Riassunto delle caratteristiche del prodotto - MEROPENEM ACCORD
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1. denominazione del medicinale
Meropenem Accord 500 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione
Meropenem Accord 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione
2. composizione qualitativa e quantitativa
Meropenem Accord 500 mg
Ogni flaconcino contiene 500 mg di meropenem anidro (come meropenem triidrato).
Meropenem Accord 1 g
Ogni flaconcino contiene 1 g di meropenem anidro (come meropenem triidrato).
Eccipiente(i) con effetti noti:
Meropenem Accord 500 mg
Ogni flaconcino contiene circa 45,1 mg di sodio.
Meropenem Accord 1 g
Ogni flaconcino contiene circa 90,2 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione.
Polvere da bianca a giallo chiaro.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Meropenem Accord è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 3 mesi di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione Infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica Infezioni complicate delle vie urinarie Infezioni complicate intra-addominali Infezioni intra e post-partum Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Meningite batterica acutaMeropenem Accord può essere usato nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre di sospetta origine d’infezione batterica.
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o sembra essere associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.
È necessario consultare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 posologia e modo di somministrazione
4.2 posologia e modo di somministrazionePosologia
Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019
Le tabelle sottostanti forniscono raccomandazioni generali per il dosaggio.
La dose di meropenem somministrata e la durata del trattamento devono tenere in considerazione il tipo di infezione da trattare, compresa la severità e la risposta clinica.
Una dose fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e negli adolescenti e una dose fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini può essere particolarmente appropriata nel trattamento di alcuni tipi di infezioni come le infezioni da specie batteriche poco sensibili (ad es. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) o infezioni molto gravi.
Considerazioni aggiuntive per il dosaggio sono necessarie quando si trattano pazienti con insufficienza renale (vedere ulteriormente sotto).
Adulti ed adolescenti
| Infezione | Dose da somministrare ogni 8 ore |
| Polmonite grave, inclusa quella acquisita in | 500 mg o 1 g |
| ospedale e polmonite associata a ventilazione. | |
| Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica | 2 g |
| Infezioni complicate delle vie urinarie | 500 mg o 1 g |
| Infezioni complicate intra-addominali | 500 mg o 1 g |
| Infezioni intra e post-partum | 500 mg o 1 g |
| Infezioni complicate della cute e dei tessuti | 500 mg o 1 g |
| molli | |
| Meningite batterica acuta | 2 g |
| Trattamento dei pazienti neutropenici con febbre | 1 g |
Meropenem è solitamente somministrato per infusione endovenosa della durata di circa 15 – 30 minuti (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6).
Alternativamente, dosi fino ad 1 g possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza per supportare la somministrazione di una dose da 2 g negli adulti come iniezione di bolo endovenoso.
Danno renale
La dose negli adulti e negli adolescenti deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina è inferiore a 51 ml/min, come riportato sotto. Ci sono dati limitati per supportare l’applicazione di questi aggiustamenti posologici per una dose unitaria di 2 g.
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose (basata su intervalli di dose “unitaria” di 500 mg o 1 g o 2 g, vedere tabella sopra) | Frequenza |
| 26–50 | una dose | ogni 12 ore |
| 10–25 | mezza dose | ogni 12 ore |
| <10 | mezza dose | ogni 24 ore |
Meropenem viene rimosso mediante emodialisi ed emofiltrazione. La dose richiesta deve essere somministrata dopo completamento del ciclo di emodialisi.
Non vi sono raccomandazioni sulla dose stabilita nei pazienti in dialisi peritoneale.
Insufficienza epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).
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Dose nei pazienti anziani
Negli anziani con normale funzionalità renale o valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Bambini sotto i 3 mesi di età
La sicurezza e l’efficacia di meropenem nei bambini sotto i 3 mesi di età non sono state stabilite e il regime posologico ottimale non è stato identificato. Tuttavia, i dati limitati di farmacocinetica suggeriscono che 20 mg/kg ogni 8 ore possa essere un regime appropriato (vedere paragrafo 5.2).
Bambini da 3 mesi a 11 anni e con peso corporeo fino a 50 kg
Il regime posologico raccomandato è mostrato nella tabella sottostante:
| Infezione | Dose da somministrare ogni 8 ore | |
| Polmonite grave, compresa polmonite acquisita in ospedale e polmonite associata a ventilazione. | 10 o 20 mg/kg | |
| Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica | 40 mg/kg | |
| Infezioni complicate delle vie urinarie | 10 o 20 mg/kg | |
| Infezioni complicate intra-addominali | 10 o 20 mg/kg | |
| Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli | 10 o 20 mg/kg | |
| Meningite batterica acuta | 40 mg/kg | |
| Trattamento dei pazienti neutropenici con febbre | 20 mg/kg | |
Bambini sopra i 50 kg di peso
Deve essere utilizzata la dose degli adulti.
Non vi è esperienza nei bambini con danno renale.
Modo di somministrazione
Meropenem è solitamente somministrato per infusione endovenosa della durata di circa 15 – 30 minuti
(vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). Alternativamente, dosi fino a 20 mg/kg di meropenem possono essere somministrate come iniezione in bolo endovenoso della durata di circa 5 minuti. Ci sono dati limitati disponibili sulla sicurezza per supportare la somministrazione di una dose da 40 mg/kg nei bambini come iniezione di bolo endovenoso.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Ipersensibilità ad ogni altro agente antibatterico carbapenemico.
Grave ipersensibilità (ad es. reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) ad ogni altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
La scelta di meropenem per trattare un singolo paziente deve tenere in considerazione l’appropriatezza d’impiego di un agente batterico carbapenemico basata su fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezione per i batteri carbapenemo-resistenti.
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Resistenza ad Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp
La resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. varia nell’Unione Europea. I medici prescrittori sono invitati a considerare la prevalenza locale della resistenza di questi batteri ai penemi.
Reazioni di ipersensibilità
Come con tutti gli antibiotici betalattamici sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemici, penicilline o altri antibiotici betalattamici potrebbero essere ipersensibili anche a meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, deve essere fatta una ricerca molto accurata relativa a precedenti reazioni d’ipersensibilità agli antibiotici betalattamici.
Se si verificasse una grave reazione allergica, il medicinale deve essere interrotto e prese opportune misure.
Coliti antibiotico-associate
Sono state riportate coliti antibiotico-associate e coliti pseudomembranose, come con tutti gli agenti antibatterici, incluso meropenem, e possono variare come gravità da moderate a pericolose per la vita.
Di conseguenza, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o in seguito a somministrazione di meropenem (vedere paragrafo 4.8).
L’interruzione della terapia con meropenem e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile deve essere considerata. Non devono essere somministrati prodotti medicinali che inibiscono la peristalsi.
Convulsioni
Convulsioni sono state riportate non frequentemente durante il trattamento con carbapenemici incluso meropenem (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica
Durante il trattamento con meropenem, la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata per il rischio di tossicità epatica (disfunzioni epatiche con colestasi e citolisi) (vedere paragrafo 4.8).
Uso nei pazienti con epatopatie: i pazienti con malattie epatiche pre-esistenti richiedono un attento monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem. Non è necessario alcun
aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).
Siero conversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs)
Può manifestarsi positività al test di Coombs diretto o indiretto durante il trattamento con meropenem.
Uso concomitante con acido valproico/sodio valproato/valpromide
L’uso concomitante di meropenem con acido valproico/sodio valproato/valpromide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Meropenem Accord è approvato nei bambini sopra i tre mesi di età. Sulla base dei limitati dati disponibili, non c’è alcuna evidenza di un aumentato rischio di qualsiasi reazione avversa al farmaco nei bambini. Tutte le segnalazioni ricevute erano coerenti con gli eventi osservati nella popolazione adulta.
Meropenem Accord contiene sodio.
Meropenem Accord 500 mg: Questo medicinale contiene circa 45,1 mg di sodio per la dose da 500 mg. Questo deve essere preso in considerazione dai pazienti con una dieta in cui il sodio è controllato.
Meropenem Accord 1 g: Questo medicinale contiene circa 90,2 mg di sodio per la dose da 1 g. Questo deve essere preso in considerazione dai pazienti con una dieta in cui il sodio è controllato.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con prodotti medicinali, ad eccezione del probenecid.
Probenecid compete con il meropenem nella secrezione tubulare attiva, inibendo così l’escrezione renale di meropenem con conseguente aumento della sua emivita di eliminazione e della concentrazione plasmatica. È richiesta cautela se probenecid è co-somministrato con meropenem.
Il potenziale effetto di meropenem sul legame proteico di altri prodotti medicinali o sul loro metabolismo non è stato studiato. Tuttavia, il legame proteico è così basso che non sono attese interazioni con altri composti sulla base di questo meccanismo.
È stata riportata diminuzione dei livelli di acido valproico nel sangue quando co-somministrato con agenti carbapenemici risultante in una riduzione dei livelli di acido valproico in circa due giorni del 60–100%. Per il rapido inizio ed estensione della diminuzione la co-somministrazione di acido valproico/sodio valproato/valpromide con agenti carbapenemici non può essere considerata gestibile e
pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti orali
La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Vi sono molte segnalazioni dell’aumento dell’effetto anticoagulante di agenti anticoagulanti somministrati per via orale, incluso warfarin, nei pazienti che ricevevano contemporaneamente agenti antibatterici.
Il rischio può variare con un’infezione sottostante, l’età e lo stato generale del paziente cosicché è difficile valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (International Normalized Ratio). Si raccomanda di controllare frequentemente l’INR durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d‘interazione solo negli adulti.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamentonon vi sono o vi sono in quantità limitata dati sull’uso di meropenem nelle donne in gravidanza.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamentonon vi sono o vi sono in quantità limitata dati sull’uso di meropenem nelle donne in gravidanza.Gli studi animali non indicano effetti diretti o indiretti dannosi relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di meropenem durante la gravidanza.
È stato riportato che piccole quantità di meropenem sono state escrete nel latte umano. Meropenem non deve essere usato nelle donne che stanno allattando almeno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il rischio potenziale per il bambino.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli e si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che mal di testa, parestesie e convulsioni sono state riportate per meropenem.
4.8 effetti indesiderati
Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019
Riassunto del profilo di sicurezza
In una review di 4.872 pazienti con 5.026 esposizioni al trattamento con meropenem, le reazioni avverse correlate al meropenem più frequentemente riportate sono state diarrea (2,3%), eruzione cutanea (1,4%), nausea/vomito (1,4%) ed infiammazione al sito di iniezione (1,1%). I più comuni eventi avversi di laboratorio correlati a meropenem sono stati trombocitosi (1,6%) e aumento degli enzimi epatici (1,5–4,3%).
Tabella contenente l’elenco delle reazioni avverse
Nella tabella sottostante tutte le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi
e
sistemi e frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può
essere
stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1
| Classificazione per organi e sistemi | Frequenza | Evento |
| Infezioni e infestazioni | Non comune | candidosi orale e vaginale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | trombocitemia |
| Non comune | eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia agranulocitosi, anemia emolitica | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | angioedema, anafilassi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | cefalea |
| Non comune | parestesia | |
| Rara | convulsioni (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie dell’apparato gestrointestinale | Comune Non comune | diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| colite associata all’antibiotico (vedere paragrafo 4.4) | ||
| Patologie epatobiliari | Comune | aumento delle transaminasi, aumento delle fosfatasi alcaline ematiche, aumento della lattato deidrogenasi ematica |
| Non comune | Aumento della bilirubina | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | eruzione cutanea, prurito |
| Non comune | orticaria, necrosi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme | |
| Non nota | Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Sindrome DRESS) | |
| Patologie renali ed urinarie | Non comune | aumento della creatinina ematica, aumento dell’urea ematica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | infiammazione, dolore |
| Non comune | tromboflebite, dolore al sito di iniezione |
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Popolazione pediatrica
Meropenem Accord è approvato nei bambini sopra i 3 mesi di età. Sulla base dei limitati dati disponibili, non c’è alcuna evidenza di un aumentato rischio di qualsiasi reazione avversa al farmaco nei bambini. Tutte le segnalazioni ricevute erano coerenti con gli eventi osservati nella popolazione adulta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
Un relativo sovradosaggio può essere possibile nei pazienti con insufficienza renale se la dose non è aggiustata come descritto nel paragrafo 4.2. L’esperienza limitata al post-marketing indica che, nel caso si verifichino reazioni avverse dopo sovradosaggio, queste rientrino nel profilo delle reazioni avverse descritte nel paragrafo 4.8 e siano generalmente di entità lieve e si risolvano sospendendo o riducendo la dose. Si deve considerare il trattamento sintomatico.
Nei soggetti con normale funzionalità renale, si avrà una rapida eliminazione renale.
L’emodialisi è in grado di rimuovere meropenem ed il suo metabolita.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
5.1 proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemici, codice ATC: J01DH02
Meropenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare nei batteri Gram-positivi e Gram-negativi attraverso il legame con le proteine leganti la penicillina (PBPs).
Come con altri agenti antibatterici betalattamici, il periodo di tempo in cui la concentrazione di meropenem si mantiene superiore alla MIC (T>MIC) si è mostrato essere meglio correlato con l’efficacia. Nei modelli preclinici meropenem ha mostrato attività quando le concentrazioni plasmatiche superavano la MIC degli organismi infettanti per circa il 40% dell’intervallo tra le dosi. Questo dato non è stato stabilito clinicamente.
La resistenza batterica al meropenem può risultare da: (1) diminuita permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta ad una diminuzione della produzione di porine) (2) ridotta affinità al target PBPs (3) aumento dell’espressione dei componenti delle pompe di efflusso, e (4) produzione di beta-lattamasi che possono idrolizzare i carbapenemi.
Sono stati riportati nell’Unione Europea ceppi localizzati di infezioni dovute a batteri resistenti ai carbapenemi.
Non esiste resistenza crociata a livello del sito bersaglio tra meropenem e agenti quali i chinoloni, gli aminoglicosidi, i macrolidi e classi di tetracicline. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza ad
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una o più classi di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l’impermeabilità e/o una pompa/e di efflusso.
Breakpoints
I breakpoints clinici della European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)
per la misurazione della MIC sono presentati di seguito.
Breakpoints EUCAST in termini di MIC per meropenem (2017–03–10, v 7.1)
| Organismo | Sensibile (S) (mg/l) | Resistente ® (mg/l) | |
| Enterobacteriaceae | ≤ 2 | > 8 | |
| Pseudomonas spp. | ≤ 2 | > 8 | |
| Acinetobacter spp. | ≤ 2 | > 8 | |
| Streptococcus gruppi A, B, C e G | nota 5 | nota 5 | |
| Streptococcus pneumoniae1(infezioni diverse dalla meningite) | ≤ 2 | > 2 | |
| Gruppo Viridans streptococci | ≤ 2 | > 2 | |
| Enterococcus spp. | -- | -- | |
| Staphylococcus spp. | nota 3 | nota 3 | |
| Haemophilus influenzae1(infezioni diverse dalla meningite) e Moraxella catarrhalis2 | ≤ 2 | > 2 | |
| Neisseria meningitidis2 | ≤ 0.25 | > 0.25 | |
| Anaerobi Gram-positivi escluso il Clostridium difficile | ≤ 2 | > 8 | |
| Anaerobi Gram-positivi | ≤ 2 | > 8 | |
| Listeria monocytogenes | ≤ 0.25 | > 0.25 | |
| Breakpoints non correlati alla specie 4 | ≤ 2 | > 8 | |
1.I breakpoints di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae nella meningite sono 0,25 mg/ml (Sensibili) e 1 mg/l (Resistenti).
2 Gli isolati non sensibili sono rari o non ancora segnalati. L’identificazione e i test di sensibilità antimicrobica su tali isolati devono essere ripetuti e se il risultato viene confermato l’isolato deve essere mandato ad un laboratorio di riferimento.
3 La sensibilità degli stafilococchi ai carbapemeni e desunta dalla sensibilità alla cefoxitina.
4 I breakpoints non correlati alla specie sono stati determinati usando dati PK/PD e sono indipendenti dalla distribuzione di MIC specie specifiche. Devono essere usati solo per organismi che non hanno specifici breakpoints. I breakpoints non correlati alla specie sono basati sui seguenti dosaggi: gli EUCAST breakpoints si applicano a meropenem 1000 mg somministrato per 3 volte al giorno per via endovenosa in circa 30 minuti alla dose più bassa. La dose di 2 g per 3 volte al giorno deve essere considerata per le infezioni gravi e nei breakpoints I/R stabiliti.
5 La sensibilità degli streptococchi gruppi A, B, C e G ai carbapemeni viene dedotta dalla sensibilità alla penicillina.
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– = Test di sensibilità non raccomandato, poiché la specie rappresenta un target di scarso valore per la terapia con il farmaco. Gli isolati possono essere segnalati come R senza test preliminari.
La prevalenza di forme di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la diffusione della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto.
La tabella seguente di patogeni elencati è tratta dall’esperienza clinica e dalle linee guida terapeutiche.
Specie comunemente sensibili
Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£
Staphylococcus species (sensibile alla meticillina) compreso Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Gruppo B)
Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Gruppo A)
Aerobi Gram-negativi
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-positivi
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species ( compreso P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativi
Bacteroides caccae
Gruppo Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe costituire un problema
Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecium $†
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Aerobi Gram-negativi
Acinetobacter species
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Organismi intrinsecamente resistenti
Aerobi Gram-negativi
Stenotrophomonas maltophilia
Specie Legionella
Altri micro-organismi
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specie che mostrano una sensibilità naturale intermedia
￡Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al meropenem †Tasso di resistenza ≥50% in uno o più Paesi europei.
Morva e mieiloidosi: L’uso di meropenem negli umani si basa sui dati di sensibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell’uomo. Il medico deve far riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali riguardanti il trattamento di morva e mieiloidosi.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Nei soggetti sani l’emivita plasmatica media è di circa 1 ora; il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 l/kg (11–27 l) e la clearance media è di 287 ml/min con 250 mg, che scende a 205 ml/min con 2 g. Dosi di 500, 1000 e 2000 mg infuse in 30 minuti determinano valori medi di Cmax pari rispettivamente a circa 23, 49 e 115 μg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono stati pari a 39,3, 62,3 e 153 μg.h/ml. Dopo infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 μg/ml dopo dosi rispettivamente di 500 e 1000 mg. Nei soggetti con normale funzionalità renale dosi multiple somministrate ad intervalli di 8 ore non hanno determinato accumulo di meropenem.
Uno studio condotto su 12 pazienti trattati post-chirurgicamente con 1000 mg di meropenem ad intervalli di 8 ore per infezioni intra-addominali ha mostrato Cmax ed emivita comparabili a quelle dei
soggetti normali, ma un volume di distribuzione maggiore di 27 l.
Distribuzione
Il legame medio con le proteine plasmatiche del meropenem è di circa il 2% ed è indipendente dalla
concentrazione. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno) la farmacocinetica è biesponenziale, ma ciò è molto meno evidente dopo 30 minuti di infusione. Si è osservato che il meropenem ha una buona penetrazione nella maggior parte dei fluidi e dei tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti ginecologici, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.
Biotrasformazione
Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell’anello betalattamico che genera un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro meropenem mostra una sensibilità ridotta all’idrolisi della diidropeptidasi-I umana (DHP-I) rispetto a
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imipenem e non vi è necessità di somministrazione congiunta di un inibitore della DHP-I.
Eliminazione
Il meropenem viene escreto prevalentemente in forma immodificata dai reni; circa il 70% (50 – 75%) della dose viene escreto in forma immodificata nell’arco delle 12 ore. Un ulteriore 28% è rinvenuto come metabolita microbiologicamente inattivo. L’eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose somministrata. La clearance renale misurata e l’effetto del probenecid mostrano che il meropenem è soggetto sia a filtrazione che secrezione tubulare.
Insufficienza renale
Il danno renale determina valori di AUC plasmatica maggiori ed emivita prolungata per meropenem. Ci sono stati aumenti dell’AUC di 2,4 volte nei pazienti con danno moderato (CLCr 33–74 ml/min), di 5 volte nel danno grave (CLCr 4–23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti emodializzati (CLCr <2 ml/min) rispetto ai soggetti sani (CLCr >80 ml/min). Anche l’AUC dei metaboliti microbiologicamente inattivi ad anello aperto risulta considerevolmente aumentata nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale da moderato a grave (vedere paragrafo 4.2).
Meropenem viene rimosso dal circolo mediante emodialisi, con una clearance durante emodialisi maggiore di circa 4 volte rispetto ai pazienti anurici.
Insufficienza epatica
Uno studio in pazienti con cirrosi alcolica non ha mostrato effetti correlati all’epatopatia sulla farmacocinetica di meropenem dopo dosi ripetute.
Pazienti adulti
Gli studi farmacocinetici eseguiti nei pazienti non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai soggetti sani con funzione renale equivalente. Un modello di popolazione, sviluppato dai dati relativi a 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite, ha mostrato una dipendenza del volume centrale sul peso, sulla clearance della creatinina e sull’età.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica nei lattanti e nei bambini con infezioni alle dosi di 10, 20 e 40 mg/kg ha mostrato valori di Cmax vicini a quelli registrati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha mostrato una farmacocinetica consistente fra le dosi e le emivite simile a quella osservata negli adulti in tutti i soggetti tranne che nei più giovani (< 6 mesi t½ 1,6 ore). I valori medi di clearance per meropenem erano di 5,8 ml/min/kg (6–12 anni), 6,2 ml/min/kg (2–5 anni), 5,3 ml/min/kg (6–23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2–5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine nell’arco delle 12 ore come meropenem con un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale dei bambini affetti da meningite sono pari a circa il 20% dei livelli plasmatici concomitanti, sebbene vi sia una significativa variabilità interindividuale.
La farmacocinetica di meropenem nei neonati che necessitavano di trattamento antinfettivo ha mostrato una clearance superiore nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con una emivita totale media di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello di popolazione farmacocinetica ha mostrato che un regime posologico di 20 mg/kg ad intervalli di 8 ore ha raggiunto
il 60% T>MIC per lo P. aeruginosa nel 95% dei neonati pretermine e per il 91% dei neonati a termine.
Anziani
Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65–80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina associata all’età, e con una riduzione minore per la clearance non renale. Non è richiesto aggiustamento della dose nei pazienti anziani, tranne in caso di compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).
5.3 dati preclinici di sicurezza
Gli studi condotti sull’animale indicano che meropenem è ben tollerato a livello renale. Evidenza istologica di danno renale tubulare si è osservata solo nel topo e nel cane a dosi uguali o superiori a 2000 mg/kg dopo una singola somministrazione ed oltre e nelle scimmie a 500 mg/kg in uno studio a 7 giorni.
Meropenem è generalmente ben tollerato a livello del sistema nervoso centrale. Sono stati osservati degli effetti negli studi di tossicità acuta nei roditori alle dosi superiori a 1000 mg/kg.
La DL50 di meropenem per via endovenosa nei roditori è superiore a 2000 mg/kg.
Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta fino a 6 mesi sono stati osservati solo effetti minori, inclusa una diminuzione dei parametri dei globuli rossi nei cani.
Non c’è stata evidenza di potenziale mutageno in una batteria di test convenzionali e di tossicità a livello riproduttivo e teratogenico negli studi condotti nel ratto fino a 750 mg/kg e nella scimmia fino a 360 mg/kg.
Non c’è stata evidenza di aumento di sensibilità a meropenem negli animali giovani rispetto agli animali adulti. La formulazione endovenosa è stata ben tollerata negli studi animali.
L’unico metabolita di meropenem ha mostrato negli studi sugli animali un profilo simile di tossicità.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Sodio carbonato anidro
6.2 incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali fatta eccezione per quelli menzionati al paragrafo 6.6.
6.3 periodo di validità
Chiuso:
2 anni
Dopo ricostituzione:
Le soluzioni ricostituite per iniezione endovenosa o per infusione devono essere usate immediatamente. L’intervallo di tempo tra l’inizio della ricostituzione e la fine dell’iniezione endovenosa o dell’infusione non devono superare un’ora.
Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019
Meropenem per uso in bolo endovenoso deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili fino ad una concentrazione finale di 50 mg/ml.
Per infusione endovenosa i flaconcini di meropenem possono essere ricostituiti direttamente con una soluzione per infusione di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% fino ad una concentrazione finale da 1 a 20 mg/ml.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Meropenem Accord 500 mg
Flaconcino di vetro di Tipo I da 25 ml con tappo (tappo in gomma bromobutilica grigia di 20 mm con ghiera di alluminio di 20 mm con un disco flip-off di colore verde)
Meropenem Acccord 1 g
Flaconcino di vetro di Tipo I da 30 ml con tappo ( tappo in gomma bromobutilica grigia di 20 mm con ghiera di alluminio di 20 mm con un disco flip-off di colore blu)
Il medicinale è disponibile in confezioni da 1, 5 o 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Iniezione
Meropenem per uso in bolo endovenoso deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili fino ad una concentrazione finale di 50 mg/ml.
Il prodotto deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato, danni al contenitore o decolorazione (la soluzione deve essere da incolore a giallo chiaro). Scartare il prodotto che mostra questi difetti.
Infusione
Per infusione endovenosa i flaconcini di meropenem possono essere ricostituiti direttamente con una soluzione per infusione di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% fino ad una concentrazione finale da 1 a 20 mg/ml.
Ogni flaconcino è monouso.
Per la preparazione della soluzione e la somministrazione devono essere impiegate tecniche standard di asepsi.
La soluzione deve essere agitata prima dell’uso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercioAccord Healthcare S.L.U.
Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO044878015 – „500 mg Polvere Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione“ 1 Flaconcino In Vetro 044878027 – „500 mg Polvere Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione“ 5 Flaconcini In Vetro 044878039 – „500 mg Polvere Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione“ 10 Flaconcini In Vetro 044878041 – „1 g Polvere Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione“ 1 Flaconcino In Vetro 044878054 – „1 g Polvere Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione“ 5 Flaconcini In Vetro 044878066 – „1 g Polvere Per Soluzione Iniettabile O Per Infusione“ 10 Flaconcini In Vetro
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazioneData della prima autorizzazione: 13 Ottobre 2018
Data del rinnovo più recente: