Riassunto delle caratteristiche del prodotto - METFORALTAG
1. denominazione del medicinale
Metforaltag 500 mg compresse a rilascio prolungato.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa a rilascio prolungato contiene 500 mg di metformina cloridrato, corrispondenti a 390 mg di metformina base.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato.
Compressa a forma di capsula, colore da bianco a biancastro, con impresso ‘SR 500’ su un solo lato e senza scritte sull’altro.
Le dimensioni della compressa: lunghezza 16,50 mm, larghezza 8,20 mm, spessore 6,10 mm.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare e l'esercizio fisico da soli non sono sufficienti per un adeguato controllo della glicemia. Metforaltag può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con altri antidiabetici orali o con l'insulina.
4.2 Posologia e metodo di somministrazione
Posologia
Adulti con funzione renale normale (GFR≥90 ml/min)
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
Di norma la dose iniziale è di una compressa di Metforaltag 500 mg una volta al giorno. Dopo 10–15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base delle misurazioni della glicemia. Un incremento graduale della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse a rilascio prolungato di Metforaltag 500 mg al giorno. Gli aumenti del dosaggio devono essere di 500 mg ogni 10–15 giorni, fino ad un massimo di 2000 mg una volta al giorno con il pasto serale. Se non si ottiene il controllo glicemico con l'assunzione di Metforaltag 2000 mg una volta al giorno, prendere in considerazione la somministrazione di Metforaltag 1000 mg due volte al giorno, assumendo entrambe le dosi insieme al cibo. Se ancora non si ottiene il controllo della glicemia, i pazienti possono passare a compresse di metformina standard fino a una dose massima di 3000 mg al giorno. In pazienti già trattati con compresse di metformina, la dose iniziale di Metforaltag dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera di compresse di metformina a rilascio immediato. Nel caso di pazienti trattati con metformina a un dosaggio superiore a 2000 mg al giorno, il passaggio a Metforaltag non è raccomandato. In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale: interrompere tale altro farmaco e iniziare la somministrazione di Metforaltag alla dose sopraindicata.Metformina cloridrato e l’insulina possono essere usate in associazione per ottenere un miglior controllo della glicemia.
Di solito la dose iniziale di Metforaltag è di una compressa una volta al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base delle misurazioni della glicemia.
Anziani
A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, la dose di metformina deve essere adeguata sulla base della funzione renale. È pertanto necessario valutare regolarmente tale funzione (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale
Prima di iniziare una terapia con farmaci contenenti metformina, e almeno una volta all'anno successivamente, occorre valutare il GFR (tasso di filtrazione glomerulare). Nei pazienti con maggior rischio di ulteriore progressione del danno renale e negli anziani occorre valutare la funzione renale più spesso, ad esempio ogni 3 – 6 mesi.
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
| GFR (ml/min) | Dose max. giornaliera totale | Considerazioni aggiuntive |
| 60 – 89 | 2000 mg | Può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio in relazione al declino della funzione renale. |
| 45 – 59 | 2000 mg | Prima di prendere in considerazione una terapia con metformina si devono esaminare i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. |
| 30 – 44 | 1000 mg | |
| <30 | La metformina è controindicata. |
Popolazione pediatrica
In assenza di dati disponibili, Metforaltag non deve essere usato nei bambini.
Metodo di somministrazione
Le compresse devono essere deglutite intere con un sorso d'acqua. Non devono essere masticate o schiacciate.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica). Precoma diabetico. Insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale, come:– disidratazione,
– infezione grave,
– shock.
Malattie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente malattia acuta oppure peggioramento di una malattia cronica), come:– insufficienza cardiaca scompensata,
– insufficienza respiratoria,
– infarto miocardico recente,
– shock.
Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
4.4 avvertenze speciali e precauzioni per l'usol’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge prevalentemente in caso di peggioramento acuto della funzione renale, di malattia cardiorespiratoria o di sepsi. il peggioramento acuto della funzione renale causa un accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), si deve interrompere temporaneamente la metformina e contattare un operatore sanitario. Farmaci che possono alterare in modo acuto la funzione renale (come anti-ipertensivi, diuretici e FANS) devono essere iniziati con cautela nei pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio per l’acidosi lattica sono eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica, diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e ogni altra condizione associata all’ipossia, come pure l'uso concomitante di farmaci che possono causare acidosi lattica (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati sul rischio di acidosi lattica. Quest'ultima è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale , crampi muscolari, astenia e ipotermia seguita da coma. In caso di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di metformina e rivolgersi immediatamente al medico. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH ematico (<7,35), un aumento dei livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/l) e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
I medici devono mettere in guardia i pazienti sul rischio e sui sintomi dell’acidosi lattica.
Funzione renale
Il GFR deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento e successivamente in modo regolare, vedere paragrafo 4.2. La metformina e controindicata nei pazienti con GFR<30 ml/min e deve essere temporaneamente interrotta in presenza di condizioni che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.
Funzione cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con una insufficienza cardiaca cronica stabile è possibile usare la metformina monitorando regolarmente la funzione cardiaca e quella renale.
Metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedere paragrafo 4.3).
Somministrazione di mezzi di contrasto iodati
La somministrazione endovenosa di mezzi di contrasto iodati può causare nefropatia indotta dal mezzo di contrasto, con accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento della procedura di imaging e non deve essere ripresa prima che siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Chirurgia
La somministrazione di metformina deve essere interrotta al momento di interventi chirurgici in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo la ripresa dell’alimentazione orale, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile.
Altre precauzioni
Tutti i pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente i carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico.
I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente.
La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, ma si consiglia cautela quando viene usata in associazione con l’insulina o altri antidiabetici orali (per es. sulfaniluree o meglitinidi).
Gli involucri delle compresse possono essere presenti nelle feci. Informare i pazienti che ciò è normale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente „senza sodio“.
4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione
Associazioni non raccomandate
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Alcol
L’intossicazione alcolica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.
Mezzi di contrasto iodati
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento della procedura di imaging e non deve essere ripresa prima che siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Alcuni farmaci possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando il rischio di acidosi lattica, per esempio i FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa. Quando si inizia ad usare, o si usano, tali prodotti in associazione con la metformina, è necessario un accurato monitoraggio della funzione renale.
Farmaci con attività iperglicemizzante intrinseca (per es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)
Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Trasportatori di cationi organici (OCT)
La metformina è un substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.
La somministrazione di metformina in associazione
con inibitori di OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina; con inibitori di OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina; con inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, causando così un aumento della concentrazione plasmatica di metformina;Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
con inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina.Si consiglia quindi cautela, specialmente nei pazienti con danno renale, quando questi farmaci vengono somministrati in associazione con la metformina, in quanto può aversi un aumento della concentrazione plasmatica della metformina stessa. Se necessario, può essere preso in considerazione un aggiustamento del dosaggio della metformina, perché gli inibitori/induttori di OCT possono alterare l'efficacia della metformina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Durante la gravidanza il diabete non controllato (gestazionale o permanente) si associa ad un aumento del rischio di malformazioni congenite e di mortalità perinatale.
La quantità di informazioni sull’uso della metformina nelle donne in stato di gravidanza è limitata e non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina, ma di usare l’insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al valore normale, allo scopo di ridurre il rischio di malformazioni del feto.
Allattamento
La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati osservati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Tuttavia, dal momento che sono disponibili solo dati limitati, l’allattamento al seno non è raccomandato nel corso del trattamento con metformina. La decisione se interrompere o meno l’allattamento al seno dovrebbe essere presa tenendo conto degli effetti benefici dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.
Fertilità
Nei ratti, la fertilità del maschio o della femmina non è risultata alterata dalla metformina se somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die; questa dose è pari a
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circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di confronti dell’area della superficie corporea.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari
La metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
I pazienti devono tuttavia essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in associazione con altri farmaci antidiabetici (per es. sulfaniluree, insulina o meglitinidi).
4.8 effetti indesiderati
4.9 sovradosaggio
Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono portare all’acidosi lattica. Quest’ultima costituisce un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per eliminare lattati e metformina.
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci ipoglicemizzanti tranne le insuline, biguanidi
Codice ATC: A10BA02.
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce sia la glicemia basale che quella postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
Meccanismo di azione
La metformina può agire attraverso tre meccanismi:
riducendo la produzione epatica di glucosio attraverso l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi; nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio periferico; ritardando l'assorbimento intestinale del glucosio.La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di glucotrasportatori di membrana (GLUT).
Effetti farmacodinamici
In studi clinici, il principale effetto non glicemico della metformina è la stabilizzazione del peso corporeo o una modesta perdita di peso.
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina a rilascio immediato ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Questo fenomeno è stato dimostrato in studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina a rilascio immediato riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e dei trigliceridi. Un'azione simile non è stata dimostrata con la formulazione a rilascio prolungato, forse a causa della somministrazione serale, e può verificarsi un aumento dei trigliceridi.
Efficacia clinica
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia in pazienti sovrappeso con diabete di tipo 2 trattati con metformina a rilascio immediato come terapia di elezione dopo il fallimento del regime alimentare controllato.
L’analisi dei risultati su pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare controllato ha evidenziato:
una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze associate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 anni– paziente) rispetto al solo regime alimentare controllato (43,3 eventi/1000 anni–paziente), p=0,0023, e rispetto ai gruppi combinati trattati in monoterapia con insulina e in monoterapia con sulfaniluree (40,1 eventi/1000 anni–paziente), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità associata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 anni–paziente, solo regime alimentare controllato 12,7 eventi/1000 anni–paziente, p=0,017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 anni–paziente rispetto al solo regime alimentare controllato 20,6 eventi/1000 anni–paziente (p=0,011), e rispetto ai gruppi combinati trattati in monoterapia con sulfaniluree e in monoterapia con insulina 18,9 eventi/1000 anni–paziente (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 anni–paziente, solo regime alimentare controllato 18 eventi/1000 anni–paziente (p=0,01).Non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico per la metformina usata come terapia di seconda linea in associazione con una sulfanilurea.
Nel diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’associazione di metformina e insulina, ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo una dose orale della compressa a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina risulta significativamente ritardato rispetto alla compressa a rilascio immediato, con una Tmax a 7 ore (la Tmax relativa alla compressa a rilascio immediato è di 2,5 ore).
In stato di equilibrio, analogamente alla formulazione a rilascio immediato, Cmax e AUC non sono proporzionalmente aumentate alla dose somministrata. L'AUC dopo una singola somministrazione orale di 2000 mg di compresse di metformina a rilascio prolungato è simile a quella osservata dopo la somministrazione di 1000 mg di compresse di metformina a rilascio immediato due volte al giorno.
La variabilità tra un soggetto all'altro della concentrazione plasmatica massima (Cmax) e dell'AUC delle compresse di metformina a rilascio prolungato è comparabile a quella osservata con compresse di metformina a rilascio immediato.
Quando la compressa a rilascio prolungato viene somministrata a digiuno, l'AUC diminuisce del 30% (non sono influenzate né Cmax né Tmax).
L'assorbimento medio di metformina dalla formulazione a rilascio prolungato non viene quasi alterato dalla composizione del pasto.
Nessun accumulo viene osservato dopo somministrazione ripetuta di max. 2000 mg di metformina sotto forma di compresse a rilascio prolungato.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore al picco plasmatico e compare all’incirca contemporaneamente. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) si colloca tra 63 e 276 litri.
Biotrasformazione
La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La clearance renale della metformina è >400 ml/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è circa 6,5 ore.
In caso di funzione renale compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Caratteristiche in gruppi di pazienti specifici
Danno renale
I dati disponibili relativi ai soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è stato possibile effettuare alcuna stima affidabile dell'esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto a soggetti con funzione renale normale. L'adeguamento del dosaggio deve quindi avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).
5.3 dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali riguardanti sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo.
6 informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco eccipienti
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Caramellosa sodica
Ipromellosa
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni.
6. 4 Precauzioni speciali per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6. 5 Natura e contenuto della confezione
15, 30, 60, 90 o 120 compresse a rilascio prolungato in blister composti da foglio di alluminio e PVC.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
6. 6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre manipolazioni
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A.
Via Livornese, 897
56122 Pisa – La Vettola
Italia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Metforaltag 500 mg compresse a rilascio modificato 15 compresse – AIC 046087019
Metforaltag 500 mg compresse a rilascio modificato 30 compresse – AIC 046087021
Metforaltag 500 mg compresse a rilascio modificato 60 compresse – AIC 046087033
Metforaltag 500 mg compresse a rilascio modificato 90 compresse – AIC 046087045
Metforaltag 500 mg compresse a rilascio modificato 120 compresse – AIC 046087058
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
1. denominazione del medicinale
Metforaltag 750 mg compresse a rilascio prolungato.
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa a rilascio prolungato contiene 750 mg di metformina cloridrato, corrispondenti a 585 mg di metformina base.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato.
Compressa a forma di capsula, colore da bianco a biancastro, con impresso ‘SR 750’ su un solo lato e senza scritte sull’altro.
Le dimensioni della compressa: lunghezza 19,60 mm, larghezza 9,30 mm, spessore 6,90 mm.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare e l'esercizio fisico da soli non sono sufficienti per un adeguato controllo della glicemia. Metforaltag può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con altri antidiabetici orali o con l'insulina.
4.2 Posologia e metodo di somministrazione
Posologia
Adulti con funzione renale normale (GFR≥90 ml/min)
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
Dopo 10–15 giorni, si raccomanda di controllare che la dose di Metforaltag 750 mg sia adeguata, sulla base delle misurazioni della glicemia. In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale, l’aggiustamento posologico deve iniziare con Metforaltag 500 mg prima di passare a Metforaltag 750 mg.La metformina e l’insulina possono essere usate in associazione per ottenere un miglior controllo della glicemia.
Nel caso di pazienti già trattati con metformina associata ad insulina, la dose di Metforaltag 750 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse di metformina fino ad un massimo di 1500 mg, somministrati al pasto serale, mentre la dose di insulina viene adeguata in base alle misurazioni della glicemia.
Anziani
A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, la dose di metformina deve essere adeguata sulla base della funzione renale. È pertanto necessario valutare regolarmente tale funzione (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale
Prima di iniziare una terapia con farmaci contenenti metformina, e almeno una volta all'anno successivamente, occorre valutare il GFR (tasso di filtrazione glomerulare). Nei pazienti con maggior rischio di ulteriore progressione del danno renale e negli anziani occorre valutare la funzione renale più spesso, ad esempio ogni 3 – 6 mesi.
| GFR (ml/min) | Dose max. giornaliera totale | Considerazioni aggiuntive |
| 60 – 89 | 2000 mg | Può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio in relazione al declino della funzione renale. |
| 45 – 59 | 2000 mg | Prima di prendere in considerazione una terapia con metformina si devono esaminare i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. |
| 30 – 44 | 1000 mg | |
| <30 | La metformina è controindicata. |
Popolazione pediatrica
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
In assenza di dati disponibili, Metforaltag non deve essere usato nei bambini.
Metodo di somministrazione
Le compresse devono essere deglutite intere con un sorso d'acqua. Non devono essere masticate o schiacciate.
– disidratazione,
– infezione grave,
– shock.
Malattie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente malattia acuta oppure peggioramento di una malattia cronica), come:– insufficienza cardiaca scompensata,
– insufficienza respiratoria,
– infarto miocardico recente,
– shock.
Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.4.4 avvertenze speciali e precauzioni per l'usol’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge prevalentemente in caso di peggioramento acuto della funzione renale, di malattia cardiorespiratoria o di sepsi. il peggioramento acuto della funzione renale causa un accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), si deve interrompere temporaneamente la metformina e contattare un operatore sanitario. Farmaci che possono alterare in modo acuto la funzione renale (come anti-ipertensivi, diuretici e FANS) devono essere iniziati con cautela nei pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio per l’acidosi lattica sono eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica, diabete
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e ogni altra condizione associata all’ipossia, come pure l'uso concomitante di farmaci che possono causare acidosi lattica (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati sul rischio di acidosi lattica. Quest'ultima è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguita da coma. In caso di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di metformina e rivolgersi immediatamente al medico. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH ematico (<7,35), un aumento dei livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/l) e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
I medici devono mettere in guardia i pazienti sul rischio e sui sintomi dell’acidosi lattica.
Funzione renale
Il GFR deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento e successivamente in modo regolare, vedere paragrafo 4.2. La metformina e controindicata nei pazienti con GFR<30 ml/min e deve essere temporaneamente interrotta in presenza di condizioni che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.
Funzione cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con una insufficienza cardiaca cronica stabile è possibile usare la metformina monitorando regolarmente la funzione cardiaca e quella renale.
Metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedere paragrafo 4.3).
Somministrazione di mezzi di contrasto iodati
La somministrazione endovenosa di mezzi di contrasto iodati può causare nefropatia indotta dal mezzo di contrasto, con accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento della procedura di imaging e non deve essere ripresa prima che siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Chirurgia
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La somministrazione di metformina deve essere interrotta al momento di interventi chirurgici in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo la ripresa dell’alimentazione orale, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile.
Altre precauzioni
Tutti i pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente i carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico.
I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente.
La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, ma si consiglia cautela quando viene usata in associazione con l’insulina o altri antidiabetici orali (per es. sulfaniluree o meglitinidi).
Gli involucri delle compresse possono essere presenti nelle feci. Informare i pazienti che ciò è normale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente „senza sodio“.
4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione
Associazioni non raccomandate
Alcol
L’intossicazione alcolica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.
Mezzi di contrasto iodati
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento della procedura di imaging e non deve essere ripresa prima che siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Alcuni farmaci possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando il rischio di acidosi lattica, per esempio i FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa. Quando si inizia ad usare, o si usano, tali prodotti in associazione con la metformina, è necessario un accurato monitoraggio della funzione renale.
Farmaci con attività iperglicemizzante intrinseca (per es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)
Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Trasportatori di cationi organici (OCT)
La metformina è un substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.
La somministrazione di metformina in associazione
con inibitori di OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina; con inibitori di OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina; con inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, causando così un aumento della concentrazione plasmatica di metformina; con inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina.Si consiglia quindi cautela, specialmente nei pazienti con danno renale, quando questi farmaci vengono somministrati in associazione con la metformina, in quanto può aversi un aumento della concentrazione plasmatica della metformina stessa. Se necessario, può essere preso in considerazione un aggiustamento del dosaggio della metformina, perché gli inibitori/induttori di OCT possono alterare l'efficacia della metformina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Durante la gravidanza il diabete non controllato (gestazionale o permanente) si associa ad un aumento del rischio di malformazioni congenite e di mortalità perinatale.
La quantità di informazioni sull’uso della metformina nelle donne in stato di gravidanza è limitata e non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina, ma di usare l’insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al valore normale, allo scopo di ridurre il rischio di malformazioni del feto.
Allattamento
La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati osservati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Tuttavia, dal momento che sono disponibili solo dati limitati, l’allattamento al seno non è raccomandato nel corso del trattamento con metformina. La decisione se interrompere o meno l’allattamento al seno dovrebbe essere presa tenendo conto degli effetti benefici dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.
Fertilità
Nei ratti, la fertilità del maschio o della femmina non è risultata alterata dalla metformina se somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die; questa dose è pari a circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di confronti dell’area della superficie corporea.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari
La metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
I pazienti devono tuttavia essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in associazione con altri farmaci antidiabetici (per es. sulfaniluree, insulina o meglitinidi).
4.8 effetti indesiderati
4.9 sovradosaggio
Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono portare all’acidosi lattica. Quest’ultima costituisce un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per eliminare lattati e metformina.
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci ipoglicemizzanti tranne le insuline, biguanidi
Codice ATC: A10BA02.
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce sia la glicemia basale che quella postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
Meccanismo di azione
La metformina può agire attraverso tre meccanismi:
riducendo la produzione epatica di glucosio attraverso l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi; nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio periferico; ritardando l'assorbimento intestinale del glucosio.La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di glucotrasportatori di membrana (GLUT).
Effetti farmacodinamici
In studi clinici, il principale effetto non glicemico della metformina è la stabilizzazione del peso corporeo o una modesta perdita di peso.
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina a rilascio immediato ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Questo fenomeno è stato dimostrato in studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina a rilascio immediato riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e dei trigliceridi. Un'azione simile non è stata dimostrata con la formulazione a rilascio prolungato, forse a causa della somministrazione serale, e può verificarsi un aumento dei trigliceridi.
Efficacia clinica
Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia in pazienti sovrappeso con diabete di tipo 2 trattati con metformina a rilascio immediato come terapia di elezione dopo il fallimento del regime alimentare controllato.
L’analisi dei risultati su pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare controllato ha evidenziato:
una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze associate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 anni– paziente) rispetto al solo regime alimentare controllato (43,3 eventi/1000 anni–paziente), p=0,0023, e rispetto ai gruppi combinati trattati in monoterapia con insulina e in monoterapia con sulfaniluree (40,1 eventi/1000 anni–paziente), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità associata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 anni–paziente, solo regime alimentare controllato 12,7 eventi/1000 anni–paziente, p=0,017;Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 anni–paziente rispetto al solo regime alimentare controllato 20,6 eventi/1000 anni–paziente (p=0,011), e rispetto ai gruppi combinati trattati in monoterapia con sulfaniluree e in monoterapia con insulina 18,9 eventi/1000 anni–paziente (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 anni–paziente, solo regime alimentare controllato 18 eventi/1000 anni–paziente (p=0,01).Non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico per la metformina usata come terapia di seconda linea in associazione con una sulfanilurea.
Nel diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’associazione di metformina e insulina, ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo una singola somministrazione orale di 1500 mg di metformina 750 mg (a rilascio prolungato) si ottiene una concentrazione plasmatica di picco media di 1193 ng/ml, con un valore medio di 5 ore e un range di 4–12 ore.
È stato dimostrato che la metformina 750 mg (a rilascio prolungato) è bioequivalente, per quanto riguarda Cmax e AUC, alla metformina 500 mg (a rilascio prolungato) somministrata come dose di 1500 mg a soggetti sani sia dopo assunzione di cibo che a digiuno.
In stato di equilibrio, analogamente alla formulazione a rilascio immediato, Cmax e AUC non sono proporzionalmente aumentate alla dose somministrata. L'AUC dopo una singola somministrazione orale di 2000 mg di compresse di metformina a rilascio prolungato è simile a quella osservata dopo la somministrazione di 1000 mg di compresse di metformina a rilascio immediato due volte al giorno.
La variabilità tra un soggetto all'altro della concentrazione plasmatica massima (Cmax) e dell'AUC delle compresse di metformina a rilascio prolungato è comparabile a quella osservata con compresse di metformina a rilascio immediato.
Quando la compressa a rilascio prolungato viene somministrata a digiuno, l'AUC diminuisce del 30% (non sono influenzate né Cmax né Tmax).
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
L'assorbimento medio di metformina dalla formulazione a rilascio prolungato non viene quasi alterato dalla composizione del pasto.
Nessun accumulo viene osservato dopo somministrazione ripetuta di max. 2000 mg di metformina.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore al picco plasmatico e compare all’incirca contemporaneamente. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) si colloca tra 63 e 276 litri.
Biotrasformazione
La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La clearance renale della metformina è >400 ml/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è circa 6,5 ore.
In caso di funzione renale compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Caratteristiche in gruppi di pazienti specifici
Danno renale
I dati disponibili relativi ai soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è stato possibile effettuare alcuna stima affidabile dell'esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto a soggetti con funzione renale normale. L'adeguamento del dosaggio deve quindi avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).
5.3 dati preclinici di sicurezza
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
Sulla base di studi convenzionali riguardanti sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo.
6 informazioni farmaceutiche
6.1 elenco eccipienti
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
caramellosa sodica
Ipromellosa
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni.
6.4 Precauzioni speciali per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto della confezione
15, 30, 60, 90 o 120 compresse a rilascio prolungato in blister composti da foglio di alluminio e PVC.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre manipolazioni
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
7. TITOLARE
ALL'IMMISSIONE
IN
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A.
Via Livornese, 897
56122 Pisa – La Vettola
Italia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Metforaltag 750 mg compresse a rilascio modificato 15 compresse – AIC 046087060
Metforaltag 750 mg compresse a rilascio modificato 30 compresse – AIC 046087072
Metforaltag 750 mg compresse a rilascio modificato 60 compresse – AIC 046087084
Metforaltag 750 mg compresse a rilascio modificato 90 compresse – AIC 046087096
Metforaltag 750 mg compresse a rilascio modificato 120 compresse – AIC 046087108
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione
1. denominazione del medicinale
Metforaltag 1000 mg compresse a rilascio prolungato.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa a rilascio prolungato contiene 1000 mg di metformina cloridrato, corrispondenti a 780 mg di metformina base.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato.
Compressa ovale, colore da bianco a biancastro, con impresso ‘SR 1000’ su un solo lato e senza scritte sull’altro.
Dimensione della compressa: lunghezza 22,00 mm, larghezza 10,50 mm, spessore 8,90 mm.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare e l'esercizio fisico da soli non sono sufficienti per un adeguato controllo della glicemia. Metforaltag può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con altri antidiabetici orali o con l'insulina.
4.2 Posologia e metodo di somministrazione
Posologia
Adulti con funzione renale normale (GFR≥90 ml/min)
Metforaltag 1000 mg deve essere assunto una volta al giorno con il pasto serale alla dose massima raccomandata di 2 compresse al giorno. Metforaltag 1000 mg è stato realizzato come terapia di mantenimento nei pazienti trattati con metformina cloridrato 1000 mg o 2000 mg. Nel passaggio la dose giornaliera di Metforaltag deve essere equivalente alla corrente dose giornaliera di metformina cloridrato. Nel caso di pazienti trattati con metformina a un dosaggio superiore a 2000 mg al giorno, il passaggio a Metforaltag non è raccomandato. Se non si ottiene il controllo glicemico con l'assunzione una volta al giorno, di Metforaltag alla dose massima di 2000 mg al giorno, prendere in considerazione la somministrazione due volte al giorno, assumendo entrambe le dosi insieme al cibo, al mattino e al pasto serale. Se ancora non si ottiene il controllo della glicemia, i pazienti possono passare a compresse di metformina cloridrato standard fino a una dose massima di 3000 mg al giorno. In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico, l’aggiustamento posologico inizia con Metforaltag 500 mg, prima di passare a Metforaltag 1000 mg.
Metformina cloridrato e l’insulina possono essere usate in associazione per ottenere un miglior controllo della glicemia.
Nel caso di pazienti già trattati con metformina associata ad insulina, la dose di Metforaltag 750 mg o di Metforaltag 1000 mg deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse di metformina fino ad un massimo rispettivamente di 1500 mg o 2000 mg, somministrati al pasto serale, mentre la dose di insulina viene adeguata in base alle misurazioni della glicemia.
Anziani
A causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, la dose di metformina deve essere adeguata sulla base della funzione renale. È pertanto necessario valutare regolarmente tale funzione (vedere paragrafo 4.4).
Danno rebìnale
Prima di iniziare una terapia con farmaci contenenti metformina, e almeno una volta all'anno successivamente, occorre valutare il GFR (tasso di filtrazione glomerulare). Nei pazienti con maggior rischio di ulteriore progressione del danno renale e negli anziani occorre valutare la funzione renale più spesso, ad esempio ogni 3 – 6 mesi.
| GFR (ml/min) | Dose max. giornaliera totale | Considerazioni aggiuntive |
| 60 – 89 | 2000 mg | Può essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio in relazione al declino della funzione renale. |
| 45 – 59 | 2000 mg | Prima di prendere in considerazione una terapia con metformina si devono esaminare i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. |
| 30 – 44 | 1000 mg | |
| <30 | La metformina è controindicata. |
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
Popolazione pediatrica
In assenza di dati disponibili, Metforaltag non deve essere usato nei bambini.
Metodo di somministrazione
Le compresse devono essere deglutite intere con un sorso d'acqua. Non devono essere masticate o schiacciate.
– disidratazione,
– infezione grave,
– shock.
Malattie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente malattia acuta oppure peggioramento di una malattia cronica), come:– insufficienza cardiaca scompensata,
– insufficienza respiratoria,
– infarto miocardico recente,
– shock.
Insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.4.4 avvertenze speciali e precauzioni per l'usol’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge prevalentemente in caso di peggioramento acuto della funzione renale, di malattia cardiorespiratoria o di sepsi. il peggioramento acuto della funzione renale causa un accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), si deve interrompere temporaneamente la metformina e contattare un operatore sanitario. Farmaci che possono alterare in modo acuto la funzione
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
renale (come anti-ipertensivi, diuretici e FANS) devono essere iniziati con cautela nei pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio per l’acidosi lattica sono eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica, diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e ogni altra condizione associata all’ipossia, come pure l'uso concomitante di farmaci che possono causare acidosi lattica (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati sul rischio di acidosi lattica. Quest'ultima è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguita da coma. In caso di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di metformina e rivolgersi immediatamente al medico. Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH ematico (<7,35), un aumento dei livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/l) e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
I medici devono mettere in guardia i pazienti sul rischio e sui sintomi dell’acidosi lattica.
Funzione renale
Il GFR deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento e successivamente in modo regolare , vedere paragrafo 4.2. La metformina e controindicata nei pazienti con GFR<30 ml/min e deve essere temporaneamente interrotta in presenza di condizioni che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.
Funzione cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con una insufficienza cardiaca cronica stabile è possibile usare la metformina monitorando regolarmente la funzione cardiaca e quella renale.
Metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedere paragrafo 4.3).
Somministrazione di mezzi di contrasto iodati
La somministrazione endovenosa di mezzi di contrasto iodati può causare nefropatia indotta dal mezzo di contrasto, con accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento della procedura di imaging e non deve essere ripresa prima che siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
Chirurgia
La somministrazione di metformina deve essere interrotta al momento di interventi chirurgici in anestesia generale, spinale o peridurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo la ripresa dell’alimentazione orale, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile.
Altre precauzioni
Tutti i pazienti devono continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente i carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare il regime alimentare ipocalorico.
I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete devono essere eseguiti regolarmente.
La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, ma si consiglia cautela quando viene usata in associazione con l’insulina o altri antidiabetici orali (per es. sulfaniluree o meglitinidi).
Gli involucri delle compresse possono essere presenti nelle feci. Informare i pazienti che ciò è normale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente „senza sodio“.
4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione
Associazioni non raccomandate
Alcol
L’intossicazione alcolica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.
Mezzi di contrasto iodati
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o al momento della procedura di imaging e non deve essere ripresa prima che siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, purché la funzione renale sia stata nuovamente valutata e trovata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Alcuni farmaci possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando il rischio di acidosi lattica, per esempio i FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa. Quando si inizia ad usare, o si usano, tali prodotti in associazione con la metformina, è necessario un accurato monitoraggio della funzione renale.
Farmaci con attività iperglicemizzante intrinseca (per es. glucocorticoidi (per via sistemica e locale) e simpaticomimetici)
Possono essere richiesti controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con l’altro farmaco e all’interruzione di quest’ultimo.
Trasportatori di cationi organici (OCT)
La metformina è un substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.
La somministrazione di metformina in associazione
con inibitori di OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina; con inibitori di OCT1 (come la rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina; con inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, causando così un aumento della concentrazione plasmatica di metformina; con inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina.Si consiglia quindi cautela, specialmente nei pazienti con danno renale, quando questi farmaci vengono somministrati in associazione con la metformina, in quanto può aversi un aumento della concentrazione plasmatica della metformina stessa. Se necessario, può essere preso in considerazione un aggiustamento del dosaggio della metformina, perché gli inibitori/induttori di OCT possono alterare l'efficacia della metformina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
Durante la gravidanza il diabete non controllato (gestazionale o permanente) si associa ad un aumento del rischio di malformazioni congenite e di mortalità perinatale.
La quantità di informazioni sull’uso della metformina nelle donne in stato di gravidanza è limitata e non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina, ma di usare l’insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al valore normale, allo scopo di ridurre il rischio di malformazioni del feto.
Allattamento
La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati osservati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Tuttavia, dal momento che sono disponibili solo dati limitati, l’allattamento al seno non è raccomandato nel corso del trattamento con metformina. La decisione se interrompere o meno l’allattamento al seno dovrebbe essere presa tenendo conto degli effetti benefici dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.
Fertilità
Nei ratti, la fertilità del maschio o della femmina non è risultata alterata dalla metformina se somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die; questa dose è pari a circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di confronti dell’area della superficie corporea.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari
La metformina in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
I pazienti devono tuttavia essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in associazione con altri farmaci antidiabetici (per es. sulfaniluree, insulina o meglitinidi).
4.8 effetti indesiderati
4.9 sovradosaggio
Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta acidosi lattica. Elevati sovradosaggi di metformina o rischi concomitanti possono portare all’acidosi lattica. Quest’ultima costituisce un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per eliminare lattati e metformina.
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci ipoglicemizzanti tranne le insuline, biguanidi
Codice ATC: A10BA02.
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce sia la glicemia basale che quella postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
Meccanismo di azione
La metformina può agire attraverso tre meccanismi:
riducendo la produzione epatica di glucosio attraverso l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi; nei muscoli, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio periferico; ritardando l'assorbimento intestinale del glucosio.La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di glucotrasportatori di membrana (GLUT).
Effetti farmacodinamici
In studi clinici, il principale effetto non glicemico della metformina è la stabilizzazione del peso corporeo o una modesta perdita di peso.
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina a rilascio immediato ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Questo fenomeno è stato dimostrato in studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina a rilascio immediato riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e dei trigliceridi. Un'azione simile non è stata dimostrata con la formulazione a rilascio prolungato, forse a causa della somministrazione serale, e può verificarsi un aumento dei trigliceridi.
Efficacia clinica
Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia in pazienti sovrappeso con diabete di tipo 2 trattati con metformina a rilascio immediato come terapia di elezione dopo il fallimento del regime alimentare controllato.
L’analisi dei risultati su pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare controllato ha evidenziato:
una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze associate al diabete nel gruppo trattato con metformina (29,8 eventi/1000 anni– paziente) rispetto al solo regime alimentare controllato (43,3 eventi/1000 anni–paziente), p=0,0023, e rispetto ai gruppi combinati trattati in monoterapia con insulina e in monoterapia con sulfaniluree (40,1 eventi/1000 anni–paziente), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità associata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 anni–paziente, solo regime alimentare controllato 12,7 eventi/1000 anni–paziente, p=0,017;Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 eventi/1000 anni–paziente rispetto al solo regime alimentare controllato 20,6 eventi/1000 anni–paziente (p=0,011), e rispetto ai gruppi combinati trattati in monoterapia con sulfaniluree e in monoterapia con insulina 18,9 eventi/1000 anni–paziente (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 anni–paziente, solo regime alimentare controllato 18 eventi/1000 anni–paziente (p=0,01).Non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico per la metformina usata come terapia di seconda linea in associazione con una sulfanilurea.
Nel diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’associazione di metformina e insulina, ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo una singola somministrazione orale dopo il pasto di una compressa di metformina 1000 mg (a rilascio prolungato) si ottiene una concentrazione plasmatica di picco media di 1214 ng/ml, con un valore medio di 5 ore (range 4–10 ore).
È stato dimostrato che la somministrazione a soggetti sani, sia dopo assunzione di cibo che a digiuno, di 1000 mg di metformina 1000 mg (a rilascio prolungato) è bioequivalente, per quanto riguarda Cmax e AUC, alla somministrazione della stessa dose di metformina 500 mg (a rilascio prolungato).
In stato di equilibrio, analogamente alla formulazione a rilascio immediato, Cmax e AUC non sono proporzionalmente aumentate alla dose somministrata. L'AUC dopo una singola somministrazione orale di 2000 mg di compresse di metformina a rilascio prolungato è simile a quella osservata dopo la somministrazione di 1000 mg di compresse di metformina a rilascio immediato due volte al giorno.
La variabilità tra un soggetto all'altro della concentrazione plasmatica massima (Cmax) e dell'AUC delle compresse di metformina a rilascio prolungato è comparabile a quella osservata con compresse di metformina a rilascio immediato.
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
Quando una compressa da 1000 mg a rilascio prolungato viene somministrata dopo un pasto, l'AUC aumenta del 77% (Cmax aumenta del 26% e Tmax si prolunga leggermente di circa 1 ora).
L'assorbimento medio di metformina dalla formulazione a rilascio prolungato non viene quasi alterato dalla composizione del pasto.
Nessun accumulo viene osservato dopo somministrazione ripetuta di max. 2000 mg di metformina sotto forma di compresse a rilascio prolungato.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore al picco plasmatico e compare all’incirca contemporaneamente. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) si colloca tra 63 e 276 litri.
Biotrasformazione
La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La clearance renale della metformina è >400 ml/min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo una dose orale, l’emivita di eliminazione terminale apparente è circa 6,5 ore.
In caso di funzione renale compromessa, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Caratteristiche in gruppi di pazienti specifici
Danno renale
I dati disponibili relativi ai soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è stato possibile effettuare alcuna stima affidabile dell'esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto a soggetti con funzione renale normale. L'adeguamento del dosaggio deve quindi avvenire sulla base di considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
5.3 dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali riguardanti sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo.
6 informazioni farmaceutiche
6.1 elenco eccipienti
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Caramellosa sodica
Ipromellosa
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni.
6.4 Precauzioni speciali per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto della confezione
15, 30, 60, 90 o 120 compresse a rilascio prolungato in blister composti da foglio di alluminio e PVC.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre manipolazioni
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Documento reso disponibile da AIFA il 16/01/2021
7. TITOLARE
ALL'IMMISSIONE
IN
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A.
Via Livornese, 897
56122 Pisa – La Vettola
Italia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Metforaltag 1000 mg compresse a rilascio modificato 15 compresse – AIC 046087110
Metforaltag 1000 mg compresse a rilascio modificato 30 compresse – AIC 046087122
Metforaltag 1000 mg compresse a rilascio modificato 60 compresse – AIC 046087134
Metforaltag 1000 mg compresse a rilascio modificato 90 compresse – AIC 046087146
Metforaltag 1000 mg compresse a rilascio modificato 120 compresse – AIC 046087159
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
Data della prima autorizzazione: