MEMAC. - riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.1 indicazioni terapeutiche

MEMAC è indicato per il trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Adulti/Anziani

Il trattamento deve iniziare alla dose di 5 mg/die (monosomministrazione giornaliera). MEMAC deve essere assunto per via orale alla sera, prima di coricarsi. La compressa deve essere posta sulla lingua per potersi disintegrare prima di essere deglutita con o senza acqua, in base alla preferenza del paziente. La dose di 5 mg/die deve essere mantenuta per almeno un mese per poter valutare le prime risposte cliniche al trattamento e consentire il raggiungimento delle concentrazioni allo stato stazionario del donepezil cloridrato. Dopo la valutazione clinica del trattamento somministrato per un mese alla dose di 5 mg/die, la dose di MEMAC potrà essere portata a 10 mg/die (monosomministrazione giornaliera). La massima dose giornaliera raccomandata è di 10 mg/die. Dosi superiori a 10 mg/die non sono state ancora sperimentate in studi clinici.

Il trattamento deve essere avviato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in conformità alle linee guida ufficiali (DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil può essere avviata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l'assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente e pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere regolarmente rivalutato. Quando l'effetto terapeutico non è più evidente deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. La risposta individuale al trattamento con donepezil non può essere prevista.

Quando la somministrazione del farmaco viene sospesa, si osserva una graduale riduzione degli effetti benefici di MEMAC.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica

Il medesimo schema posologico può essere applicato ai pazienti con compromissione della funzionalità renale, perché la clearance del donepezil cloridrato non viene modificata in questi pazienti.

Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve-moderato potrebbe verificarsi una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2), l’incremento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica.

Pazienti pediatrici

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La somministrazione di MEMAC nei pazienti pediatrici non è raccomandata.

4.3 controindicazioni

MEMAC è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata verso donepezil cloridrato, i derivati della piperidina oppure gli eccipienti contenuti nella preparazione.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni per l’uso

L’uso di MEMAC non è stato valutato nei pazienti affetti da grave demenza di Alzheimer, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (per es. deterioramento della funzione cognitiva correlato all’età).

Anestesia : MEMAC, inibitore della colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento muscolare determinato dalla succinilcolina.

Disturbi cardiovascolari : A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (per es. bradicardia). L’effetto di questo meccanismo può essere particolarmente rilevante nei pazienti con “malattia del nodo del seno” o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come blocco atrioventricolare o senoatriale.

Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione l’eventualità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate.

Disturbi gastrointestinali : I pazienti che sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcera, per esempio quelli con una storia pregressa di ulcera o quelli in terapia concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. Tuttavia, gli studi clinici condotti con MEMAC non hanno evidenziato, rispetto al placebo, un aumento di incidenza degli episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale.

Disturbi genitourinari : I farmaci colinomimetici possono causare ostruzione del flusso vescicale; tuttavia ciò non è stato osservato nel corso degli studi clinici condotti con MEMAC.

Disturbi neurologici : Convulsioni: I farmaci colinomimetici possono causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, i disturbi convulsivi possono essere una manifestazione della Malattia di Alzheimer. I farmaci colinomimetici possono peggiorare o causare sintomi extrapiramidali.

Sindrome Neurolettica Maligna (SNM): la sindrome neurolettica maligna (SNM) è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita ed è caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza e livelli elevati di creatinfosfochinasi nel siero. La SNM è stata riscontrata molto raramente in associazione con donepezil, in particolare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipsicotici.

Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di una sindrome neurolettica maligna o presenta una febbre elevata inspeigabile senza ulteriori manifestazioni cliniche della SNM, il trattamento deve essere interotto.

Disturbi polmonari : A causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con una storia di asma o di pneumopatia ostruttiva.

La somministrazione concomitante di MEMAC con altri inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere evitata.

Compromissione epatica grave : non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica.

Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare:

Sono stati effettuati tre studi clinici della durata di sei mesi in soggetti che rientravano nei criteri NINDS-AIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD). I criteri NINDS-AIREN sono utili per

RCP V095 Pagina 2 di 24 identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta solo a cause vascolari e per escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio il tasso di mortalità è stato di 2/198 (1,0%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5%) nel gruppo placebo. Nel secondo studio, il tasso di mortalità è stato 4/208 (1,9%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 3/215 (1,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5%) nel gruppo placebo. Nel terzo studio il tasso di mortalità è stato 11/648 (1,7%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0%) nel placebo.

Combinando i risultati dei tre studi VaD il tasso di mortalità nel gruppo donepezil cloridrato (1,7%) è stato numericamente più elevato rispetto al placebo (1,1%), tuttavia questa differenza non è statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti trattati sia con donepezil cloridrato che con placebo sembrano risultare da diverse cause vascolari, prevedibili nella popolazione anziana con malattia vascolare. Un’analisi di tutti gli eventi vascolari, fatali e non fatali non ha mostrato una differenza tra il gruppo donepezil cloridrato e placebo.

Negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n=4.146) e quando questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (totale n= 6.888), il tasso di mortalità nel gruppo placebo è risultato numericamente superiore a quello del gruppo donepezil cloridrato.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina. Il metabolismo del donepezil cloridrato non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’isoenzima 3A4 del citocromo P450, e in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo del donepezil. Gli studi di interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo del donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori del CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina, e altre inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l'entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche richiede cautela. Donepezil cloridrato può interferire con i medicinali dotati di attività anticolinergica. E’ inoltre possibile un’attività sinergica con il trattamento concomitante a base di medicinali come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con i beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso del donepezil in gravidanza.

Studi condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma hanno evidenziato una tossicità peri e post natale (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non è noto il rischio potenziale per l’uomo. MEMAC non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Il donepezil viene escreto nel latte di ratti femmina. Non è noto se il donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non sono stati condotti studi clinici sulle donne che allattano. Pertanto, le donne in trattamento con donepezil devono evitare l'allattamento al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il donepezil ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari. La demenza può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari. Inoltre, il donepezil può causare affaticamento, capogiri e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la dose. Il medico curante deve valutare costantemente la capacità dei pazienti in trattamento con donepezil di continuare a guidare o usare macchinari complessi.

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4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia.

Gli effetti indesiderati segnalati in più di un singolo caso sono elencate di seguito, divisi per classe di sistemica organica e frequenza. Le reazioni avverse sono definite: molto comune: (> 1/10,), comune (> 1/100, <1/10), non comune (> 1/1000, <1/100), rara (> 1/10.000, <1/1000); molto rara (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classe sistemica organica	Molto comune	Comuni	Non comuni	Rari	Molto rari
Infezioni e infestazioni		Comune raffreddore
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Allucinazioni Agitazione Comportamento aggressivo Sogni anomali e incubi
Patologie del Sistema Nervoso		Sincope* Capogiri Insonnia	Convulsioni*	Sintomi extrapiramidali	Sindrome Neurolettica Maligna
Patoglogie cardiache			Bradicardia	Blocco seno-atriale Blocco atrioventricolare
Patologie gastrointestinali	Diarrea Nausea	Vomito Disturbi addominali	Emorragia gastrointestin ale Ulcere gastriche e duodenali
Patologie epato-biliari				Disfunzione epatica, inclusa epatite ***
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Crampi muscolari
Patologie renali e urinarie		Incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Cefalea	Affaticamento Dolore
Esami diagnostici			Incrementi minimi nelle concentrazion i sieriche della creatinchinasi

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			muscolare
Traumatismi, avvelenamento		Incidenti

* In caso di sincope e convulsioni, deve essere presa in considerazione la possibilità di insorgenza di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo 4.4).

* * Casi di allucinazioni, sogni anomali, incubi, agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento.

* ** In caso di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con MEMAC.

4.9 sovradosaggio

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di donepezil cloridrato somministrato a topi e ratti è stata calcolata una dose letale media pari a 45 mg/kg e 32 mg/kg rispettivamente; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, uguale a 10 mg/die. Nel corso degli studi clinici condotti sugli animali sono stati osservati i segni di una stimolazione colinergica dose-correlata, tra i quali: riduzione dei movimenti spontanei, posizione prona, deambulazione claudicante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione muscolare ed abbassamento della temperatura corporea.

Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi può causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Esiste la possibilità di un aumento della debolezza muscolare che, in presenza di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria, può esitare nel decesso del paziente.

Come per tutti i casi di sovradosaggio, è necessario avvalersi di misure generali di supporto. Gli anticolinergici terziari, come l'atropina, possono essere utilizzati come antidoti in caso di sovradosaggio di MEMAC. Si raccomanda la somministrazione di atropina solfato titolata per via endovenosa per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale da 1,0 a 2,0 mg ev con un aggiustamento delle dosi successive in base alla risposta clinica.

Alterazioni delle risposte pressorie e della frequenza cardiaca si sono verificate con altri colinomimetici somministrati contemporaneamente agli anticolinergici quaternari come il glicopirrolato. Non è noto se il donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti vengano eliminati con la dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci anti-demenza, anticolinesterasici.

Codice ATC: N06DA02

Il donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile dell’acetilcolinesterasi, la colinesterasi maggiormente presente nel cervello. Il donepezil cloridrato inibisce questo enzima con una potenza in vitro pari a 1.000 volte quella della butirilcolinesterasi, enzima presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale.

Demenza di Alzheimer:

Nei pazienti affetti dalla demenza di Alzheimer che hanno preso parte agli studi clinici, la somministrazione di dosi giornaliere singole di MEMAC da 5 mg o 10 mg ha determinato un’inibizione dell’attività acetilcolinesterasica allo stato stazionario (misurata nelle membrane degli eritrociti) uguale al 63,6% e al 77,3% rispettivamente, quando rilevata dopo la somministrazione della dose. E’ stato osservato che l’inibizione dell’acetilcolinesterasi (AchE) negli eritrociti in seguito all’impiego di Donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS-Cog, una scala sensibile utilizzata per valutare

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specifici aspetti della funzione cognitiva. La capacità del donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata. Pertanto, non è possibile affermare che MEMAC possa in alcun modo modificare l’evoluzione della malattia.

L’efficacia del trattamento con MEMAC è stata valutata in 4 studi clinici controllati verso placebo, di cui 2 della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno.

Negli studi clinici della durata di 6 mesi, alla conclusione del trattamento con donepezil, è stata effettuata un’analisi basata su una combinazione di 3 criteri di efficacia: ADAS-Cog (scala per la misurazione della performance cognitiva), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (scala per la misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche, degli hobby e della cura personale).

Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento, tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati:

Risposta= Miglioramento alla ADAS-Cog di almeno 4 punti

Nessun deterioramento alla CIBIC

Nessun deterioramento alla Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale

% di Risposta

Gruppo Placebo

Gruppo MEMAC 5 mg

Gruppo MEMAC 10 mg

Popolazione “Intent to treat ” n = 365 10% 18%* 21%*

Popolazione valutabile n = 352 10% 18%* 22%**

* p < 0.05

* * p < 0.01

MEMAC ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati responder al trattamento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento : i massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa 3–4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche e l’area sotto la curva aumentano proporzionalmente alla dose. L’emivita di eliminazione terminale è di circa 70 ore e pertanto la somministrazione multipla di singole dosi giornaliere consente un raggiungimento graduale dello stato stazionario. Lo stato stazionario approssimativo viene raggiunto entro 3 settimane dall’inizio della terapia. Una volta raggiunto lo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato e l’attività farmacologica ad esse correlata presentano una variazione minima nell’arco della giornata.

L’assunzione di cibo non altera l’assorbimento di donepezil cloridrato.

Distribuzione : il donepezil cloridrato è per il 95% legato alle proteine plasmatiche. Non si conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-demetildonepezil. La distribuzione del donepezil cloridrato nei vari tessuti corporei non è stata studiata in modo definitivo. Tuttavia, nel corso di uno studio sulla distribuzione nella massa corporea condotto su volontari sani maschi, è stato osservato che 240 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 5 mg di Donepezil cloridrato marcato con 14C, circa il 28% del marcato non viene eliminato. Questo dato suggerisce che il donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono permanere nell’organismo per oltre 10 giorni.

Metabolismo ed Escrezione : il donepezil cloridrato viene sia escreto immodificato nelle urine sia metabolizzato dal sistema citocromo P450 in diversi metaboliti, alcuni dei quali non sono stati identificati. In seguito alla somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14C, la

RCP V095 Pagina 6 di 24 radioattività plasmatica, espressa quale percentuale della dose somministrata, era principalmente presente sotto forma di Donepezil cloridrato immodificato (30%), 6-O-demetil donepezil (11% – l’unico metabolita che presenta un’attività simile a quella del donepezil cloridrato), donepezil-cis N-ossido (9%), 5-O-demetil donepezil (7 %) e il coniugato glucuronide del 5-O-demetil-donepezil (3%). Circa il 57% della radioattività totale somministrata è stato eliminato nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) e il 14,5% nelle feci; questo fatto suggerisce che la biotrasformazione e l’escrezione urinaria sono le principali vie di eliminazione. Non vi sono prove che suggeriscano che il donepezil cloridrato e o i suoi metaboliti subiscano il ricircolo enteroepatico.

Le concentrazioni plasmatiche di donepezil diminuiscono con un’emivita di circa 70 ore.

Il sesso, la razza e il tabagismo non determinano alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato. La farmacocinetica del donepezil non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei pazienti con demenza di Alzheimer o demenza vascolare. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani.

Nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato è stato osservato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di donepezil allo stato stazionario; l’AUC media aumenta del 48%, mentre la Cmax media aumenta del 39% (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli ampi studi condotti sugli animali da esperimento hanno dimostrato che donepezil cloridrato causa un numero esiguo di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici, coerenti con la sua azione di stimolante colinergico (vedere paragrafo 4.9).

Donepezil non ha prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogeni sono stati osservati in vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3.000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Non sono stati osservati effetti clastogeni o genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo.

Gli studi di carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti sia su topi, non hanno evidenziato potenziale cancerogeno.

Il donepezil cloridrato non ha avuto effetti negativi sulla fertilità dei ratti e non sono stati rilevati effetti teratogeni nei ratti o conigli, ma ha avuto un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza dei neonati prematuri quando è stato somministrato a ratte gravide con dosi 50 volte superiori alla massima dose impiegata nell’uomo (vedere paragrafo 4.6).

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Silice colloidale anidra

k-carragenina

Alcol polivinilico

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PVdC/PE/PVdC/PVC/Alluminio)

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Confezioni da 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 o 120 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smatilmento

Nessuna istruzione particolare.