MITOMICINA SUBSTIPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Mitomicina Substipharm 20 mg polvere e solvente per soluzione endovescicale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Principio attivo: mitomicina.

Un flaconcino di Mitomicina Substipharm polvere per soluzione endovescicale contiene 20 mg di mitomicina. Dopo ricostituzione con il solvente incluso, 1 ml di soluzione endovescicale contiene 1 mg di mitomicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione endovescicale.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Somministrazione endovescicale per la prevenzione delle ricadute nel carcinoma superficiale della vescica dopo resezione transuretrale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Somministrazione endovescicale

Nella terapia endovescicale, vengono instillati 20–40 mg di mitomicina a settimana nella vescica, corrispondenti a 1–2 flaconcini di Mitomicina Substipharm 20 mg in 20–40 ml di una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (per uso endovescicale). In caso di somministrazione endovescicale, il pH delle urine non deve essere maggiore di 6.

Una dose alternativa raccomandata nella prevenzione di tumori della vescica superficiali ricorrenti è 4–10 mg (0,06–0,15 mg/kg di peso corporeo) instillati nella vescica attraverso un catetere uretrale, 1 o 3 volte la settimana.

Popolazioni speciali

La dose deve essere ridotta in pazienti che hanno intrapreso una precedente terapia citostatica massiccia, in caso di mielosoppressione o nei pazienti anziani.

I dati disponibili derivati da studi clinici concernenti l’uso di mitomicina in pazienti di età superiore ai 65 anni sono insufficienti.

Il medicinale non deve essere usato in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).

Il medicinale non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica a causa della mancanza di dati di efficacia e sicurezza in questo gruppo di pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della mitomicina nei bambini non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

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Documento reso disponibile da AIFA il 21/07/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Mitomicina è destinata alla instillazione endovescicale a seguito della sua dissoluzione. E’ possibile un uso parziale.

Preparazione di una soluzione pronta per l’uso per la somministrazione endovescicale

Il contenuto di 1–2 flaconcini di Mitomicina Substipharm 20 mg (equivalente a 20–40 mg di mitomicina) è dissolto in 20–40 ml di una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) (per uso endovescicale).

Seguire le istruzioni relative all’uso del kit di instillazione di Mitomicina Substipharm 20 mg. La soluzione di cloruro di sodio 0,9% nella sacca è usata per la preparazione della soluzione ricostituita.

4.3 controindicazioni

Terapia endovescicale

La perforazione della parete della vescica è una controindicazione assoluta.

La cistite è una controindicazione relativa.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

A causa degli effetti tossici della mitomicina sul midollo osseo, altre terapie mielotossiche (in particolare altri farmaci citostatici o radiazioni) devono essere somministrate con particolare cautela allo scopo di minimizzare il rischio di mielodepressione additiva.

Una terapia a lungo termine può determinare una tossicità cumulativa a livello del midollo osseo. La soppressione del midollo osseo può manifestarsi solo dopo un ritardo, espresso più intensamente dopo 4–6 settimane, accumulato dopo un uso prolungato e quindi spesso richiede un aggiustamento della dose individuale.

I pazienti anziani hanno spesso funzioni fisiologiche ridotte e depressione del midollo osseo, che possono essere prolungate, pertanto somministrare mitomicina con particolare attenzione in questa popolazione monitorando attentamente nel contempo la condizione del paziente.

La mitomicina è una sostanza mutagena e potenzialmente cancerogena nell’uomo. Evitare il contatto con la pelle e le mucose.

In presenza di sintomi polmonari che non possono essere attribuiti ad una malattia di base, la terapia deve essere immediatamente interrotta. La tossicità polmonare può essere trattata adeguatamente con gli steroidi.

Anche in presenza di sintomi di emolisi o di indicazioni di disfunzione renale (nefrotossicità), la terapia deve essere immediatamente interrotta.

Con dosi > 30 mg di mitomicina/m di superficie corporea, si è manifestata anemia emolitica microangiopatica. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale.

Nuovi risultati suggeriscono che uno studio terapeutico può essere appropriato per la rimozione di immunocomplessi che sembrano svolgere un ruolo significativo nell'insorgenza dei sintomi mediante la proteina A dello stafilococco.

La comparsa di leucemia acuta (in alcuni casi dopo la fase pre-leucemica) e della sindrome mielodisplastica è stata riportata nei pazienti trattati in concomitanza con altri agenti antineoplastici.

Il medicinale Mitomicina Substipharm 20 mg dopo ricostituzione nella sacca riempita di solvente, contiene 3,08 mmol (70,8 mg) di sodio per 20 ml di soluzione. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti a regime di sodio controllato.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono possibili interazioni mielotossiche con altri trattamenti tossici per il midollo osseo (soprattutto altri medicinali citotossici, radiazioni).

La somministrazione concomitante di alcaloidi della vinca o bleomicina può incrementare la tossicità polmonare.

E’ stato riportato un aumento del rischio di sviluppare la sindrome emolitica-uremica in pazienti che ricevevano la somministrazione concomitante di mitomicina e fluorouracile o tamoxifene.

Non devono essere effettuate iniezioni di vaccini vivi durante il trattamento con mitomicina.

La cardiotossicità dell'adriamicina (doxorubicina) può essere potenziata dalla mitomicina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati circa l’uso di mitomicina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La mitomicina ha un effetto mutageno, teratogeno e cancerogeno e pertanto può compromettere lo sviluppo dell’embrione. La mitomicina non deve essere usata durante la gravidanza. Nel caso in cui sia presente una indicazione vitale per il trattamento di una paziente in gravidanza, deve essere effettuato un consulto medico riguardo il rischio di effetti dannosi sul bambino, associati al trattamento.

Allattamento

Si ipotizza che la mitomicina sia escreta nel latte materno. A causa dei suoi comprovati effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni, la mitomicina non deve essere somministrata durante l’allattamento al seno. Pertanto Mitomicina Substipharmè controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità/Con­traccezione negli uomini e nelle donne

Le pazienti di sesso femminile in età sessualmente matura devono prendere misure contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo la fine della chemioterapia o astenersi dal rapporto sessuale.

La mitomicina ha un effetto geneticamente dannoso. Si consiglia, pertanto, agli uomini in trattamento con la mitomicina di non generare un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo e di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia a causa della possibilità di infertilità irreversibile causata dalla terapia con mitomicina.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche quando usato in accordo alle istruzioni previste, questo medicinale può causare nausea e vomito e pertanto compromettere la vigilanza in misura tale da compromettere la capacità di guidare un veicolo a motore o di utilizzare macchinari. Ciò vale ancor di più in caso di assunzione di alcol.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come:

Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 to < 1/10), Non comune (≥ 1/1,000 to < 1/100), Raro (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), Molto raro (< 1/10,000) o Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

3

Possibili effetti indesiderati in presenza di terapia sistemica

Gli effetti indesiderati più comuni associati alla somministrazione sistemica di mitomicina sono sintomi gastrointestinali come nausea e vomito e la soppressione del midollo osseo con leucopenia e soprattutto trombocitopenia dominante. Fino al 65% dei pazienti può manifestare soppressione del midollo osseo.

Fino al 10% dei pazienti può essere interessato da una grave tossicità d'organo sotto forma di polmonite interstiziale o di nefrotossicità.

La mitomicina è potenzialmente epatotossica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Soppressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia

Raro

Infezioni potenzialmente letali, sepsi, anemia emolitica

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro

Reazione allergica grave

Patologie cardiache

Raro

Insufficienza cardiaca dopo precedente terapia con antracicline

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

Polmonite interstiziale, dispnea, tosse, respiro corto Raro

Ipertensione polmonare, malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD)

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Nausea, vomito

Non comune

Mucosite, stomatite, diarrea, anoressia

Patologie epatobiliari

Raro

Disfunzione epatica, aumento dei valori delle transaminasi, ittero, malattia veno-occlusiva (VOD) del fegato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

Esantema, eruzione cutanea allergica, dermatite da contatto, eritema palmo-plantare

Non comune

Alopecia

Raro

Esantema generalizzato

Patologie renali e urinarie

Comune

Disfunzione renale, aumento della creatinina sierica, glomerulopatia, nefrotossicità

Raro

Sindrome emolitica uremica (SEU) (generalmente fatale), anemica emolitica microangiopati­ca (AEM)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune

Dopo lo stravaso:

Cellulite, necrosi tessutale

Non comune

Febbre

Possibili effetti indesiderati con la terapia endovescicale

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Documento reso disponibile da AIFA il 21/07/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

Prurito, eruzione cutanea allergica, dermatite da contatto, eritema palmo-plantare

Raro

Esantema generalizzato

Patologie renali e urinarie

Comune

Cistite (generalmente emorragica), disuria, nicturia, pollachiuria, ematuria, irritazione locale della parete della vescica

Molto raro

Cistite necrotizzante, cistite allergica (eosinofilica), cistite, stenosi del tratto urinario efferente, riduzione della capacità della vescica, calcificazione della parete della vescica e fibrosi della parete della vescica

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, ci si aspetta grave mielotossicità o perfino mieloftisi, con l’effetto clinico che si manifesta pienamente solo dopo circa 2 settimane.

Il periodo fino al quale il numero di leucociti scende al valore più basso può essere di 4 settimane. Deve essere pertanto effettuato anche un attento e prolungato monitoraggio ematologico, in caso di sospetto sovradosaggio.

Poiché non sono disponibili antidoti efficaci, è richiesto il massimo livello di cautela durante ogni somministrazione.

5. proprieta’ medicinalelogiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici citotossici e sostanze correlate Codice ATC: L01DC03

L’antibiotico mitomicina è un medicinale citostatico appartenente al gruppo degli agenti alchilanti.

La mitomicina è un antibiotico isolato da Streptomyces caespitosus avente effetto antineoplastico. E’ presente in forma inattiva. L’attivazione ad agente alchilante trifunzionale è rapida, sia a pH fisiologico in presenza di NADPH nel siero o a livello intracellulare virtualmente in tutte le cellule dell’organismo ad eccezione di quelle cerebrali, poiché la barriera ematoencefalica non viene attraversata dalla mitomicina. I tre radicali alchilanti derivano da un chinone, da un gruppo aziridina e da un gruppo uretano. Il meccanismo d'azione si basa prevalentemente sull'alchilazione del DNA (RNA in misura minore) con la corrispondente inibizione della sintesi del DNA. Il grado di danno al DNA è correlato all'effetto clinico ed è inferiore nelle cellule resistenti rispetto a quelle sensibili. Come con altri agenti alchilanti, le cellule proliferanti sono danneggiate in misura maggiore rispetto a quelle che si trovano nella fase di riposo (GO) del ciclo cellulare. Inoltre, i radicali liberi del perossido vengono rilasciati, in particolare nel caso di dosi più elevate, con conseguenti

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rotture a livello del DNA. Il rilascio di radicali perossidici è associato agli effetti indesiderati di tipo organospecifico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione endovenosa di 10–20 mg/m2 di mitomicina, sono stati individuati livelli plasmatici massimi pari a 0,4–3,2 µg/ml. L’emivita biologica è breve e compresa tra 40 e 50 minuti. Il livello sierico cade bi-esponenzialmente, ripidamente all'inizio entro i primi 45 minuti, e poi più lentamente.

Dopo circa 3 ore, i livelli sierici sono generalmente al di sotto del limite di rilevamento. Il sito principale per il metabolismo e l’eliminazione è il fegato. Di conseguenza, sono state individuate alte concentrazioni di mitomicina nella cistifellea. L’escrezione renale gioca un ruolo minore l’eliminazione.

Durante la terapia endovescicale, la mitomicina è assorbita solamente a dosi non significative. Tuttavia, un effetto sistemico non può essere escludo definitivamente.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli animali la mitomicina risulta tossica per tutti i tessuti proliferanti, soprattutto le cellule del midollo osseo o le membrane mucose del tratto gastrointestinale, con conseguente inibizione della spermiogenesi.

La mitomicina ha effetti mutageni, cancerogeni e teratogeni che possono essere dimostrati nei corrispondenti sistemi sperimentali.

Tolleranza locale

La mitomicina causa necrosi grave in caso di iniezione paravenosa o di perdite dal vaso sanguigno nel tessuto circostante.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Acido cloridrico al 36% e idrossido di sodio per l’aggiustamento del pH.

Solvente per la soluzione endovescicale:

Cloruro di sodio e acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilit à

Si verificano incompatibilità con sostante fortemente acide o alcaline. Il pH ottimale della soluzione di mitomicina pronta per l’uso è 7.0.

6.3 periodo di validità

Kit di instillazione: 1 anno

Soluzione ricostituita:

Possono essere usate solo soluzioni limpide.

Il contenuto dei flaconcini è esclusivamente monouso.

Le soluzioni non utilizzate devono essere gettate.

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita a temperatura ambiente e durante l’esposizione alla luce è:

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione da 1 flaconcino di vetro ambrato (tipo I), 1 sacca in PVC da 20 ml con cloruro di sodio 9 mg/ml

(0,9%) (per uso endovesciacale), 1 catetere Tiemann

Confezione da 4 flaconcini di vetro ambrato (tipo I), 4 sacche in PVC da 20 ml con cloruro di sodio 9 mg/ml

(0,9%) (per uso endovesciacale), 4 cateteri Tiemann

Confezione da 5 flaconcini di vetro ambrato (tipo I), 5 sacche in PVC da 20 ml con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (per uso endovesciacale), 5 cateteri Tiemann

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Devono essere seguite le precauzioni particolari per la preparazione e lo smaltimento dei medicinali citotossici non utilizzati.

La soluzione ricostituita deve essere conservata al riparo dalla luce in frigorifero.

Prima di utilizzare la soluzione pronta per l’uso, è necessario riscaldarla fino a temperatura ambiente o alla temperatura corporea.

Istruzioni d’uso per il solvente della soluzione endovescicale (kit di instillazione)

Rimuovere la sacca con la soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (per uso endovescicale) dalla pellicola protettiva trasparente.

Il gancio bianco sopra la sacca contenente la soluzione di cloruro di sodio 0,9 mg/ml (0,9%) (per uso endovescicale) deve essere e rimanere aperto.

Rimuovere il tappo protettivo dell’adattatore viola. Assicurarsi che la sacca di smaltimento sia prontamente disponibile.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tirare fuori dalla scatola pieghevole il flaconcino di Mitomicina Substipharm.

Rimuove il tappo bianco del flaconcino.

Sistemare l’adattatore viola in posizione centrale e verticale sul tappo di gomma e spingere l’adattatore viola sul tappo di gomma del flaconcino fino a bloccarlo nella corretta posizione.

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Piegare avanti e indietro la parte dell’adattatore viola presente nel tubo nel punto di rottura predefinito, fino a quando il cono si rompe e l’attacco è aperto.

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Tenere la sacca contenente il solvente con il flaconcino rivolto verso il basso.

Comprimere la sacca diverse volte fino a quando il solvente non sia fluito nel flaconcino.

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Riavvitare il flaconcino verso l'alto.

Spingere l'aria dal sacchetto del solvente nel flaconcino: se la pressione diminuisce, la soluzione di mitomicina si raccoglie nel sacchetto.

Ripetere questo passaggio ancora una volta o due se necessario. È accettabile che alla fine un piccolo residuo di liquido rimanga nel flaconcino di Mitomicina Substipharm.

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Una volta inserito il catetere nell’uretra/vescica e volendo iniziare l’instillazione, rimuovere il tappo trasparente dall’adattatore blu per il catetere. Quindi, spingere con forza l’adattatore blu nell’attacco verde del catetere.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Rompere l’adattatore blu del catetere nel tubo a livello del punto di rottura predefinito in modo tale che la soluzione di mitomicina possa fluire nella vescica attraverso il catetere.

Per prevenire successivi gocciolamenti è possibile chiudere il gancio dopo l’instillazione.

Si prega di usare la sacca di smaltimento per gettare tra i rifiuti speciali tutte le parti venute a contatto con la soluzione di mitomicina.

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7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Substipharm S.A.S 24 rue Erlanger 75016 Parigi, Francia

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

042430037 – „20 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE ENDOVESCICALE“ 1 FLACONCINO

IN VETRO DA 20 MG + 1 SACCA DA 20 ML DI SOLVENTE+ 1 CATETERE TIEMANN

042430049 – „20 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE ENDOVESCICALE“ 4 FLACONCINI

IN VETRO DA 20 MG + 4 SACCHE DA 20 ML DI SOLVENTE+ 4 CATETERI TIEMANN

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042430052 – „20 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE ENDOVESCICALE“ 5 FLACONCINI

IN VETRO DA 20 MG + 5 SACCHE DA 20 ML DI SOLVENTE+ 5 CATETERI TIEMANN

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

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1. denominazione del medicinale

Mitomicina Substipharm 20 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione o per soluzione endovescicale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Principio attivo: mitomicina.

Un flaconcino di Mitomicina Substipharm 20 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione o per soluzione endovescicale contiene 20 mg di mitomicina. Dopo ricostituzione con 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili, 1 ml di soluzione iniettabile/in­fusione contiene 0,5 mg di mitomicina. Dopo ricostituzione con 20 ml di solvente, 1 ml di soluzione endovescicale contiene 1 mg di mitomicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/in­fusione o per soluzione endovescicale.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

La mitomicina è usata nella terapia tumorale palliativa.

La mitomicina è somministrata per via endovenosa come monoterapia o nella chemioterapia citostatica combinata in caso di:

La mitomicina è inoltre somministrata per via endovenosa nella chemioterapia combinata in caso di:

Somministrazione endovescicale per la prevenzione delle ricadute nel carcinoma superficiale della vescica dopo resezione transuretrale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La mitomicina deve essere impiegata solo da medici con esperienza in questo tipo di terapia ed in caso di esatta indicazione insieme ad un monitoraggio continuo dei parametri ematologici. E’ essenziale che l’infusione sia somministrata per via endovenosa. Se il medicinale è iniettato a livello perivasale, si verificherà una necrosi estesa a livello dell'area interessata.

Se non diversamente prescritto, la mitomicina è dosata come segue:

Somministrazione endovenosa

Nella monoterapia citostatica la mitomicina è generalmente somministrata per via endovenosa attraverso un’infusione in bolo. Il dosaggio raccomandato è 10–20 mg/m2 di superficie corporea ogni 6–8 settimane, 812 mg/m2 di superficie corporea ogni 3–4 settimane o 5–10 mg/m2 di superficie corporea ogni 1–6 settimane, sulla base dello schema terapeutico usato.

In caso di terapia combinata il dosaggio è considerevolmente più basso. A causa del rischio di mielotossicità additiva, i protocolli di trattamento comprovati non possono essere modificati senza una specifica ragione.

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Somministrazione endovescicale

Nella terapia endovescicale, vengono instillati 20–40 mg di mitomicina a settimana nella vescica, corrispondenti a 1–2 flaconcini di Mitomicina Substipharm 20 mg in 20–40 ml di acqua per preparazioni iniettabili o di una soluzione di cloruro di sodio (0,9%). In caso di somministrazione endovescicale, il pH delle urine non deve essere maggiore di 6.

Una dose alternativa raccomandata nella prevenzione di tumori della vescica superficiali ricorrenti è 4–10 mg (0,06–0,15 mg/kg di peso corporeo) instillati nella vescica attraverso un catetere uretrale, 1 o 3 volte la settimana.

Popolazioni speciali

La dose deve essere ridotta in pazienti che hanno intrapreso una precedente terapia citostatica massiccia, in caso di mielosoppressione o nei pazienti anziani.

I dati disponibili derivati da studi clinici concernenti l’uso di mitomicina in pazienti di età superiore ai 65 anni sono insufficienti.

Il medicinale non deve essere usato in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).

Il medicinale non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica a causa della mancanza di dati di efficacia e sicurezza in questo gruppo di pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della mitomicina nei bambini non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

La mitomicina è destinata alla iniezione endovenosa, all’infusione o all’instillazione intravescicale a seguito della sua dissoluzione. E’ possibile un uso parziale.

Preparazione di una soluzione iniettabile o per infusione pronta per l’uso

Il contenuto di un flaconcino di Mitomicina Substipharm 20 mg è dissolto in 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili mediante agitazione.

Se la polvere non si scioglie immediatamente, lasciarla riposare a temperatura ambiente fino a quanto non sarà completamente dissolta. Il contenuto di un flaconcino deve dissolversi per formare una soluzione chiara entro 2 minuti.

Per l'infusione endovenosa la soluzione di Mitomicina Substipharm 20 mg può essere diluita in 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una soluzione per infusione isotonica di cloruro di sodio fino ad una concentrazione di 20–40 microgrammi di mitomicina/ml.

Preparazione di una soluzione per la somministrazione endovescicale pronta per l’uso

Il contenuto di 1–2 flaconcini di Mitomicina Substipharm 20 mg (equivalente a 20–40 mg di mitomicina) è dissolto in 20–40 ml di acqua per preparazioni iniettabili o di una soluzione di cloruro di sodio (0.9%).

Note

4.3 controindicazioni

Terapia sistemica

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La pancitopenia o leucopenia/trom­bopenia isolate, la diatesi emorragica e le infezioni acute sono controindicazioni assolute.

Disturbi restrittivi o ostruttivi della ventilazione polmonare, della funzionalità renale, della funzionalità epatica e/o un cattivo stato di salute generale sono controindicazioni relative. La connessione temporale con radioterapia o altri citostatici può essere un'ulteriore controindicazione.

Terapia endovescicale

La perforazione della parete della vescica è una controindicazione assoluta.

La cistite è una controindicazione relativa.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

A causa degli effetti tossici della mitomicina sul midollo osseo, altre terapie mielotossiche (in particolare altri farmaci citostatici o radiazioni) devono essere somministrate con particolare cautela allo scopo di minimizzare il rischio di mielodepressione additiva.

E’ essenziale somministrare l’iniezione per via endovenosa. Se il medicinale è iniettato a livello perivasale, si verificherà una necrosi estesa a livello dell'area interessata. Per evitare la necrosi, mettere in pratica le seguenti raccomandazioni:

In caso di stravaso, si raccomanda di permeare immediatamente l’area con una soluzione di sodio bicarbonato al 8,4%, seguita da un'iniezione di 4 mg di desametasone. Una somministrazione per iniezione sistemica di 200 mg di vitamina B6 può essere utile per favorire la ricrescita dei tessuti che sono stati danneggiati.

Una terapia a lungo termine può determinare una tossicità cumulativa a livello del midollo osseo. La soppressione del midollo osseo può manifestarsi solo dopo un ritardo, espresso più intensamente dopo 4–6 settimane, accumulato dopo un uso prolungato e quindi spesso richiede un aggiustamento della dose individuale.

I pazienti anziani hanno spesso funzioni fisiologiche ridotte e depressione del midollo osseo, che possono essere prolungate, pertanto somministrare mitomicina con particolare attenzione in questa popolazione monitorando attentamente nel contempo la condizione del paziente.

La mitomicina è una sostanza mutagena e potenzialmente cancerogena nell’uomo. Evitare il contatto con la pelle e le mucose.

In presenza di sintomi polmonari che non possono essere attribuiti ad una malattia di base, la terapia deve essere immediatamente interrotta. La tossicità polmonare può essere trattata adeguatamente con gli steroidi.

Anche in presenza di sintomi di emolisi o di indicazioni di disfunzione renale (nefrotossicità), la terapia deve essere immediatamente interrotta.

Con dosi > 30 mg di mitomicina/m2 di superficie corporea, si è manifestata anemia emolitica microangiopatica. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale.

Nuovi risultati suggeriscono che uno studio terapeutico può essere appropriato per la rimozione di immunocomplessi che sembrano svolgere un ruolo significativo nell'insorgenza dei sintomi mediante la proteina A dello stafilococco.

La comparsa di leucemia acuta (in alcuni casi dopo la fase pre-leucemica) e della sindrome mielodisplastica è stata riportata nei pazienti trattati in concomitanza con altri agenti antineoplastici.

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Esami e misure di sicurezza raccomandati in caso di somministrazione endovenosa:

Prima dell’inizio del trattamento

Durante la terapia

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono possibili interazioni mielotossiche con altri trattamenti tossici per il midollo osseo (soprattutto altri medicinali citotossici, radiazioni).

La somministrazione concomitante di alcaloidi della vinca o bleomicina può incrementare la tossicità polmonare.

E’ stato riportato un aumento del rischio di sviluppare la sindrome emolitica-uremica in pazienti che ricevevano la somministrazione concomitante di mitomicina e fluorouracile o tamoxifene.

Non devono essere effettuate iniezioni di vaccini vivi durante il trattamento con mitomicina.

La cardiotossicità dell'adriamicina (doxorubicina) può essere potenziata dalla mitomicina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati circa l’uso di mitomicina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La mitomicina ha un effetto mutageno, teratogeno e cancerogeno e pertanto può compromettere lo sviluppo dell’embrione. La mitomicina non deve essere usata durante la gravidanza. Nel caso in cui sia presente una indicazione vitale per il trattamento di una paziente in gravidanza, deve essere effettuato un consulto medico riguardo il rischio di effetti dannosi sul bambino, associati al trattamento.

Allattamento

Si ipotizza che la mitomicina sia escreta nel latte materno. A causa dei suoi comprovati effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni, la mitomicina non deve essere somministrata durante l’allattamento. Pertanto Mitomicina Substipharm è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità/Con­traccezione negli uomini e nelle donne

Le pazienti di sesso femminile in età sessualmente matura devono prendere misure contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo la fine della chemioterapia o astenersi dal rapporto sessuale.

La mitomicina ha un effetto geneticamente dannoso. Si consiglia, pertanto, agli uomini in trattamento con la mitomicina di non generare un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo e di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia a causa della possibilità di infertilità irreversibile causata dalla terapia con mitomicina.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Anche quando usato in accordo alle istruzioni previste, questo medicinale può causare nausea e vomito e pertanto compromettere la vigilanza in misura tale da compromettere la capacità di guidare un veicolo a motore o di utilizzare macchinari. Ciò vale ancor di più in caso di assunzione di alcol.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come:

Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 to < 1/10), Non comune (≥ 1/1,000 to < 1/100), Raro (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), Molto raro (< 1/10,000) o Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Possibili effetti indesiderati in presenza di terapia sistemica

Gli effetti indesiderati più comuni associati alla somministrazione sistemica di mitomicina sono sintomi gastrointestinali come nausea e vomito e la soppressione del midollo osseo con leucopenia e soprattutto trombocitopenia dominante. Fino al 65% dei pazienti può manifestare soppressione del midollo osseo.

Fino al 10% dei pazienti può essere interessato da una grave tossicità d'organo sotto forma di polmonite interstiziale o di nefrotossicità.

La mitomicina è potenzialmente epatotossica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Soppressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia

Raro

Infezioni potenzialmente letali, sepsi, anemia emolitica

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro

Reazione allergica grave

Patologie cardiache

Raro

Insufficienza cardiaca dopo precedente terapia con antracicline

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

Polmonite interstiziale, dispnea, tosse, respiro corto Raro

Ipertensione polmonare, malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD)

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Nausea, vomito

Non comune

Mucosite, stomatite, diarrea, anoressia

Patologie epatobiliari

Raro

Disfunzione epatica, aumento dei valori delle transaminasi, ittero, malattia veno-occlusiva (VOD) del fegato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

Esantema, eruzione cutanea allergica, dermatite da contatto, eritema palmo-plantare

Non comune

Alopecia

Raro

Esantema generalizzato

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Documento reso disponibile da AIFA il 21/07/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Possibili effetti indesiderati con la terapia endovescicale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

Prurito, eruzione cutanea allergica, dermatite da contatto, eritema palmo-plantare

Raro

Esantema generalizzato

Patologie renali e urinarie

Comune

Cistite (generalmente emorragica), disuria, nicturia, pollachiuria, ematuria, irritazione locale della parete della vescica

Molto raro

Cistite necrotizzante, cistite allergica (eosinofilica), cistite, stenosi del tratto urinario efferente, riduzione della capacità della vescica, calcificazione della parete della vescica e fibrosi della parete della vescica

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, ci si aspetta grave mielotossicità o perfino mieloftisi, con l’effetto clinico che si manifesta pienamente solo dopo circa 2 settimane.

Il periodo fino al quale il numero di leucociti scende al valore più basso può essere di 4 settimane. Deve essere pertanto effettuato anche un attento e prolungato monitoraggio ematologico, in caso di sospetto sovradosaggio.

Poiché non sono disponibili antidoti efficaci, è richiesto il massimo livello di cautela durante ogni somministrazione.

5. proprieta’ medicinalelogiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici citotossici e sostanze correlate

Codice ATC: L01DC03

L’antibiotico mitomicina è un medicinale citostatico appartenente al gruppo degli agenti alchilanti.

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La mitomicina è un antibiotico isolato da Streptomyces caespitosus avente effetto antineoplastico. E’ presente in forma inattiva. L’attivazione ad agente alchilante trifunzionale è rapida, sia a pH fisiologico in presenza di NADPH nel siero o a livello intracellulare virtualmente in tutte le cellule dell’organismo ad eccezione di quelle cerebrali, poiché la barriera ematoencefalica non viene attraversata dalla mitomicina. I tre radicali alchilanti derivano da un chinone, da un gruppo aziridina e da un gruppo uretano. Il meccanismo d'azione si basa prevalentemente sull'alchilazione del DNA (RNA in misura minore) con la corrispondente inibizione della sintesi del DNA. Il grado di danno al DNA è correlato all'effetto clinico ed è inferiore nelle cellule resistenti rispetto a quelle sensibili. Come con altri agenti alchilanti, le cellule proliferanti sono danneggiate in misura maggiore rispetto a quelle che si trovano nella fase di riposo (GO) del ciclo cellulare. Inoltre, i radicali liberi del perossido vengono rilasciati, in particolare nel caso di dosi più elevate, con conseguenti rotture a livello del DNA. Il rilascio di radicali perossidici è associato agli effetti indesiderati di tipo organospecifico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione endovenosa di 10–20 mg/m2 di mitomicina, sono stati individuati livelli plasmatici massimi pari a 0,4–3,2 µg/ml. L’emivita biologica è breve e compresa tra 40 e 50 minuti. Il livello sierico cade bi-esponenzialmente, ripidamente all'inizio entro i primi 45 minuti, e poi più lentamente.

Dopo circa 3 ore, i livelli sierici sono generalmente al di sotto del limite di rilevamento. Il sito principale per il metabolismo e l’eliminazione è il fegato. Di conseguenza, sono state individuate alte concentrazioni di mitomicina nella cistifellea. L’escrezione renale gioca un ruolo minore l’eliminazione.

Durante la terapia endovescicale, la mitomicina è assorbita solamente a dosi non significative. Tuttavia, un effetto sistemico non può essere escludo definitivamente.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli animali la mitomicina risulta tossica per tutti i tessuti proliferanti, soprattutto le cellule del midollo osseo o le membrane mucose del tratto gastrointestinale, con conseguente inibizione della spermiogenesi.

La mitomicina ha effetti mutageni, cancerogeni e teratogeni che possono essere dimostrati nei corrispondenti sistemi sperimentali.

Tolleranza locale

La mitomicina causa necrosi grave in caso di iniezione paravenosa o di perdite dal vaso sanguigno nel tessuto circostante.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Acido cloridrico al 36% e idrossido di sodio per l’aggiustamento del pH.

6.2 incompatibilità

Si verificano incompatibilità con sostante fortemente acide o alcaline. Il pH ottimale della soluzione di mitomicina pronta per l’uso è 7.0.

6.3 periodo di validità

Polvere per soluzione iniettabile /per infusione o per soluzione endovenosa: 3 anni

Soluzione ricostituita:

Possono essere usate solo soluzioni limpide.

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Il contenuto dei flaconcini è esclusivamente monouso.

Le soluzioni non utilizzate devono essere gettate.

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita a temperatura ambiente e durante l’esposizione alla luce è:

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione da 1 flaconcino di vetro ambrato (Ph. Eur., tipo I)

Confezione da 5 flaconcini di vetro ambrato (PH. Eur., tipo I)

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Devono essere seguite le precauzioni particolari per la preparazione e lo smaltimento dei medicinali citotossici non utilizzati.

La soluzione ricostituita deve essere conservata al riparo dalla luce in frigorifero.

Prima di utilizzare la soluzione pronta per l’uso, è necessario riscaldarla fino a temperatura ambiente o alla temperatura corporea.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Substipharm S.A.S

24 rue Erlanger

75016 Parigi, Francia

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

042430013 – „20 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione o per soluzione endovescicale“ 1 flaconcino in vetro da 20 mg

042430025 – „20 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione o per soluzione endovescicale“ 5 flaconcini in vetro da 20 mg

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: