MICOFENOLATO MOFETILE GERMED - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di micofenolato mofetile.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film di forma ovale color lavanda

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film è indicato in associazione a ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto, in pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco o epatico allogenico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film orale deve essere iniziato e seguito da medici specialisti di trapianti, adeguatamente qualificati.

Utilizzo nel trapianto renale:

Adulti: il trattamento con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film deve essere iniziato entro le 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è 1 g, somministrata due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Bambini e adolescenti (2–18 anni di età) : la dose raccomandata di micofenolato mofetile è 600 mg/m2, somministrata per via orale due volte al giorno (fino a un massimo di 2 g/die). Le compresse di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film devono essere prescritte unicamente a pazienti con superficie corporea superiore a 1,5 m2, a una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questa fascia d’età (vedere paragrafo 4.8) rispetto agli adulti, può essere necessaria una riduzione o un’interruzione temporanea della dose; in questi casi, si dovranno tenere in considerazione i fattori clinici rilevanti, inclusa la gravità della reazione.

Bambini (< 2 anni): sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia limitati nei bambini di età inferiore a 2 anni. Tali dati sono insufficienti per esprimere raccomandazioni posologiche, pertanto l’uso in questa fascia d’età non è raccomandato.

Utilizzo nel trapianto cardiaco

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Adulti: il trattamento con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film deve essere iniziato entro i 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g, somministrata due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Bambini: non sono disponibili dati per pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.

Utilizzo nel trapianto epatico:

Adulti: il micofenolato mofetile e.v. deve essere somministrato per i primi 4 giorni successivi al trapianto epatico, mentre il micofenolato mofetile orale deve essere iniziato successivamente a questo periodo, non appena possa essere tollerato. La dose orale raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g, somministrata due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Bambini: non sono disponibili dati per pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.

Uso negli anziani (≥ 65 anni): la dose raccomandata di 1 g somministrata due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto renale, e di 1,5 g due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico, è appropriata per gli anziani.

Utilizzo in caso di grave compromissione epatica: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con gravi malattie del parenchima epatico. Non sono disponibili dati per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con gravi malattie del parenchima epatico.

Trattamento durante gli episodi di rigetto: l’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca alterazioni della farmacocinetica dell’MPA; non è richiesta una riduzione del dosaggio o l’interruzione di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film. Non vi è alcun motivo per un aggiustamento della dose di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film in seguito al rigetto di trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.

4.3 controindicazioni

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità al micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile o all’acido micofenolico.

Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

Per informazioni sull’uso in gravidanza e sulle misure contraccettive richieste, vedere paragrafo 4.6.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di farmaci, comprendenti Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film, presentano un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare cutanei (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosop­pressione, piuttosto che all’uso di un agente specifico. Come consiglio generale per ridurre il rischio di cancro cutaneo, deve essere limitata l’esposizione alla luce solare e alla luce UV indossando indumenti protettivi e utilizzando una crema solare con elevato fattore di protezione.

I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film devono essere avvisati di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, comparsa di lividi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti trattati con immunosopressori, incluso il micofenolato mofetile, presentano un rischio maggiore di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e protozoarie), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tra le infezioni opportunistiche vi sono nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate a un'elevata carica immunosoppressiva totale e possono comportare condizioni gravi o fatali, che i medici devono tenere in considerazione nella diagnosi differenziale dei pazienti immunosoppressi con deterioramento della funzione renale o sintomi neurologici.

I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare neutropenia, che può essere correlata a Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film stesso, terapie concomitanti, infezioni virali o una combinazione di tali cause. Nei pazienti che assumono Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film deve essere valutato il quadro emocromocitometrico una volta alla settimana durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi una volta al mese fino al termine del primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 × 103/μl), può essere opportuno interrompere o sospendere Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film.

Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati segnalati nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo del micofenolato mofetile indotto da PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con una riduzione della dose o con la cessazione della terapia con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film. Modifiche alla terapia con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film deve essere intrapresa soltanto sotto appropriata supervisione nei riceventi di trapianto, al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvisati che, durante il trattamento con il micofenolato mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può essere utile. I medici che effettuano la prescrizione devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.

Poiché il micofenolato mofetile è stato associato ad un aumento dell’incidenza di eventi avversi a carico dell’apparato digerente, inclusi casi non frequenti di ulcerazione, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale, Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse

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rivestite con film deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattia grave attiva dell’apparato digerente.

Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film è un inibitore della IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi). Teoricamente, quindi, deve esserne evitato l’impiego nei pazienti con raro deficit ereditario di ipoxantina guanina fosforibosiltran­sferasi (HGPRT), quali sindrome di Lesch-Nyhan e sindrome di Kelley Seegmiller.

Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in concomitanza con azatioprina perché tale somministrazione concomitante non è stata studiata.

In considerazione della significativa riduzione dell’AUC dell’MPA da parte della colestiramina, occorre usare cautela nella somministrazione concomitante di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film con medicinali che interferiscono con il ricircolo enteroepatico, perché l’efficacia di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film potrebbe essere ridotta.

Il rapporto rischio/beneficio del micofenolato mofetile in associazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Aciclovir : concentrazioni plasmatiche di aciclovir più elevate sono state osservate quando il micofenolato mofetile è stato somministrato con aciclovir, rispetto alla somministrazione di ciascuna sostanza da sola. Le variazioni della farmacocinetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico dell’MPA) sono state minime (aumento dell’8% dell’MPAG) e non si ritengono clinicamente significative. Poiché le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG, così come le concentrazioni di aciclovir, aumentano in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir, o i suoi profarmaci ad es. valaciclovir, competano per la secrezione tubulare e che si verifichino ulteriori aumenti delle concentrazioni di entrambe le sostanze.

Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio: l’assorbimento del micofenolato mofetile è ridotto in caso di somministrazione con antiacidi.

Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una dose singola di 1,5 g di micofenolato mofetile a soggetti sani pretrattati con 4 g di colestiramina tre volte al giorno, per 4 giorni, vi è stata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Occorre usare cautela durante la somministrazione concomitante, a causa della possibile riduzione dell’efficacia di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film.

Medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico: occorre usare cautela con i medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico, perché potrebbero ridurre l’efficacia di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film.

Ciclosporina A: la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile.

Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA di circa il 30%.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ganciclovir : sulla base dei risultati di uno studio con somministrazione singola della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e.v., e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica di micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e ganciclovir, si prevede che la somministrazione concomitante di questi agenti (che competono per i meccanismi di secrezione tubulare renale) provocherà un aumento della concentrazione di MPAG e ganciclovir. Non si prevede un’alterazione sostanziale della farmacocinetica dell’MPA e non è richiesto un aggiustamento della dose di micofenolato mofetile. Nei pazienti con compromissione renale a cui vengono somministrati in concomitanza micofenolato mofetile e ganciclovir, o i suoi profarmaci, ad es. valganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni posologiche per ganciclovir ed i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione.

Contraccettivi orali: la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 5.2).

Rifampicina: nei pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha prodotto una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC 0–12 h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di aggiustare conseguentemente la dose di micofenolato mofetile, al fine di mantenere l’efficacia clinica in caso di somministrazione concomitante di rifampicina.

Sirolimus: nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e CsA ha prodotto una riduzione dell’esposizione all’MPA del 30–50%, rispetto ai pazienti che assumevano l’associazione di sirolimus e dosi simili di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).

Sevelamer : quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer, si è osservata una riduzione della Cmax e dell’AUC 0–12 dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25%, senza conseguenze cliniche (come il rigetto dell’organo trapiantato). Si raccomanda, tuttavia, di somministrare micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer, al fine di ridurre l’impatto sull’assorbimento dell’MPA. Non vi sono dati su micofenolato mofetile con leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Trimetoprim/sul­fametossazolo: non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Norfloxacina e metronidazolo: in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, la norfloxacina e il metronidazolo associati hanno ridotto l’esposizione all’MPA di circa il 30%, in seguito alla somministrazione di una dose singola di micofenolato mofetile.

Ciprofloxacina e amoxicillina più acido clavulanico : riduzioni del 50 % circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell'MPA sono state segnalate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l'inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall'interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell'esposizione complessiva all'MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l'uso dell'associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

Tacrolimus: nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che hanno iniziato l’assunzione di micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo di

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micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Viceversa, vi è stato un aumento di circa il 20% nell’AUC del tacrolimus, quando sono state somministrate più dosi di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti che assumevano tacrolimus. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non è apparsa alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).

Altre interazioni: la co-somministrazione di probenecid con micofenolato mofetile nella scimmia aumenta di 3 volte l'AUC plasmatica dell'MPAG. Pertanto, altre sostanze note per essere sottoposte a secrezione tubulare renale possono competere con l’MPAG e aumentare quindi le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza secreta a livello tubulare.

Vaccini vivi: i vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con compromissione della risposta immunitaria. La risposta anticorpale ad altri vaccini potrebbe essere ridotta (vedere anche paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Si raccomanda di non iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film se non in presenza di un test di gravidanza con esito negativo. Prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film, durante la terapia e per sei settimane dopo la sospensione della terapia, si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere avvisate di consultare immediatamente il medico nel caso in cui si verifichi una gravidanza.

L’uso di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere riservato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo più idoneo. Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film deve essere impiegato nelle donne in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto. Esistono dati limitati sull’uso di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film nelle donne in gravidanza. Tuttavia, malformazioni congenite, incluse malformazioni dell’orecchio, come formazione anomala o assenza dell’orecchio esterno/medio, sono state segnalate nei bambini di pazienti esposte a Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film in associazione ad altri immunosoppressori durante la gravidanza. Casi di aborto spontaneo sono stati segnalati in pazienti esposte a Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

È stato dimostrato che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte delle femmine di ratto. Non è noto se questa sostanza sia escreta nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi al micofenolato mofetile nei lattanti, Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse segnalate indicano che tale effetto è improbabile.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse osservate negli studi clinici:

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Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; vi è inoltre evidenza di una più elevata frequenza di certi tipi di infezioni (vedere paragrafo 4.4).

Tumori maligni:

I pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive che prevedono associazioni di farmaci, tra cui Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film, presentano un rischio maggiore di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare cutanei (vedere paragrafo 4.4). Malattie linfoproliferative o linfoma si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film (2 g o 3 g/die), in associazione con altri immunosoppressori, in studi clinici controllati con pazienti sottoposti a trapianto renale (dati relativi a 2 g), cardiaco ed epatico, seguiti per almeno 1 anno. Carcinoma cutaneo non melanoma si è verificato nel 3,6% dei pazienti, altri tipi di tumori maligni si sono sviluppati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza a tre anni nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco non hanno rivelato variazioni inattese nell’incidenza di tumori maligni, rispetto ai dati a 1 anno. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno, ma meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche:

Tutti i pazienti sottoposti a trapianto presentano un rischio maggiore di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film (2 g o 3 g/die) associati ad altri immunosoppressori, in studi clinici controllati su pazienti sottoposti a trapianto renale (dati con 2 g), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno, sono state candida mucocutanea, viremia/sindrome da CMV ed Herpes simplex. La percentuale di pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata del 13,5%.

Bambini e adolescenti (2–18 anni di età):

Il tipo e la frequenza di reazioni avverse osservate in uno studio clinico, che ha reclutato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni, a cui sono stati somministrati 600 mg/m2di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno, sono stati simili a quelli osservati nei pazienti adulti trattati con 1 g di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica, in particolare nei bambini di età inferiore a 6 anni, rispetto agli adulti: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezione.

Pazienti anziani (≥ 65 anni):

I pazienti anziani (≥ 65 anni) possono presentare generalmente un maggiore rischio di reazioni avverse dovute all’immunosop­pressione. I pazienti anziani trattati con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film nell’ambito di una terapia immunosoppressiva in associazione possono presentare un rischio maggiore di alcune infezioni (inclusa malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e possibilmente emorragia gastrointestinale ed edema polmonare, rispetto ai soggetti più giovani.

Altre reazioni avverse:

Le reazioni avverse, probabilmente o possibilmente correlate a Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film, segnalate in ≥1/10 e in ≥1/100-<1/10 dei pazienti trattati con micofenolato mofetile, in studi clinici controllati su pazienti sottoposti a trapianto renale (dati con 2 g), cardiaco ed epatico, sono elencati nella tabella seguente.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

All’interno della classificazione per sistemi eorgani, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza, utilizzando le categorie seguenti: molto comune (≥1/10); comune ( ≥1/100, <1/10); non comune ( ≥ 1/1.000, ≤1/100); raro ( ≥1/10.000, ≤1/1.000); molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nota: 501 (2 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g di di micofenolato mofetile al giorno e.v. / 3 g di micofenolato mofetile orale al giorno) pazienti sono stati trattati in studi di Fase III, per la prevenzione del rigetto rispettivamente nel trapianto renale, cardiaco ed epatico.

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse osservate nell’esperienza post marketing:

Le tipologie di reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing con micofenolato mofetile sono simili a quelle osservate negli studi controllati sul trapianto renale, cardiaco ed epatico. Ulteriori reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing sono descritte di seguito, con la frequenza indicata tra parentesi, se nota.

Apparato gastrointestinale: iperplasia gengivale ( ≥1/100, <1/10), colite comprendente colite da citomegalovirus ( ≥1/100, <1/10), pancreatite ( ≥1/100, <1/10) e atrofia dei villi intestinali.

Disturbi legati all’immunosop­pressione: infezioni gravi potenzialmente letali, comprendenti meningite, endocardite, tubercolosi e infezione da micobatteri atipica.

Casi di nefropatia associata a virus BK, nonché casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC, sono stati segnalati in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film.

Sono state segnalate agranulocitosi ( ≥1/1000, <1/100) e neutropenia; pertanto, si consiglia di tenere sotto regolare osservazione i pazienti trattati con Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile vi sono state segnalazioni di anemia aplastica e depressione midollare, alcune delle quali con esito fatale.

Patologie del sistema emolinfopoietico: sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con micofenolato mofetile. Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l'anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile. Queste alterazioni non sono

99 comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono essere suggestive di un fenomeno di “left shift” di maturazione dei neutrofili, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.

Ipersensibilità: sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, incluso edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Disturbi congeniti : vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4.6.

Patologie respiratore, toraciche e mediastiniche : In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, si sono verificati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali sono stati fatali.

4.9 sovradosaggio

Casi di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati segnalati dagli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. Nei casi di sovradosaggio in cui sono stati segnalati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Si prevede che un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe provocare un’eccessiva soppressione del sistema immunitario e un aumento della sensibilità alle infezioni e soppressione midollare (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film o ridurre la dose.

Non si prevede che l’emodialisi elimini quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I sequestranti degli acidi biliari, quali la colestiramina, possono eliminare l’MPA riducendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva. Codice ATC L04AA06

Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore potente, selettivo, non competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; pertanto, inibisce la via di sintesi de novo del nucleotide guanosinico, senza incorporazione nel DNA. Poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende criticamente dalla sintesi de novo delle purine, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare vie di recupero, l’MPA ha un effetto citostatico più potente sui linfociti che su altre cellule.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, il micofenolato mofetile subisce un assorbimento rapido ed esteso e un metabolismo presistemico completo al metabolita attivo, MPA. Come evidenziato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l'attività immunosoppressiva del micofenolato mofetile è correlata alla concentrazione di MPA. La biodisponibilità media del micofenolato mofetile orale, basata sull’AUC dell’MPA, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile per via endovenosa. Il cibo non ha avuto alcun effetto sull’entità dell’assorbimento (AUC di MPA) del micofenolato mofetile, se somministrato a dosi di 1,5 g due volte al giorno a pazienti sottoposti a trapianto renale. Tuttavia, la Cmax dell’MPA era ridotta del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non è misurabile sistematicamente nel plasma dopo

10 10 somministrazione orale. A concentrazioni clinicamente rilevanti, l’MPA si lega per il 97% all’albumina plasmatica.

In conseguenza del ricircolo enteroepatico, aumenti secondari della concentrazione plasmatica di MPA si osservano di solito circa 6–12 ore dopo la somministrazione. Una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40% è associata alla co-somministrazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno), indicando un’entità significativa di ricircolo enteroepatico.

L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucuroniltran­sferasi, per formare il glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG), che non è farmacologicamente attivo.

Una quantità trascurabile di sostanza è escreta come MPA (< 1% della dose) nelle urine. Il micofenolato mofetile radiomarcato somministrato per via orale produce un recupero completo della dose somministrata, con il 93% della dose somministrata recuperata nelle urine e il 6% nelle feci. La maggior parte (circa l’87%) della dose somministrata viene escreta nelle urine sotto forma di MPAG.

Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, MPA e MPAG non vengono eliminati per emodialisi. Tuttavia, a concentrazioni plasmatiche elevate di MPAG (> 100 μg/ml), vengono eliminate piccole quantità di MPAG.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (< 40 giorni post-trapianto), nei pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico, l’AUC media dell’MPA era inferiore di circa il 30% e la Cmax era inferiore di circa il 40% rispetto al periodo post-trapianto successivo (3–6 mesi post-trapianto).

Compromissione renale:

Funzionalità ritardata dell’organo trapiantato (rene) :

Nei pazienti in cui la ripresa della funzionalità del rene trapiantato è ritardata, l’AUC (0–12 h) media dell’MPA è paragonabile a quella osservata nei pazienti post-trapianto in cui non si è verificato tale ritardo. L’AUC (0–12 h) media della concentrazione plasmatica dell'MPAG era 2–3 volte più elevata nei pazienti post-trapianto in cui non si è verificata una ripresa ritardata della funzione renale. Può esservi un aumento transitorio della frazione libera e della concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo renale trapiantato. Non sembra necessario un aggiustamento della dose di micofenolato mofetile.

Compromissione della funzionalità epatica:

In volontari con cirrosi alcolica, i processi epatici di glucuronazione dell’MPA non sono stati praticamente influenzati dalla malattia del parenchima epatico. Gli effetti dell’epatopatia su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare malattia. Tuttavia, un'epatopatia

11 11 con danno prevalentemente biliare, come la cirrosi biliare primaria, può evidenziare un effetto diverso.

Bambini e adolescenti (2–18 anni di età):

I parametri di farmacocinetica sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, trattati con 600 mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale, due volte al giorno. Questa dose ha prodotto valori dell’AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti sottoposti a trapianto renale, trattati con micofenolato mofetile a una dose di 1 mg due volte al giorno, nel primo e nel tardo periodo post-trapianto. I valori di AUC dell’MPA tra le fasce d'età sono stati simili nel primo e nel tardo periodo post-trapianto.

Pazienti anziani (≥ 65 anni):

Il comportamento farmacocinetico del micofenolato mofetile negli anziani non è stato formalmente valutato.

Contraccettivi orali:

La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla co-somministrazione di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5). Uno studio sulla co-somministrazione di micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) e contraccettivi orali in associazione contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto su 18 donne non sottoposte a trapianto (non trattate con altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi, non ha evidenziato un’influenza clinicamente rilevante del micofenolato mofetile sull’azione di soppressione dell’ovulazione dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in misura significativa.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali, il micofenolato mofetile non è risultato oncogeno. La dose più elevata testata negli studi di cancerogenicità sugli animali ha comportato circa 2–3 volte l’esposizione sistemica (AUC o Cmax) osservata nei pazienti sottoposti a trapianto renale, trattati alla dose clinica raccomandata di 2 g/die, e 1,3–2 volte l’esposizione sistemica (AUC o Cmax) osservata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, trattati alla dose clinica raccomandata di 3 g/die.

Due saggi di genotossicità (test sul linfoma nel topo in vitro e test del micronucleo nel midollo osseo del topo in vivo ) hanno dimostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere correlati alla modalità d’azione farmacodinamica, ossia all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la rilevazione di mutazione genica non hanno evidenziato attività genotossica.

12 12

evidenziati effetti sui parametri di fertilità o riproduzione nelle madri o nella generazione successiva.

Negli studi di teratologia sul ratto e sul coniglio, si sono verificati riassorbimento e malformazioni fetali nel ratto, a 6 mg/kg/die (inclusi anoftalmia, agnatia e idrocefalo), e nel coniglio a 90 mg/kg/die (incluse anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cordis ed ectopia renale, ed ernia diaframmatica e ombelicale), in assenza di tossicità materna. L’esposizione sistemica a questi livelli è all’incirca equivalente o minore di 0,5 volte rispetto all’esposizione clinica alla dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale, e circa 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.

Fare riferimento al paragrafo 4.6.

Negli studi tossicologici condotti con il micofenolato mofetile nel ratto, nel topo, nel cane e nella scimmia, i principali organi colpiti sono stati il sistema emopoietico e il sistema linfoide. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori all’esposizione clinica alla dose raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale. Effetti gastrointestinali sono stati osservati nel cane, a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori all’esposizione clinica alla dose raccomandata. Effetti gastrointestinali e renali compatibili con disidratazione sono stati osservati anche nella scimmia, alla dose più elevata (livelli di esposizione sistemica equivalenti o superiori all’esposizione clinica). Il profilo di tossicità non clinica del micofenolato mofetile sembra essere compatibile con gli eventi avversi osservati negli studi clinici condotti sull’uomo, che ora forniscono dati di sicurezza di maggior rilievo per la popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.8).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film contiene:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina povidone K-90 croscarmellosa sodica magnesio stearato silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa:

ipromellosa

idrossipropil­cellulosa

titanio diossido (E171)

macrogol 400

ossido di ferro giallo (E172)

ossido di ferro rosso (E172)

carminio d’indaco lacca di alluminio (E132)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC/alluminio contenente 10 compresse per blister

Disponibile in confezioni da 50 e 150 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Poiché il micofenolato mofetile ha dimostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio, le compresse di Micofenolato Mofetile GERMED 500 mg compresse rivestite con film non devono essere frantumate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

GERMED PHARMA S.p.A.

Via Cesare Cantù, 11

20092 Cinisello Balsamo (MI)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 039781012/M – 500 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039781024/M – 500 mg compresse rivestite con film 150 compresse in blister PVC/PVDC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Determina del 29/12/2010 pubblicata sulla GU del 20/01/2011