi studi pubblicati è apparso essere simile a quello riportato negli studi a numerosità maggiore, dove tacrolimus è stato studiato quale trattamento primario nel trapianto di fegato, rene e cuore. I risultati di efficacia degli studi a più alta numerosità in ciascuna indicazione sono riassunti di seguito.

Trapianto di polmone

L’analisi ad interim di un recente studio multicentrico ha valutato 110 pazienti assegnati con randomizzazione 1:1 a gruppi di trattamento con tacrolimus e con ciclosporina. Tacrolimus è stato somministrato all’inizio per infusione endovenosa continua a un dosaggio compreso tra 0,01 e 0,03 mg/kg/die mentre la terapia orale di tacrolimus è stata somministrata a un dosaggio compreso tra 0,05 e 0,3 mg/kg/die. Nel primo anno di trattamento dal trapianto sono state rilevate una incidenza inferiore di episodi di rigetto acuto nei pazienti trattati con tacrolimus rispetto a quelli trattati con ciclosporina (11,5% verso 22,6%) ed una più bassa incidenza di rigetto cronico, la sindrome da bronchiolite obliterante (2,86% verso 8,57%). La sopravvivenza a 1 anno è risultata essere dell’80,8% nel gruppo tacrolimus e dell’83% nel gruppo ciclosporina.

In un altro studio randomizzato sono stati trattati 66 pazienti con tacrolimus e 67 pazienti con ciclosporina. Tacrolimus è stato somministrato all’inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio di 0,025 mg/kg/die, mentre tacrolimus per via orale è stato somministrato a una dose pari a 0,15 mg/kg/die con successivi aggiustamenti della dose verso livelli ematici di valle compresi tra 10 e 20 nanogrammi/ml. La sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’83% nel gruppo tacrolimus e del 71% nel gruppo ciclosporina, quella a 2 anni rispettivamente del 76% e del 66%. Gli episodi di rigetto acuto per 100 giorni-paziente sono risultati numericamente meno nel gruppo tacrolimus (0,85 episodi) rispetto al gruppo ciclosporina (1,09 episodi). La bronchiolite obliterante si è manifestata nel 21,7% dei pazienti trattati con tacrolimus rispetto al 38,0% di pazienti trattati con ciclosporina (p = 0,025). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ciclosporina (n = 13) hanno richiesto un cambio di terapia verso tacrolimus rispetto a quelli trattati con tacrolimus verso ciclosporina (n = 2) (p = 0,02).

In un ulteriore studio che ha coinvolto 2 centri, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con tacrolimus mentre 24 pazienti al gruppo di trattamento con ciclosporina. Tacrolimus è stato somministrato all’inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio pari a 0,05 mg/kg/die mentre la terapia orale è stata somministrata a un dosaggio tra 0,1 e 0,3 mg/kg/die con successivi aggiustamenti della dose verso livelli ematici di valle compresi tra 12 e 15 nanogrammi/ml. La sopravvivenza a 1 anno è risultata pari a 73,1% nel gruppo trattato con tacrolimus contro il 79,2% nel gruppo trattato con ciclosporina. La libertà dal rigetto acuto è risultata più alta nel gruppo tacrolimus a 6 mesi (57,7% contro 45,8%) e a 1 anno in seguito a trapianto di polmone (50% contro 33,3%).

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I 3 studi hanno dimostrato un tasso di sopravvivenza simile. L’incidenza di rigetto acuto è risultata numericamente più bassa con tacrolimus in tutti e 3 gli studi e uno degli studi ha evidenziato un’incidenza significativamente inferiore di sindrome da bronchiolite obliterante con tacrolimus.

Trapianto di pancreas

Uno studio multicentrico ha coinvolto 205 pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di rene e pancreas, assegnati con randomizzazione al gruppo di trattamento con tacrolimus (n=103) o con ciclosporina (n=102). La dose iniziale di tacrolimus per via orale era pari a 0,2 mg/kg/die con aggiustamenti successivi del dosaggio verso livelli ematici di valle compresi tra 8 e 15 nanogrammi/ml entro il Giorno 5 e tra 5 e 10 nanogrammi/ml dopo il Mese 6. La sopravvivenza del pancreas a 1 anno era significativamente maggiore con tacrolimus: 91,3% contro 74,5% con ciclosporina (p < 0,0005), mentre la sopravvivenza del trapianto di rene è risultata simile in entrambi i gruppi. In totale 34 pazienti hanno cambiato terapia passando dal trattamento con ciclosporina a quello con tacrolimus, mentre solo 6 pazienti del gruppo tacrolimus hanno richiesto una terapia alternativa.

Trapianto di intestino

Esperienze cliniche pubblicate, derivate da un unico centro, sull’uso di tacrolimus per via orale per il trattamento primario in seguito al trapianto di intestino hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza attuariale di 155 pazienti (65 solo intestino, 75 fegato e intestino, e 25 multiviscerale) sottoposti a terapia con tacrolimus e prednisone era del 75% a 1 anno, del 54% a 5 anni, e del 42% a 10 anni. Nei primi anni di utilizzo del farmaco la dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,3 mg/kg/die. I risultati sono continuamente migliorati con l’aumentare dell’esperienza clinica nel corso degli ultimi 11 anni. Una serie di innovazioni, quali le tecniche di rilevamento precoce delle infezioni da Epstein-Barr (EBV) e Citomegalovirus (CMV), i fattori di crescita del midollo osseo, l’introduzione, in aggiunta, di daclizumab, antagonista dell’interleuchina 2, dosi iniziali più basse di tacrolimus con livelli di valle finali compresi tra i 10 e i 15 nanogrammi/ml, e più recentemente l’irradiazione del trapianto sono stati considerati fattori che hanno contribuito a migliorare i risultati in questa indicazione nel tempo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Nell’uomo, è stato dimostrato che tacrolimus può essere assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Tacrolimus disponibile è generalmente assorbito rapidamente. Modigraf granulato è una formulazione a rilascio immediato di tacrolimus da somministrare due volte al giorno. In seguito a somministrazione orale di Modigraf granulato, la concentrazione di picco (Cmax) di tacrolimus nel sangue viene raggiunta in media in 2 – 2,5 ore.

L’assorbimento di tacrolimus è variabile. Risultati di studi di bioequivalenza a dose singola in volontari adulti sani hanno mostrato che Modigraf granulato era circa il 20% più biodisponibile di Prograf capsule. La biodisponibilità orale media di tacrolimus (valutata sulla formulazione Prograf capsule) è compresa nell’intervallo del 20–25 % (intervallo individuale nei pazienti adulti 6 – 43%, in pazienti pediatrici trapiantati di rene 3 – 77%). La biodisponibilità orale di tacrolimus risultava ridotta quando quest’ultimo veniva somministrato dopo il pasto.

Il flusso di bile non influenza l'assorbimento di tacrolimus e quindi il trattamento con Modigraf granulato può essere cominciato per via orale.

In alcuni pazienti tacrolimus sembra assorbito in continuo per un periodo di tempo prolungato, con un profilo di assorbimento relativamente piatto.

La velocità e l’intensità dell’assorbimento di tacrolimus sono maggiori in condizioni di digiuno. La presenza di cibo riduce sia la velocità che l’entità di assorbimento di tacrolimus, manifestando un effetto più pronunciato in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi. L’effetto di un pasto ad alto contenuto in carboidrati è meno pronunciato.

In pazienti trapiantati di fegato stabilizzati, la biodisponibilità orale di tacrolimus era ridotta quando somministrato dopo un pasto a moderato contenuto in grassi (34% delle calorie). Erano evidenti la riduzione dell’AUC (27%) e della Cmax (50%) e l’aumento del tmax (173%) nel sangue intero.

In uno studio in pazienti trapiantati di fegato stabilizzati ai quali è stato somministrato tacrolimus immediatamente dopo una colazione standard di tipo continentale l’effetto sulla biodisponibilità per via

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orale è risultato essere meno pronunciato. Erano evidenti la riduzione dell’AUC (da 2 a 12%) e della Cmax (da 15 a 38%) e l’aumento del tmax (da 38 a 80%) nel sangue intero.

Esiste, per Modigraf, allo steady state, una forte correlazione tra AUC e livelli ematici di valle. Il monitoraggio dei livelli ematici di valle rappresenta quindi una stima attendibile dell'esposizione sistemica.

Distribuzione

Dopo infusione endovenosa, la distribuzione di tacrolimus nell’uomo può essere descritta come bifasica. Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega saldamente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/plasma approssimativamente di 20:1. Nel plasma, tacrolimus è notevolmente legato (> 98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina sierica ed alla glicoproteina acida α-1.

Tacrolimus è ampiamente distribuito nel corpo. Il volume di distribuzione, allo steady state, basato sulle concentrazioni nel plasma, è di circa 1300 l (soggetti sani). I dati corrispondenti, su sangue intero, sono in media di 47,6 l.

Metabolismo

Tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente dal CYP3A4. Tacrolimus è anche metabolizzato in maniera considerevole dalle pareti intestinali. Ci sono numerosi metaboliti identificati. Solo uno di questi si è dimostrato avere in vitro un’attività immunosoppressiva simile a quella di tacrolimus. Gli altri metaboliti hanno un’attività immunosoppressiva debole o nulla. Nella circolazione sistemica solo uno dei metaboliti inattivi è presente a basse concentrazioni. I metaboliti non contribuiscono quindi alla attività farmacologica di tacrolimus.

Eliminazione

Tacrolimus è una sostanza a bassa clearance. In volontari sani la clearance totale media valutata sulle concentrazioni nel sangue intero è risultata di 2,25 l/ora. Nei pazienti adulti trapiantati di fegato, rene e cuore, sono stati osservati rispettivamente valori di 4,1 l/ora, di 6,7 l/ora e di 3,9 l/ora. Fattori quali l'ematocrito e i bassi livelli di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata di tacrolimus, oppure l'incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi, sono considerati responsabili delle maggiori velocità di clearance osservate dopo il trapianto.

L'emivita di tacrolimus è prolungata e variabile. Nei volontari sani l'emivita media nel sangue intero risulta di circa 43 ore. In pazienti adulti e pediatrici trapiantati di fegato, essa ha valori medi di 11,7 e 12,4 ore rispettivamente, confrontate con le 15,6 ore riscontrate nei pazienti adulti trapiantati di rene.

L’aumento della velocità di clearance contribuisce alla riduzione dell’emivita osservata nei pazienti trapiantati.

Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus 14C-marcato, gran parte della radioattività viene eliminata nelle feci. Circa il 2% della radioattività viene eliminata nelle urine. Meno dell'1% di tacrolimus viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci, indicando la sua completa metabolizzazione prima dell’eliminazione: la bile risulta essere la via principale di eliminazione.

Dati in pazienti pediatrici

In pazienti pediatrici trapiantati di fegato la biodisponibilità orale media di tacrolimus (sperimentata con Modigraf granulato) è di 26% ± 23% (intervallo individuale per i pazienti pediatrici trapiantati di fegato 4 – 80%). Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità per via orale di Modigraf in altre indicazioni. In seguito a somministrazione orale (0,30 mg/kg/die) in pazienti pediatrici trapiantati di fegato, le concentrazioni di tacrolimus allo steady-state sono state raggiunte entro 3 giorni nella maggioranza dei pazienti.

In pazienti pediatrici trapiantati di fegato e rene sono stati osservati valori di clearance corporea totale pari a 2,3 ± 1,2 ml/min/kg e 2,1 ± 0,6 ml/min/kg rispettivamente. In un numero limitato di studi clinici pediatrici sono state osservate elevata variabilità di clearance corporea totale e emivita dipendenti dall’età, soprattutto nella prima infanzia.

L’emivita media nei pazienti pediatrici trapiantati è di circa 12 ore.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Il rene e il pancreas sono stati i principali organi bersaglio negli studi di tossicità effettuati nel ratto e nel babbuino. Nel ratto sono stati osservati effetti tossici a carico del sistema nervoso e degli occhi. Sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili nel coniglio in seguito a somministrazione di tacrolimus per via endovenosa.

In alcune specie animali è stato osservato prolungamento dell’intervallo QTc quando tacrolimus viene somministrato per via endovenosa come infusione rapida o in bolo alla dose da 0,1 a 1,0 mg/kg. Il picco della concentrazione plasmatica raggiunto con queste dosi è superiore a 150 nanogrammi/ml, valore oltre 6 volte più elevato delle concentrazioni medie di picco osservati con Modigraf nei trapianti clinici.

È stata osservata tossicità embriofetale nei ratti e nei conigli, limitata a dosi che causavano tossicità significativa nelle madri. Nei ratti, la funzione riproduttiva femminile, nascita compresa, è risultata compromessa a dosi tossiche e la prole ha mostrato peso ridotto alla nascita, così come vitalità e crescita ridotte.

Nei ratti è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile che si è manifestato come riduzione della conta e della motilità spermatiche.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Croscarmellosa sodica (E468)

6.2 incompatibilità

Tacrolimus non è compatibile con le plastiche PVC (polivinilcloruro). I materiali utilizzati per preparare e somministrare la sospensione, ad esempio recipienti per bere, tazze o sonde, non devono contenere PVC.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Dopo la preparazione, la sospensione deve essere somministrata immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Bustine costituite da uno strato di polietilenteref­talato (PET), alluminio (Al) e polietilene (PE).

Confezione: astuccio di cartone contenente 50 bustine.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

In base agli effetti immunosoppressivi di tacrolimus, durante la preparazione si deve evitare l’inalazione o il contatto diretto con la cute o le mucose delle formulazioni iniettabili, della polvere o dei granuli contenuti nei prodotti a base di tacrolimus. In caso di contatto, lavare la cute e sciacquare l’occhio o gli occhi interessati.

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7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Modigraf 0,2 mg granulato per sospensione orale

EU/1/09/523/001

Modigraf 1 mg granulato per sospensione orale

EU/1/09/523/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 maggio 2009

Data dell’ultimo rinnovo: 17 febbraio 2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Astellas Ireland Co. Ltd

Killorglin

Co. Kerry, V93FC86

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE