MIDAZOLAM SUN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Midazolam SUN 1 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita

Midazolam SUN 2 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Midazolam SUN 1 mg/ml:

Ogni ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 1 mg di midazolam.

Ogni siringa preriempita da 50 ml contiene 50 mg di midazolam.

Midazolam SUN 2 mg/ml:

Ogni ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 2 mg di midazolam.

Ogni siringa preriempita da 50 ml contiene 100 mg di midazolam.

Eccipiente con effetti noti:

Una siringa preriempita da 50 ml contiene 157,36 mg (6,84 mmol) di sodio. Ogni ml contiene 3,15 mg (0,14 mmol) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione

Soluzione limpida, da incolore a viscosa, con pH compreso tra 2,9 e 3,7 e osmolalità tra 230 e

290 mOsm/kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Midazolam è un principio attivo ipno-inducente a breve durata d’azione indicato in adulti per sedazione in unità di terapia intensiva.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il midazolam deve essere somministrato solo da medici esperti, in un ambiente ben attrezzato per il monitoraggio e il sostegno alla funzione respiratoria e cardiovascolare e da persone che abbiano ricevuto uno specifico addestramento al riconoscimento e alla gestione degli eventi avversi attesi, compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca.

Posologia

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Il midazolam è un potente principio attivo sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio e una somministrazione lenta. L’aggiustamento del dosaggio è fortemente raccomandato per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alla necessità clinica, lo stato fisico, l’età e concomitante somministrazione di farmaci. In adulti sopra i 60 anni, debilitati o in pazienti con malattie croniche, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere considerati i fattori di rischio per ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella.

Sedazione in UTI e.v.

Dose di carico: 0,03–0,3 mg/kg con incrementi di 1– 2,5 mg

Dose di mantenimento: 0,03–0,2 mg/kg/h

Sedazione inunità di terapia intensiva

Il livello di sedazione desiderato è raggiunto attraverso incrementi successivi del dosaggio di midazolam seguito da infusione continua, a seconda della richiesta clinica, dello stato fisico, dell’età e della concomitante somministrazione di farmaci (vedere p aragrafo 4.5).

Adulti

Dose dicarico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20–30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose dicarico deve essere ridotta o evitata. Quando il midazolam viene somministrato con potenti analgesici, questi devono essere somministrati per primi in modo tale che l'effetto sedativo del midazolam venga regolato con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico.

Dose di mantenimentoe.v.: il dosaggio può oscillare da 0,03 a 0,2 mg/kg/h. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Per sedazioni prolungate, si può sviluppare tolleranza. In questo caso la dose può essere aumentata. Midazolam SUN 2 mg/ml deve essere usato se sono richiesti dosaggi più elevati.

Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose di carico usuale deve essere regolata con piccoli incrementi ed il paziente controllato per l’instabilità emodinamica, es. l’ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi sul respiro del midazolam e richiedono un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno.

Uso in particolari popolazioni di pazienti

Compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min) la farmacocinetica del midazolam non legato, dopo somministrazione di una singola dose e.v. è simile a quella riportata nei volontari sani. Tuttavia dopo infusione prolungata in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI), la durata media dell'effetto sedativo nella popolazione con insufficienza renale è risultata notevolmente superiore, molto probabilmente a causa dell'accumulo di α-idrossimidazolam glucuronide.

Non ci sono dati specifici relativi a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina al di sotto di 30 ml/min) trattati con midazolam per l'induzione dell'anestesia.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Compromissione epatica

La compromissione epatica riduce la clearance del midazolam per via e.v. con conseguente incremento dell'emivita terminale. Gli effetti clinici possono quindi essere più marcati e prolungati. La dose necessaria di midazolam potrebbe divenire più bassa e si deve istituire un corretto monitoraggio dei segni vitali. (Vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Midazolam non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della quantità totale di midazolam contenuta nelle siringhe pre-riempite.

Modo di somministrazione

Midazolam SUN è per uso endovenoso.

La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione. Utilizzare solo soluzioni senza particelle visibili.

Una siringa pre-riempita deve essere utilizzata per un solo paziente.

Quando Midazolam SUN viene utilizzato per mantenere l'anestesia, si raccomanda di utilizzare sempre apparecchiature come pompe a siringa o pompe per infusione volumetrica per controllare la velocità di infusione.

Quando la siringa pre-riempita viene somministrata attraverso una pompa a siringa, deve essere garantita un’adeguata compatibilità. In particolare, le pompe devono essere progettate per prevenire il sifonaggio e devono avere un allarme in caso di occlusione.

Gli utenti devono avere familiarità con il manuale d'uso della pompa per infusione e con il corretto utilizzo del sistema di identificazione delle siringhe.

4.3 controindicazioni

– ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

– uso per sedazione conscia in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione acuta respiratoria.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. Questi includono depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali effetti pericolosi per la vita sono più frequenti quando l’iniezione viene fatta troppo rapidamente o quando vengono somministrati alti dosaggi (vedere paragrafo 4.8).

Speciali precauzioni devono essere prese quando midazolam viene somministrato a pazienti ad alto rischio:

– adulti con età superiore ai 60 anni

– pazienti cronicamente ammalati o debilitati quali:

– pazienti con insufficienza respiratoria cronica

– pazienti con insufficienza renale cronica, funzionalità epatica compromessa o con ridotta funzionalità cardiaca.

Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2) e devono essere continuamente controllati per riscontrare segni precoci di alterazione delle funzioni vitali.

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Particolare attenzione è necessaria quando il midazolam viene somministrato a pazienti affetti da miastenia grave.

Tolleranza

Una certa perdita di efficacia è stata riportata quando il midazolam è stato somministrato nella sedazione a lungo termine in unità di terapia intensiva (UTI).

Dipendenza

Quando il midazolam è somministrato in UTI nella sedazione a lungo termine, si deve ricordare che si può sviluppare dipendenza fisica al midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento, ed è anche più elevato nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool e/o sostanze psicoattive (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi d’astinenza

Durante il trattamento prolungato con midazolam in UTI, si può sviluppare dipendenza fisica, pertanto una brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi d’astinenza. Possono manifestarsi i seguenti sintomi:cefalea, dolore muscolare, ansia, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, insonnia di rimbalzo, cambiamenti di umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi di astinenza è maggiore dopo l'interruzione improvvisa del trattamento, si raccomanda di ridurre gradualmente le dosi.

Amnesia

Il midazolam causa amnesia anterograda, (frequentemente questo è un effetto particolarmente desiderabile in situazioni quali: prima e durante gli interventi chirurgici e diagnostici), la cui durata è direttamente proporzionale alla dose somministrata. Una prolungata amnesia può presentare problemi nei pazienti ambulatoriali per i quali sono previste le dimissioni dopo l’intervento. Dopo somministrazione di midazolam per via parenterale i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo se accompagnati.

Reazioni paradosso

Sono state segnalate dopo somministrazione di midazolam reazioni paradosso quali agitazione, movimenti involontari (comprendenti convulsioni tonico/cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, rabbia, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Queste reazioni possono verificarsi con alti dosaggi e/o quando l’iniezione è effettuata rapidamente. La più alta incidenza di simili reazioni è stata segnalata negli anziani.

Alterazione dell’eliminazione del midazolam

L’eliminazione del midazolam può essere alterata in pazienti che ricevono farmaci inibenti o inducenti il CYP3A4 per cui può essere necessario correggere la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.5). L’eliminazione del midazolam può essere anche ritardata in pazienti con disfunzione epatica o bassa gettata cardiaca (vedere paragrafo 5.2).

Uso concomitante di alcol/agenti che deprimono il SNC

Si deve evitare l'uso di midazolam in concomitanza con alcool e/o agenti che deprimono il SNC. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti clinici del midazolam, compresa, potenzialmente, l’induzione di una sedazione grave che o di una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5).

Storia clinica di abuso di alcool o di sostanze psicoattive

Nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool o sostanze psicoattive si deve evitare l'uso del midazolam, come di altre benzodiazepine.

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Criteri per la dimissione

Dopo l'assunzione del midazolam la dimissione dei pazienti dall'ospedale o dall'ambulatorio deve avvenire solo su indicazione del medico che ha in cura il paziente e solo se quest'ultimo ha qualcuno che lo accompagna. Si raccomanda che il paziente sia accompagnato da qualcuno per fare ritorno a casa dopo la dimissione.

Questo medicinale contiene 6,84 mmol (o 157,36 mg) di sodio per siringa preriempita, equivalente al 7,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Midazolam SUN non è indicato per uso orale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti posologici. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam che per quella e.v., in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade perché nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la biodisponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene effettivamente alterata solo la clearance sistemica. In seguito all'inibizione del CYP3A4, il risultato sull'effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam e.v. sarà minore, ma potrebbe prolungarsi la durata dell'effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l'entità che la durata dell'effetto.

Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, dal momento che si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via e.v.

Durante l'uso del midazolam si consiglia quindi un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali, tenendo conto del fatto che questi potrebbero essere più accentuati e durare più a lungo dopo somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4, pure assunto una sola volta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi forti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardato risveglio e depressione respiratoria; ciò richiede aggiustamenti della dose.

Per quanto riguarda l'induzione, bisogna considerare che il processo induttivo richiede diversi giorni per raggiungere l'effetto massimo e altrettanti per svanire. All’opposto di quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, si presuppone che un trattamento a breve termine determini un'interazione con il midazolam meno apparente. Tuttavia per gli induttori forti non si può escludere un'induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine.

Non risulta che il midazolam modifichi la farmacocinetica di altri farmaci.

Farmaci che inibiscono il CYP3A4

Antifungini azolici

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– Il ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un allungamento dell'emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza con il ketaconazolo, forte inibitore del CYP3A4, deve essere effettuata in un'unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Si devono prendere in considerazioni la somministrazione di dosi frazionate e gli aggiustamenti posologici, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via e.v. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri antifungini azolici (vedere oltre), con i quali viene riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam e.v., anche se di minore entità.

– Il voriconazolo ha aumentato di 3 volte l'esposizione al midazolam per via endovenosa allungandone l'emivita di eliminazione di circa 3 volte.

– Sia il fluconazolo che l'itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2–3 volte, in relazione ad un aumento dell'emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per l'itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo.

– Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte.

Va tenuto presente che, somministrando il midazolam per os, l'esposizione risulterà notevolmente più elevata di quanto appena citato, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo.

Antibiotici macrolidi

– L'eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6–2 volte, in relazione ad un aumento dell'emivita terminale del midazolam di 1,5–1,8 volte.

– La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, allungando l'emivita terminale di 1,5–2 volte

Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam

– Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l'effetto moderato che questa ha sull'emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa dovrebbero essere di minore entità.

Inibitori della proteasi dell’HIV

– Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell'HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam. In seguito alla somministrazione concomitante con lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, con un incremento simile dell'emivita terminale. Se si somministra il midazolam insieme agli inibitori della proteasi dell'HIV, l'impostazione del trattamento deve seguire la descrizione fornita nella sezione precedente per gli antifungini azolici, relativamente al ketoconazole.

Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam

Sulla base dei dati ottenuti con altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale.

Calcio antagonisti

– Diltiazem: una singola dose di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l'emivita terminale del 43%.

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Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam

– Il verapamil e il diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte. L'emivita terminale del midazolam è cresciuta del 41% e 49 % rispettivamente.

Altri farmaci/erbe medicinali

– L'atorvastatina ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam e.v. pari a 1,4 volte rispetto al gruppo di controllo.

Ulteriori informazioni dalla somministrazione orale del midazolam

– Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un allungamento dell'emivita terminale di 1,6 volte.

– L'aprepitant ha aumentato in modo dose dipendente le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale, nella misura di 3,3 volte con 80 mg/die, in associazione ad un allungamento dell'emivita terminale di circa 2 volte.

Farmaci che inducono il CYP3A4

– La rifampicina, dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L'emivita terminale si è ridotta del 50–60% circa.

Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale del midazolam

– La rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti psicomotori.

– Carbamazepina e fenitoina: somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino al 90%, e un accorciamento dell'emivita terminale del 60%.

– Efavirenz: l’aumento di 5 volte del rapporto tra il metabolita α-idrossimidazolam, generato dal CYP3A4, e il midazolam conferma l’effetto di induzione sul CYP3A4.

Erbe medicinali e cibo

– L'erba di San Giovanni ha ridotto del 20–40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, con un accorciamento dell'emivita terminale del 15–17% circa. L'effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni.

Interazioni farmaco – farmaco (DDI, Drug-Drug Interactions ) di tipo farmacodinamico

È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l'alcool, determini un potenziamento della sedazione e della depressione respiratoria.

Tra gli esempi sono compresi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato; antidepressivi sedativi, antiistaminici H1 non recenti ed antiipertensivi agenti a livello centrale.

L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4).

Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati disponibili su midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza d’impiego in gravidanza. Studi condotti sull’animale non hanno mostrato effetti teratogeni, mentre è stata osservata, come per altre benzodiazepine, fetotossicità. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte a midazolam durante i primi due trimestri di gravidanza.

La somministrazione di midazolam ad alte dosi, nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o per l’induzione dell’anestesia per parto cesareo, ha provocato effetti avversi per la madre o per il feto (rischio di aspirazione per la madre, irregolarità nelle frequenza cardiaca fetale, debole suzione, ipotonia, ipotermia e depressione respiratoria per il neonato).

Inoltre, neonati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante l’ultima fase della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica ed essere soggetti a manifestare sintomi di astinenza durante la fase postnatale.

Conseguentemente midazolam può essere usato durante la gravidanza se chiaramente necessario, ma è preferibile evitarne l’uso nel parto cesareo.

Deve essere tenuto in considerazione il rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per interventi chirurgici in prossimità del termine della gravidanza.

Allattamento

Midazolam viene escreto in piccole quantità nel latte materno. Le madri che allattano devono essere avvisate di interrompere l’allattamento durante le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sedazione, amnesia, riduzione dell’attenzione e della funzione muscolare possono compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Prima di ricevere midazolam, i pazienti devono essere avvisati di non guidare auto o operare con macchinari prima di essersi completamente ristabiliti. Il medico deve decidere quando è possibile per il paziente tornare a queste attività. Si raccomanda al paziente di farsi accompagnare a casa dopo la dimissione.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati in accordo alla Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per midazolam somministrato per iniezione, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

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Queste reazioni paradosse al farmaco sono state riportate in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4).

L’amnesia anterograda può residuare al termine della procedura e in pochi casi è stata riportata una amnesia prolungata (vedere paragrafo 4.4).

Ci sono state segnalazioni di cadute e fratture negli utilizzatori di benzodiazepine. Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcooliche) e nei pazienti anziani.

Dipendenza: L’utilizzo di midazolam – anche alle dosi terapeutiche – può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. Dopo somministrazione endovenosa prolungata, la sua sospensione, in particolare una brusca sospensione, può essere accompagnata da sintomi da astinenza compreso l’insorgenza di convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di abuso.

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Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. E’ più probabile che si verifichino incidenti rischiosi per la vita in pazienti adulti di età superiore a 60 anni e in pazienti con preesistente insufficienza respiratoria o compromissione della funzionalità cardiaca, in particolare quando l’iniezione viene effettuata troppo velocemente o quando si somministra un alto dosaggio di farmaco (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il midazolam provoca frequentemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio di midazolam solo di rado è potenzialmente fatale se il farmaco viene assunto da solo, ma può indurre areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, in rari casi, coma. Quest’ultimo, se si verifica, di solito dura qualche ora, ma può anche protrarsi e avere un andamento ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie. Le benzodiazepine rafforzano gli effetti degli altri agenti che deprimono il sistema nervoso centrale, compreso l’alcool.

Trattamento

Tenere sotto controllo i segni vitali del paziente e instaurare misure di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o a carico del sistema nervoso centrale.

In caso di somministrazione orale si deve impedire l'ulteriore assorbimento con un metodo adatto, come ad esempio il trattamento con carbone attivo entro 1–2 ore. In caso di utilizzo del carbone attivo, nei pazienti assopiti è obbligatoria la protezione delle vie aeree. Nell'eventualità di un'ingestione mista si può prendere in considerazione la lavanda gastrica, che tuttavia non rappresenta un provvedimento di routine. In presenza di una grave depressione del SNC, considerare l'impiego di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Il flumazenil deve essere somministrato solo in condizioni strettamente controllate. L'emivita del farmaco è breve (circa un'ora) per cui è necessario effettuare un monitoraggio dei pazienti che hanno assunto il flumazenil una volta esauriti i suoi effetti. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di farmaci che riducono la soglia epilettogena (per esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull'uso corretto del farmaco consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del flumazenil.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici: Ipnotici e sedativi: Derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08.

Midazolam è un derivato del gruppo imidazo-benzodiazepinico. La base libera è una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua.

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L’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazo-benzodiazepinico consente al midazolam di formare con gli acidi, sali solubili in acqua. Questi producono una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata. L’azione farmacologica del midazolam è caratterizzata da una breve durata a causa di una rapida trasformazione metabolica. Midazolam ha un effetto sedativo e di induzione del sonno di intensità pronunciata. Esercita inoltre un effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante.

Dopo somministrazione i.m. o e.v. si manifesta amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi accaduti durante la fase di massima attività del composto).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

Quando midazolam è somministrato per viae.v., la curva plasmatica concentrazione-tempo mostra una o due distinte fasi di distribuzione. Il volume di distribuzione allo steady state è 0.7–1.2 l/kg. Il legame di midazolam alle proteine plasmatiche è di 96–98%. La maggiore proteina di legame è l’albumina. C’è un basso e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, midazolam attraversa la placenta lentamente ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono escrete nel latte umano.

Biotransforma­zione

Midazolam è quasi interamente eliminato per biotrasformazione e la frazione di dose estratta dal fegato è stata stimata essere del 30–60%. Midazolam è idrossilato dagli isoenzimi del citocromo P4503A4 ed il maggior metabolita urinario plasmatico è l’ alfa-idrossimidazolam). Le concentrazioni plasmatiche dell’ alfa-idrossimidazolam sono al 12% di quelle del composto originario. L’ alfa-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce soltanto in minima parte (circa il 10%), agli effetti del midazolam somministrato per via endovenosa.

Eliminazione

In volontari sani, l’emivita di eliminazione del midazolam è compresa tra 1,5 e 2,5 ore. La clearance plasmatica di midazolam è compresa nel range di 300–500 ml/min. Il midazolam è escreto principalmente per via renale (60–80% della dose iniettata) e si trova nelle urine come alfa- idrossimidazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose è recuperata nelle urine come farmaco immodificato.

L’emivita di eliminazione dell’alfa- idrossimidazolam è inferiore a 1 ora. Quando il midazolam è dato per infusione e.v., la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella successiva ad una iniezione in bolo.

Farmacocinetica in speciali tipologie di pazienti

Anziani

Negli adulti di età superiore a 60 anni l’emivita di eliminazione può essere prolungata fino a 4 volte.

Obesi

L’emivita media è superiore negli obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 vs 2,3 ore). Questo è dovuto ad un incremento di approssimativamente 50% del volume di distribuzione corretto per il totale peso corporeo. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non.

Pazienti con compromissione epatica

La clearance nei pazienti cirrotici può essere ridotta e l’emivita di eliminazione più lunga in confronto a quella nei volontari sani (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con alterata compromissione renale

L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani.

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Pazienti critici

L’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a 6 volte nei pazienti critici.

Pazienti con insufficienza cardiaca

L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto a quella dei soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati preclinici di rilevante importanza per il medico che non siano già stati riportati in altre sezioni dell’RCP.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Acido cloridrico 0.5% (per aggiustare il pH)

Sodio idrossido (per aggiustare il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

L’uso di set di estensioni in PVC deve essere evitato. Dove è inevitabile l'uso di set di estensioni in PVC, questo deve essere limitato a 24 ore.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Una siringa preriempita da 50 ml in copolimero ciclico di olefina (COP) con tappo a vite in elastomero clorbutilico e tappo con pistone in bromobutile, contenente 50 ml di soluzione iniettabile.

Nella confezione è inclusa una bustina per lo scavenger di ossigeno (miscela brevettata a base di ferro).

Ciascuna confezione include un blister contenente una siringa preriempita.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 047797016 – “1 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE IN SIRINGA

PRERIEMPITA” 1 SIRINGA DA 50 ML

AIC n. 047797028 – “2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA” 1 SIRINGA DA 50 ML