MEKTOVI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Mektovi 15 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di binimetinib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 133,5 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film di colore da giallo a giallo scuro, biconvesse, non divisibili, ovaloidi di circa 12 mm di lunghezza e 5 mm di larghezza, con il logo “A” impresso su un lato della compressa e “15” sull'altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Binimetinib in associazione con encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con binimetinib in associazione con encorafenib deve essere iniziato e supervisionato sotto la responsabilità di un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Posologia

La dose raccomandata di binimetinib è 45 mg (tre compresse da 15 mg) due volte al giorno, corrispondenti a una dose giornaliera totale di 90 mg, a circa 12 ore di distanza.

Modifica della dose

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l’interruzione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere di seguito Tabelle 1 e 2).

Per i pazienti che ricevono 45 mg di binimetinib 2 volte al giorno, la dose ridotta raccomandata di binimetinib è di 30 mg due volte al giorno. Non è raccomandata una riduzione della dose inferiore a 30 mg due volte al giorno. La terapia deve essere interrotta definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare 30 mg per via orale due volte al giorno.

Se la reazione avversa che ha comportato una riduzione della dose è controllata in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno. Non è

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raccomandato l’aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno, se la riduzione della dose è dovuta a disfunzione del ventricolo sinistro (LVD) o a qualsiasi tossicità di Grado 4.

Le raccomandazioni sulle modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono presentate di seguito e nelle tabelle 1 e 2.

Se si manifestano tossicità correlate al trattamento quando binimetinib è usato in associazione con encorafenib, allora entrambi i trattamenti devono essere contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti temporaneamente o interrotti definitivamente. Le eccezioni in cui sono necessarie riduzioni della dose solo per encorafenib (reazioni avverse principalmente correlate a encorafenib) sono: eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), uveite compresa irite e iridociclite e QT dell'elettrocar­diogramma prolungato.

Se si verifica una di queste tossicità, vedere paragrafo 4.2 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di encorafenib per le istruzioni per la modifica della dose di encorafenib.

Se binimetinib è temporaneamente interrotto, encorafenib deve essere ridotto a 300 mg una volta al giorno durante il periodo di interruzione della dose di binimetinib (vedere tabelle 1 e 2) poiché encorafenib come agente singolo non è ben tollerato alla dose di 450 mg. Se binimetinib è interrotto definitivamente, encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Se encorafenib è temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib), anche binimetinib deve essere interrotto temporaneamente. Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

Per informazioni sulla posologia e le modifiche raccomandate della dose di encorafenib, vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib.

Tabella 1: Modifiche raccomandate della dose di binimetinib (usato in associazione con

encorafenib) per reazioni avverse selezionate

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aCriteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute.

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Tabella 2: Modifiche raccomandate della dose di binimetinib (usato in associazione con encorafenib) per altre reazioni avverse

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dimenticanza di dosi

Se una dose di binimetinib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista.

Vomito

In caso di vomito dopo la somministrazione di binimetinib, il paziente non deve assumere un’altra dose e deve assumere la dose successiva programmata.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo la classificazione Child-Pugh).

Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) o severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), la somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib).

Danno renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di binimetinib nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora valutate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Mektovi è per uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Binimetinib deve essere somministrato in associazione con encorafenib. Per ulteriori informazioni su avvertenze e precauzioni associate al trattamento con encorafenib, vedere paragrafo 4.4 del RCP di encorafenib.

Test di mutazione BRAF

Prima di assumere binimetinib in associazione con encorafenib, la presenza della mutazione

BRAF V600 nei pazienti deve essere confermata mediante un test validato. L’efficacia e la sicurezza di binimetinib in associazione con encorafenib sono state stabilite solo in pazienti con tumori che esprimono mutazioni BRAF V600E e V 600K. Binimetinib in associazione con encorafenib non deve essere usato in pazienti con melanoma maligno negativo per la mutazione di BRAF V600.

Binimetinib in associazione con encorafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF.

I dati relativi all’uso dell'associazione binimetinib ed encorafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione dopo una precedente terapia con un inibitore di BRAF per il trattamento del melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 sono limitati. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione potrebbe essere inferiore in questi pazienti.

Binimetinib in associazione con encorafenib in pazienti con metastasi cerebrali

I dati di efficacia relativi all’associazione di binimetinib e encorafenib in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Disfunzione del ventricolo sinistro (LVD, left ventricular dysfunction)

Durante la somministrazione di binimetinib può verificarsi LVD definita come diminuzione sintomatica o asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Si raccomanda di valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction), mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA, multi-gated acquisition) eseguiti prima dell'inizio di binimetinib, 1 mese dopo l'inizio del trattamento, e poi a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente come clinicamente indicato durante il trattamento. La riduzione della LVEF può essere gestita con l’interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza di binimetinib in associazione con encorafenib non è stata stabilita in pazienti con una LVEF al basale inferiore al 50 % o al di sotto del limite inferiore dei valori normali (LLN). Pertanto, in questi pazienti, binimetinib deve essere usato con cautela e per qualsiasi disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica, LVEF di grado 3–4 o diminuzione assoluta di LVEF rispetto al basale di ≥ 10 %, binimetinib deve essere interrotto definitivamente e la LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane fino al recupero.

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Emorragia

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori, possono verificarsi in pazienti che assumono binimetinib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di emorragia può aumentare con l'uso concomitante di terapia anticoagulante e antiaggregante. L’insorgenza di eventi emorragici di grado ≥ 3 devono essere gestiti con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2) e come clinicamente indicato.

Tossicità oculare

Tossicità oculari tra cui RPED (Symptomatic retinal pigment epithelial detachments) e RVO (Retinal vein occlusion) possono verificarsi quando si somministra binimetinib.

Uveite inclusa iridociclite e irite sono state riportate in pazienti trattati con binimetinib in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8).

Binimetinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di binimetinib non è stata valutata nei pazienti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato, ipertensione oculare, diabete mellito non controllato o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagula­bilità. Pertanto, binimetinib deve essere usato con cautela in questi pazienti.

I pazienti devono essere valutati ad ogni visita per identificare sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti. Se sono indentificati sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti di disturbi visivi, inclusi deficit della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista, si raccomanda un esame oftalmologico tempestivo.

L'insorgenza di RPED sintomatico può essere gestita con l’interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Binimetinib deve essere definitivamente sospeso all’insorgere di RVO (vedere Tabella 1 nella sezione 4.2).

Se durante il trattamento il paziente sviluppa uveite, vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib per ulteriori informazioni.

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK ) e rabdomiolisi

Aumenti asintomatici di CPK sono stati osservati in pazienti trattati con binimetinib (vedere paragrafo 4.8) e la rabdomiolisi è stata riportata come non comune. Un'attenzione particolare deve essere rivolta ai pazienti con condizioni neuromuscolari associate all'aumento della CPK e alla rabdomiolisi.

I livelli di CPK e creatinina devono essere monitorati mensilmente durante i primi 6 mesi di trattamento e come clinicamente indicato. Il paziente deve essere informato di mantenere un adeguato apporto di liquidi durante il trattamento. A seconda della gravità dei sintomi, del grado di aumento della CPK o della creatinina, possono essere necessari la riduzione della dose, l’interruzione temporanea della dose o la l’interruzione definitiva di binimetinib (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Ipertensione

Ipertensione o peggioramento dell’ipertensione preesistente possono verificarsi con l’uso di binimetinib. La pressione arteriosa deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, controllata mediante terapia standard se appropriato. In caso di ipertensione grave, si raccomanda l’interruzione temporanea di binimetinib fino a quando l’ipertensione non è controllata (vedere la Tabella 2 al paragrafo 4.2).

Tromboembolia venosa (VTE Venous thromboembolism)

VTE può verificarsi in pazienti che assumono binimetinib (vedere paragrafo 4.8). Binimetinib deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio o con anamnesi positiva di VTE.

Se durante il trattamento il paziente sviluppa VTE o embolia polmonare, tali eventi devono essere gestiti con interruzione temporanea della dose, riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

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Polmonite/ Malattia polmonare interstiziale (ILD, Interstitial lung disease)

Polmonite/ILD può verificarsi con binimetinib. Il trattamento con binimetinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta polmonite o ILD, compresi i pazienti che presentano sintomi o segni polmonari nuovi o in peggioramento come tosse, dispnea, ipossia, opacità reticolari o infiltrati polmonari (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Binimetinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di polmonite o di ILD correlati al trattamento.

Tumori maligni primari

Tumori maligni primari, cutanei e non cutanei, sono stati osservati in pazienti trattati con inibitori di BRAF e possono verificarsi quando binimetinib è somministrato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8).

Tumori maligni cutanei

Tumori maligni cutanei come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) incluso il cheratoacantoma sono stati osservati in pazienti trattati con binimetinib quando usato in associazione con encorafenib.

Devono essere eseguite valutazioni dermatologiche prima dell'inizio del trattamento con binimetinib in associazione con encorafenib, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’interruzione definitiva dell’associazione. Le lesioni cutanee sospette devono essere gestite con escissione dermatologica e valutazione dermatopatologica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee. Binimetinib e encorafenib devono essere proseguiti senza alcuna modifica della dose.

Tumori maligni non-cutanei

Sulla base del suo meccanismo d'azione, encorafenib può favorire tumori maligni associati all'attivazione di RAS attraverso mutazione o altri meccanismi. I pazienti trattati con binimetinib in associazione con encorafenib devono essere sottoposti a un esame della testa e del collo, scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome, esame clinico anale e pelvico (per le donne) e emocromo completo prima, durante e alla fine del trattamento ove clinicamente indicato.

L’interruzione definitiva di binimetinib e di encorafenib deve essere considerata in pazienti che sviluppano tumori maligni non cutanei positivi a mutazioni RAS. I benefici e i rischi devono essere attentamente valutati prima della somministrazione di binimetinib in associazione con encorafenib in pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS.

Alterazioni degli esami di laboratorio epatici

Con binimetinib possono verificarsi alterazioni degli esami di laboratorio epatici inclusi aumenti di AST e ALT (vedere paragrafo 4.8). I risultati degli esami di laboratorio epatici devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con binimetinib ed encorafenib e almeno una volta al mese durante i primi 6 mesi di trattamento e poi come clinicamente indicato. Le alterazioni degli esami di laboratorio epatici devono essere gestite con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Il metabolismo epatico è la via primaria di eliminazione di binimetinib, principalmente attraverso la via della glucuronidazione (vedere paragrafo 5.2). Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) e severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), la somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Intolleranza al lattosio

Mektovi contiene lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su binimetinib

Il binimetinib è principalmente metabolizzato attraverso la glucuronidazione mediata da UGT1A1. È improbabile che l’entità delle interazioni farmacologiche mediate da UGT1A1 sia clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2); tuttavia, poiché ciò non è stato valutato in studi clinici formali, gli induttori di UGT1A1 (come rifampicina e fenobarbital) e gli inibitori (come indinavir, atazanavir, sorafenib) devono essere co-somministrati con cautela.

Nonostante encorafenib sia un inibitore reversibile relativamente potente di UGT1A1, non è stata osservata clinicamente alcuna differenza nell’esposizione a binimetinib quando binimetinib è co-somministrato con encorafenib (vedere paragrafo 5.2).

Gli induttori dell’enzima CYP1A2 (come carbamazepina e rifampicina) e gli induttori del trasportatore Pgp (come l’erba di san Giovanni o la fenitonia) possono ridurre l’esposizione a binimetinib, con conseguente diminuzione dell'efficacia.

Effetto di binimetinib su altri medicinali

Binimetinib è un potenziale induttore di CYP1A2 e deve essere prestata attenzione quando è usato con medicinali substrati del CYP1A2 (come duloxetina o teofillina).

Binimetinib è un inibitore debole di OAT3 e deve essere prestata attenzione quando è usato con medicinali substrati di OAT3 (come pravastatina o ciprofloxacina).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con binimetinib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di binimetinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Binimetinib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se binimetinib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo binimetinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se binimetinib/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Mektovi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'uomo dell'effetto di binimetinib sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Binimetinib altera lievemente la capacità di guidare o di usare macchinari. Sono stati riportati disturbi visivi in pazienti trattati con binimetinib in studi clinici. I pazienti devono essere informati di non

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guidare veicoli o usare macchinari se manifestano disturbi visivi o altre reazioni avverse che possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) in associazione con encorafenib (450 mg per via orale una volta al giorno) (di seguito indicata come Combo 450) è stata valutata in 274 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, sulla base di due studi di Fase II (CMEK162X2110 e CLGX818X2109) e uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 1) (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 450). Alla dose raccomandata in pazienti (n = 274) con melanoma inoperabile o metastatico, le reazioni avverse più comuni (> 25 %) in pazienti trattati con binimetinib somministrato con encorafenib sono state stanchezza, nausea, diarrea, vomito, distacco retinico, dolore addominale, artralgia, aumento della CPK ematica e mialgia.

La sicurezza di encorafenib (300 mg per via orale una volta al giorno) in associazione con binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata in 257 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 300) sulla base di uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 2).Le reazioni avverse più comuni ( > 25%) in pazienti trattati con encorafenib alla dose di 300 mg in associazione con binimetinib sono state stanchezza, nausea e diarrea.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla seguente frequenza: molto comune ( ≥ 1/10), comune ( ≥ 1/100, < 1/10), non comune ( ≥ 1/1.000, < 1/100), raro ( ≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro ( < 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

binimetinib in associazione con encorafenib alla dose raccomandata

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* termini compositi che includevano più di un preferred term

a include cheratoacantoma, carcinoma a cellule squamose, carcinoma a cellule squamose del labbro e carcinoma a cellule squamose della cute

b include angioedema, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità, orticaria

c include disturbo del nervo facciale, paralisi facciale, paresi facciale

d include disfunzione del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione anormale

e include emorragie in vari siti tra cui emorragia cerebrale

f include embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia, tromboflebite, tromboflebite superficiale e trombosi

g include colite, colite ulcerativa, enterocolite e proctite

h include mialgia, debolezza muscolare, spasmo muscolare, traumatismo del muscolo, miopatia, miosite

i include ritenzione di liquidi, edema periferico, edema localizzato

Quando encorafenib era somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno in combinazione con

binimetinib 45 mg due volte al giorno (Combo 300) nello studio CMEK162B2301– Parte 2, per le

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seguenti reazioni avverse, la categoria di frequenza era più bassa rispetto alla popolazione Combo 450: anemia, neuropatia periferica, emorragia, ipertensione, prurito (comune) e colite, aumento dell’amilasi e aumento della lipasi (non comune).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Tumori maligni cutanei

È stato riportato CuSCC quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Eventi oculari

Nella popolazione trattata con Combo 450, RPED (symptomatic retinal pigment epithelial detachments) è stato segnalato nel 29,6 % (81/274) dei pazienti. RPED era di grado 1 (asintomatico) nel 21,2 % (58/274) dei pazienti, di grado 2 nel 6,6 % (18/274) dei pazienti e di grado 3 nell’1,8 % (5/274) dei pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati riportati come retinopatia, distacco retinico, fluido subretinico, edema maculare e corioretinopatia e hanno portato a interruzione della dose o modifiche della dose nel 4,7 % (13/274) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di RPED (tutti i gradi) è stato di 1,45 mesi (intervallo da 0,03 a 17,5 mesi). Compromissione della visione, compresa visione offuscata e acuità visiva ridotta, si è verificata nel 21,5 % (59/274) dei pazienti. La compromissione della visione è stata generalmente reversibile.

È stata riportata anche uveite quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, RPED è stata osservata nel 12,5 % (32/257) dei pazienti, di cui lo 0,4 % (1/257) era di Grado 4.

Disfunzione del ventricolo sinistro

Nella popolazione trattata con Combo 450, LVD è stata riportata nell'8,4 % (23/274) dei pazienti. Gli eventi di Grado 3 si sono verificati nell'1,1 % (3/274) dei pazienti. La LVD ha portato a interruzione del trattamento nello 0,4 %(1/274) dei pazienti e ha portato a interruzione della dose o a riduzione della dose nel 6,6 % (18/274) dei pazienti.

Il tempo mediano alla prima insorgenza di LVD (qualsiasi grado) è stato di 4,4 mesi (range da 0,03 a 21,3 mesi) nei pazienti che hanno sviluppato un LVEF inferiore al 50 %. Il valore medio di LVEF è sceso del 5,9 % nella popolazione trattata con Combo 450 da una media del 63,9 % al basale al 58,1 %. La LVD era generalmente reversibile dopo riduzione della dose o interruzione della dose.

Emorragia

Eventi emorragici sono stati osservati nel 17,9 % (49/274) dei pazienti nella popolazione trattata con Combo 450. La maggior parte di questi casi erano di grado 1 o 2 (14,6 %) e il 3, 3% erano di grado 3 o 4. In pochi pazienti è stata necessaria l’interruzione della dose o la riduzione della dose (0,7% o 2/274). Gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento nel 1,1 % (3/274) dei pazienti. Gli eventi emorragici più frequenti sono stati ematuria nel 3,3 % dei pazienti (9/274), emorragia rettale nel 2,9 % (8/274) e ematochezia nel 2,9 % (8/274) dei pazienti. In un paziente si è verificata emorragia fatale da ulcera gastrica con insufficienza multiorgano come causa di morte concorrente. Emorragia cerebrale si è verificata nell'1,5 % (4/274) dei pazienti con esito fatale in 3 pazienti. Tutti gli eventi si sono verificati in un quadro di metastasi cerebrali nuove o in progressione.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, eventi emorragici sono stati osservati nel 6,6 % (17/257) dei pazienti, ed erano di Grado 3–4 nel 1,6 % (4/257) dei pazienti.

Ipertensione

Nuova insorgenza di pressione arteriosa aumentata o peggioramento dell'ipertensione preesistente sono stati riportati nell'11,7 % (32/274) dei pazienti trattati con Combo 450. Gli eventi di ipertensione sono stati riportati come Grado 3 nel 5,5 % (15/274) dei pazienti, comprese crisi ipertensiva [0,4 % (1/274)]. L'ipertensione ha portato a interruzione della dose o aggiustamento della dose nel 2,9 % dei

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pazienti. Le reazioni avverse ipertensive hanno richiesto una terapia aggiuntiva nell'8,0 % (22/274) dei pazienti.

Tromboembolia venosa

Nei pazienti trattati con Combo 450, VTE si è verificata nel 4,7 % (13/274) dei pazienti, incluso il 2,2 % (6/274) dei pazienti che hanno sviluppato embolia polmonare. Nella popolazione tratta con Combo 450, VTE è stata riportata come Grado 1 o 2 nel 4,0 % (11/274) dei pazienti e come Grado 3 o 4 nello 0,7 % (2/274) dei pazienti. VTE ha portato a interruzione della dose o aggiustamenti della dose nel 1,1 % (3/274) dei pazienti e ad una terapia aggiuntiva nel 4,7 % (13/274) dei pazienti.

Pancreatite

È stata riportata pancreatite quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Reazioni dermatologiche

Reazione dermatologiche possono verificarsi quando binimetinib è usato in associazione con encorafenib.

Eruzioni cutanee

Nella popolazione trattata con Combo 450, eruzioni cutanee si sono verificate nel 19,7 % (54/274) dei pazienti. La maggior parte degli eventi erano lievi, con eventi di grado 3 o 4 riportati nello 0,7 % (2/274) dei pazienti. L’eruzione cutanea ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,4 % (1/274) dei pazienti e a interruzione della dose o aggiustamenti della dose nel 1,1 % (3/274) dei pazienti.

Dermatite acneiforme

Nei pazienti trattati con Combo 450, dermatite acneiforme si è verificata nel 4,4 % (12/274) dei pazienti ed era di grado 1 e 2 e nessun evento ha portato all’interruzione del trattamento. La modifica della dose è stata riportata nello 0,7 % (2/274) dei pazienti.

Eritrodisestesia palmo-plantare (PPES)

PPES può verificarsi quando binimetinib è usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Fotosensibilità

Nella popolazione trattata con 450 Combo, la fotosensibilità è stata osservata nel 4,0 % (11/274) dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stato di grado 1–2, con eventi di grado 3 riportati nello 0,4 % (1/274) dei pazienti e nessun evento ha portato all’interruzione definitiva. L’interruzione della dose o la modifica della dose è stata riportata nello 0,4 % (1/274) dei pazienti.

Paresi facciale

La paresi facciale è stata riportata quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi

Nella popolazione trattata con Combo 450, aumento della CPK ematica per lo più lieve asintomatico è stato segnalato nel 27,0 % (74/274) dei pazienti. L'incidenza delle reazioni avverse di Grado 3 o 4 è stata del 5,8 % (16/274). Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 0,5 a 17,5 mesi).

La rabdomiolisi è stata riportata nello 0,4 % (1/274) dei pazienti trattati con encorafenib in associazione con binimetinib. In questo paziente è stata osservata rabdomiolisi con concomitante aumento sintomatico di CPK di Grado 4.

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Disfunzione renale

Aumento della creatinina ematica e insufficienza renale si sono verificati quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib. Fare riferimento al RCP di encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib).

Alterazioni degli esami di laboratorio epatici

Le incidenze delle alterazioni degli esami di laboratorio epatici riportate nella popolazione trattata con Combo 450 mg sono elencate di seguito:

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, le incidenze delle alterazioni degli esami di laboratorio epatici sono elencate sotto:

Disturbi gastrointestinali

Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata diarrea nel 38 % (104/274) dei pazienti ed era di Grado 3 o 4 nel 3,3 % (9/274) dei pazienti. La diarrea ha portato all’interruzione definitiva della dose nello 0,4 % dei pazienti e all’interruzione della dose o ad aggiustamenti della dose nel 4,4 % dei pazienti. La stipsi si è verificata nel 24,1 % (66/274) dei pazienti ed è stata di Grado 1 o 2. Il dolore addominale è stato riportato nel 27,4 % (75/274) dei pazienti ed è stato di Grado 3 nel 2,6 % (7/274) dei pazienti.

La nausea si è verificata nel 41,6 % (114/274), con Grado 3 o 4 è stata osservata nel 2,6 % (7/274) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 28,1 % (77/274) dei pazienti, con Grado 3 o 4 è stato riportato nel 2,2 % (6/274) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la nausea è stata osservata nel 27,2 % (70/257) dei pazienti ed era di grado 3 nel 1,6 % (4/257) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 15,2 % (39/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 0,4 % (1/257) dei pazienti. La diarrea si è verificata nel 28,4 % (73/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 1,6 % (4/257) dei pazienti.

I disturbi gastrointestinali sono stati in genere gestiti con terapia standard.

Anemia

Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata anemia nel 19,7 % (54/274) dei pazienti; il 4,7 % (13/274) dei pazienti ha avuto eventi di Grado 3 o 4. Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'anemia, l'1,5 % (4/274) ha richiesto l’interruzione della dose o aggiustamenti della dose.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, l’anemia è stata osservata nel 9,7 % (25/257) dei pazienti con Grado 3–4 riportato nel 2,7 % (7/257) dei pazienti.

Cefalea

Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata cefalea nel 21,5 % (59/274) dei pazienti, di cui di Grado 3 nel 1,5 % (4/274) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la cefalea è stata riportata nel 12,1 % (31/257) dei casi ed era di Grado 3 nello 0,4 % (1/257) dei pazienti.

Stanchezza

Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata stanchezza nel 43,8 % (120/274) dei pazienti, di cui di Grado 3 nel 2,9 % (8/274) dei pazienti.

Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la stanchezza è stata osservata nel 33,5 % (86/257) dei casi ed era di Grado 3–4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti.

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Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti trattati con Combo 450 (n = 274), 194 pazienti (70,8 %) avevano < 65 anni, 65 pazienti (23,7 %) avevano 65–74 anni e 15 pazienti (5,5 %) avevano un'età > 75anni. Complessivamente non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65) e i pazienti più giovani. Le proporzioni dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi (AE) e eventi avversi gravi (SAE) sono state simili nei pazienti di età < 65 anni e di età ≥ 65 anni. Gli eventi avversi più comuni riportati con una maggiore incidenza nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti di età < 65 anni comprendevano diarrea, prurito, aumento di GGT e fosfatasi alcalina nel sangue. Nel piccolo gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni (n = 15), i pazienti avevano maggiori probabilità di manifestare eventi avversi gravi e eventi avversi con conseguente interruzione definitiva del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

La dose più elevata di binimetinib valutata come singolo agente negli studi clinici è stata di 80 mg somministrati per via orale due volte al giorno ed è stata associata a tossicità oculare (corioretinopatia) e cutanea (dermatite acneiforme).

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere una terapia di supporto con un monitoraggio appropriato, se necessario.

Poiché binimetinib si lega in larga parte alle proteine plasmatiche, è probabile che l'emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio da binimetinib.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitore della proteina chinasi, codice ATC: L01XE41

Meccanismo d’azione

Binimetinib è un inibitore, reversibile e ATP-non-competitivo, dell'attività chinasica della chinasi 1 e 2 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1 e MEK2). In un sistema cell-free , binimetinib inibisce MEK1 e MEK2 con la metà della concentrazione massima inibitoria (IC50) a 1246 nM. Le proteine MEK sono modulatori a monte della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK, extracellular signal-related kinase), che promuove la proliferazione cellulare. Nel melanoma e altri tumori, questa via è spesso attivata da forme mutate di BRAF che attivano il MEK. Binimetinib inibisce l’attivazione di MEK attraverso la proteina BRAF e inibisce l’attività chinasica di MEK. Binimetinib inibisce la crescita delle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 e dimostra un effetto antitumorale nei modelli animali di melanoma con mutazione BRAF V600.

Associazione con encorafenib

Binimetinib e encorafenib (un inibitore di BRAF, vedere par. 5.1 del RCP di encorafenib) inibiscono entrambi la via MAPK determinando una maggiore attività antitumorale.

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Inoltre, la associazione di encorafenib e binimetinib ha impedito l'insorgenza di resistenza al trattamento in xenotrapianti di melanoma umano con mutazione BRAF V600E in vivo.

Efficacia clinica e sicurezza

Melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600

La sicurezza e l'efficacia di binimetinib in associazione con encorafenib sono state valutate in uno studio multicentrico di fase III costituito da 2 Parti, randomizzato (1:1:1), con controllo attivo, in aperto, in pazienti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAF V600 E o K (Studio CMEK162B2301) rilevata utilizzando un test BRAF. I pazienti avevano un melanoma cutaneo confermato istologicamente o un melanoma primario di origine sconosciuta, ma erano esclusi quelli con melanoma uveale o mucosale. I pazienti potevano aver ricevuto una precedente terapia adiuvante e una precedente linea di immunoterapia per malattia localmente avanzata inoperabile o metastatica. Non era ammesso un precedente trattamento con inibitori di BRAF/MEK.

Studio CMEK162B2301, Parte 1

Nella Parte 1, i pazienti in studio sono stati randomizzati a ricevere binimetinib 45 mg per via orale due volte al giorno più encorafenib 450 mg per via orale al giorno (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg per via orale al giorno (di seguito indicata come Enco 300, n = 194) o vemurafenib 960 mg per via orale due volte al giorno (di seguito indicata come Vem, n = 191). Il trattamento continuava fino a progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio (IIIB, IIIC, IVM1a o IVM1b, vs. IVM1c) secondo stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e al performance status (0 vs. 1) dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e all'immunoterapia precedente (sì vs. no) per malattia inoperabile o metastatica.

L’obiettivo primario di valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) di Combo 450 rispetto a vemurafenib valutata da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC, blinded independent review committee). La PFS valutata dagli sperimentatori (valutazione dello sperimentatore) è stata un'analisi di supporto. Un obiettivo secondario addizionale includeva PFS di Combo 450 rispetto a Enco 300. Altri confronti secondari di efficacia tra Combo 450 e vemurafenib o Enco 300 includevano sopravvivenza globale (OS, overall survival), tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), durata della risposta (DoR, duration of response) e tasso di controllo della malattia (DCR, disease control rate) come valutato dal BIRC e dallo sperimentatore.

L'età mediana dei pazienti era di 56 anni (range 20–89), il 58 % erano maschi, il 90 % erano caucasici e il 72 % dei pazienti presentava un performance status ECOG al basale pari a 0. La maggior parte dei pazienti presentava malattia metastatica (95 %) ed erano in stadio IVM1c (64 %); il 27 % dei pazienti aveva al basale un elevato livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH, serum lactate dehydrogenase) e il 45% dei pazienti aveva almeno 3 organi con coinvolgimento tumorale al basale e il 3,5 % aveva metastasi cerebrali. 27 pazienti (5 %) avevano ricevuto in precedenza inibitori dei checkpoint (anti-PD1/PDL1 o ipilimumab) [8 pazienti nel braccio Combo 450 (4 %), 7 pazienti nel braccio vemurafenib (4 %), 12 pazienti nel braccio Enco 300 (6 %) di cui 22 pazienti con metastasi (6 pazienti nel braccio Combo 450; 5 pazienti nel braccio Vem; 11 pazienti nel braccio Enco 300) e 5 pazienti in trattamento adiuvante (2 pazienti nel braccio Combo 450; 2 pazienti nel braccio Vem; 1 paziente nel braccio Enco 300)].

La durata mediana dell'esposizione era di 11,7 mesi nei pazienti trattati con Combo 450, 7,1 mesi nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg e 6,2 mesi nei pazienti trattati con vemurafenib. L'intensità di dose relativa mediana (RDI, relative dose intensity) per Combo 450 era del 99,6 % per binimetinib e del 100 % per encorafenib, la RDI mediana era 86,2 % per Enco 300 e 94,5 % per vemurafenib.

La Parte 1 dello studio CMEK162B2301 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti trattati con Combo 450 rispetto ai pazienti trattati con vemurafenib. La Tabella 4 e la Figura 1 riassumono la PFS e altri risultati di efficacia basati sulla revisione centrale dei dati da parte di un comitato di radiologia indipendente in cieco

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I risultati di efficacia basati sulla valutazione dello sperimentatore erano consistenti con quelli della revisione centrale indipendente. Le analisi di sottogruppo non stratificate hanno dimostrato stime puntuali a favore di Combo 450, incluso LDH al basale, ECOG performance status e stadio AJCC.

Tabella 4. Studio CMEK162B2301, Parte 1: Sopravvivenza libera da progressione e risultati di risposta globale confermati (Revisione centrale indipendente)

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IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; DCR = tasso di controllo di malattia (CR + PR + SD + non CR/non PD; non CR/non PD si applica solo ai pazienti senza una lesione target che non ha raggiunto CR o ha ottenuto PD); HR = hazard ratio; NE = Non valutabile; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile; Vem = vemurafenib.

a hazard ratio basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

b Valore p log-rank (2 code)

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Figura 1: Studio CMEK162B2301, Parte 1: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza

libera da progressione secondo Revisione Centrale Indipendente (data cut-off 19 maggio 2016)

COMBO 450 192 171 1­51 128 107 92 87 70 57 41 28 14 4 0

ENCO 300 194 162 125 99 84 71 68 55 41 28 17 10 1 0

Vemurafenib 191 149 101 75 56 45 36 32 23 18 13 10 4 3 0

Un'analisi ad interim di OS dello studio CMEK162B2301 Parte 1, (data di cut-off 7 novembre 2017) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS per Combo 450 rispetto a vemurafenib (vedere Tabella 6 e Figura 2).

Una proporzione simile di pazienti in ciascun braccio di trattamento ha ricevuto un trattamento successivo con inibitori dei checkpoint, principalmente pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab (34,4 % braccio Combo 450, 36,1 % braccio encorafenib, 39,8 % braccio vemurafenib).

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Tabella 5. Studio CMEK162B2301, Parte 1: Risultati ad interim di sopravvivenza globale

(data di cut-off: 7 novembre 2017)

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Figura 2: Studio CMEK162B2301, Parte 1: curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza

globale ad interim (data di cut-off 7 novembre 2017)

Pazienti a rischio

COMBO 450

ENCO 300

Qualità della vita (QoL) (data di cut-off:19 maggio 2016)

La Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma (FACT-M), il questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del cancro (EORTC QLQ-C30) e il questionario EuroQoL, versione a 5 dimensioni e 5 livelli (EQ-5D-5L) sono stati utilizzati per valutare gli esiti riferiti dal paziente (PRO, patient-reported outcomes) sulla qualità di vita in termini di funzionalità, sintomi del melanoma e effetti indesiderati correlati al trattamento. Un deterioramento definitivo del 10% nel FACT-M e nel EORTC QLQ-C30 è stato significativamente ritardato nei pazienti trattati con COMBO 450 rispetto agli altri trattamenti. Il tempo mediano al deterioramento definitivo del 10% nel punteggio FACT-M non è stato raggiunto nel braccio Combo 450 ed è stato di 22,1 mesi (IC al 95% 15,2, NE) nel braccio vemurafenib con un HR per la differenza di 0,46 (IC al 95% 0,29; 0,72). Un'analisi del tempo al deterioramento definitivo del 10 % nel

punteggio EORTC QLQ-C30 ha fornito risultati simili.

I pazienti trattati con Combo 450 non hanno riportato alcuna variazione o un lieve miglioramento della variazione media rispetto al punteggio basale dell'indice EQ-5D-5L a tutte le visite, mentre i pazienti trattati con vemurafenib o encorafenib hanno riportato diminuzioni a tutte le visite (con differenze statisticamente significative). Una valutazione del cambiamento nel tempo del punteggio ha prodotto la stessa tendenza per EORTC QLQ-C30 e in tutte le visite per FACT-M.

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Studio CMEK162B2301, Parte 2:

La Parte 2 dello studio CMEK162B2301 è stata progettata per valutare il contributo apportato da binimetinib all’associazione encorafenib e binimetinib.

La PFS per encorafenib 300 mg per via orale una volta al giorno utilizzato in associazione con binimetinib 45 mg per via orale due volte al giorno (Combo 300, n = 258) è stata confrontata con la PFS per Enco 300 mg ( n = 280, compresi 194 pazienti della Parte 1 e 86 pazienti della Parte 2). L'arruolamento nella Parte 2 è iniziata dopo che tutti i pazienti della Parte 1 erano stati randomizzati.

I dati preliminari della Parte 2 alla data di cut-off del 9 novembre 2016 hanno dimostrato il contributo apportato da binimetinib con una migliore PFS mediana calcolata di 12,9 mesi (IC al 95%: 10,1; 14,0) per Combo 300 rispetto a 9,2 mesi (IC al 95%: 7,4; 11,0) per Enco 300 (Parte 1 e 2) secondo revisione centrale indipendente (BIRC). Risultati simili sono stati osservati secondo valutazione dello sperimentatore.

La ORR confermata dal BIRC era 65,9% (IC al 95%: 59,8; 71,7) per Combo 300 e 50,4% (IC al 95%: 44,3; 56,4) per Enco 300 (Parte 1 e 2). La DOR mediana per le risposte confermate dal BIRC era 12,7 mesi (IC al 95%: 9,3; 15,1) per Combo 300 e 12,9 mesi (IC al 95%: 8,9; 15,5) per Enco 300. La durata mediana del trattamento è stata più lunga per Combo 300 rispetto a Enco 300, 52,1 settimane vs. 31,5 settimane.

Elettrofisiologia cardiaca

Nell'analisi sulla sicurezza degli studi aggregati di encorafenib 450 mg una volta al giorno in associazione con 45 mg di binimetinib due volte al giorno (Combo 450), l'incidenza di prolungamento del QTc > 500 ms di nuova insorgenza è stata dello 0,7% (2/268) nel gruppo di encorafenib 450 mg in associazione con binimetinib e del 2,5% (5/203) nel gruppo con encorafenib come agente singolo. Il prolungamento del QTc di > 60 ms rispetto ai valori pre-trattamento è stato osservato nel 4,9% (13/268) dei pazienti nel gruppo encorafenib più binimetinib e nel 3,4% (7/204) nel gruppo con encorafenib come agente singolo (vedere paragrafo 5.1 del RCP di encorafenib).

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con binimetinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel melanoma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di binimetinib è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con tumori solidi e melanoma cutaneo avanzato e non resecabile o metastatico. Dopo somministrazione ripetuta due volte al giorno in associazione con encorafenib, sono state raggiunte condizioni di steady-state per binimetinib entro 15 giorni, senza accumuli significativi. La Cmax media (CV%) era 654 ng/mL (34,7%) e la AUCss media era 2,35 ug.h/ml (28,0%) in associazione con encorafenib come stimato dal modello farmacocinetico di popolazione. La farmacocinetica di binimetinib si è dimostrata approssimativamente dose-lineare.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, binimetinib viene rapidamente assorbito con una Tmax medianadi 1,5 ore. A seguito di una singola dose orale di 45 mg [14C] di binimetinib in soggetti sani, almeno il 50% della dose di binimetinib è stato assorbito. La somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha comportato una riduzione della concentrazione massima di binimetinib (Cmax) del 17%, mentre l'area sotto la curva concentrazione/tem­po (AUC) è rimasta invariata. Uno studio di interazione farmacologica in soggetti sani ha indicato che l'estensione dell'esposizione a binimetinib non è alterata in presenza di un agente gastrico che modifica il pH (rabeprazolo).

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Distribuzione

Il binimetinib è legato per il 97,2 % alle proteine plasmatiche umane in vitro. Il binimetinib è più distribuito nel plasma che nel sangue. Nell'uomo, il rapporto sangue-plasma è 0,718. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [14C] in soggetti sani, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) di binimetinib è 374 L.

Biotrasformazione

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [14C] in soggetti sani, le vie di biotrasformazione primarie del binimetinib osservate nell'uomo comprendono glucuronidazione, N-dealchilazione, idrolisi dell'ammide e perdita di etandiolo dalla catena laterale. Il contributo massimo della glucuronidazione diretta alla clearance di binimetinib è stato stimato pari al 61,2%. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [14C] in soggetti sani, circa il 60% dell'AUC di radioattività circolante nel plasma era attribuibile a binimetinib. In vitro , CYP1A2 e CYP2C19 catalizzano la formazione del metabolita attivo, che rappresenta < 20% dell'esposizione a binimetinib in fase clinica.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 45 mg di binimetinib [14C] in soggetti sani, una media del 62,3% della radioattività è stata eliminata nelle feci mentre il 31,4% è stato eliminato nelle urine. Nelle urine, il 6,5% della radioattività è stato escreto come binimetinib. La clearance apparente (CL/F) media (CV %) di binimetinib era 28,2 l/h (17,5%). L'emivita (T1/2) terminale mediana (intervallo) di binimetinib era di 8,66 h (da 8,10 a 13,6 ore).

Interazioni con prodotti medicinali

Effetto di induttori o inibitori di UGT1A su binimetinib

Il binimetinib è principalmente metabolizzato attraverso glucuronidazione mediata da UGT1A1. In una sotto-analisi dello studio clinico, tuttavia, non è stata osservata alcuna relazione apparente tra l'esposizione a binimetinib e lo stato di mutazione UGT1A1. Inoltre, le simulazioni per valutare l'effetto di 400 mg di atazanavir (inibitore di UGT1A1) sull'esposizione di 45 mg di binimetinib hanno previsto una Cmax di binimetinib simile in presenza o assenza di atazanavir. Pertanto, l’estensione delle interazioni farmacologiche mediate da UGT1A1 è minima e probabilmente senza rilevanza clinica; tuttavia, poiché questo non è stato valutato in uno studio clinico formale, gli induttori o gli inibitori di UGT1A1 devono essere somministrati con cautela.

Effetto degli enzimi di CYP su binimetinib

In vitro , CYP1A2 e CYP2C19 catalizzano la formazione del metabolita attivo, AR00426032 (M3) mediante N-desmetilazione ossidativa.

Effetto di binimetinib sui substrati CYP

Binimetinib è un debole inibitore reversibile di CYP1A2 e CYP2C9.

Effetto dei trasportatori su binimetinib

Esperimenti in vitro indicano che il binimetinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). È improbabile che l'inibizione della P-gp o della BCRP determini un aumento clinicamente importante delle concentrazioni di binimetinib poiché il binimetinib presenta una permeabilità passiva da moderata ad alta.

Effetto di binimetinib sui trasportatori

Binimetinib è un inibitore debole di OAT3. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative causate da binimetinib su altri trasportatori.

Binimetinib è metabolizzato da UGTs e CYP1A2 ed è un substrato di Pgp. Induttori specifici di questi enzimi non sono stati studiati e possono portare a una perdita di efficacia.

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Popolazioni speciali

Età, peso corporeo

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età o il peso corporeo non hanno un effetto clinicamente importante sull'esposizione sistemica di binimetinib.

Genere

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione (PK), la PK di binimetinib era simile nei maschi e nelle femmine.

Razza

Non vi sono dati sufficienti per valutare le potenziali differenze nell'esposizione di binimetinib per razza o etnia.

Compromissione epatica

Poiché binimetinib è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica, i pazienti con compromissione epatica da moderata a grave possono avere una maggiore esposizione. I risultati di uno studio clinico dedicato, con binimetinib da solo, indicano esposizioni simili in pazienti con compromissione lieve (classe A secondo Child-Pugh) e soggetti con funzionalità epatica normale. Un aumento di due volte nell'esposizione totale a binimetinib (AUC) è stato osservato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e grave (classe C secondo Child-Pugh) (vedere paragrafo 4.2). Questo aumento incrementa di tre volte in caso di compromissione epatica sia moderata sia grave quando si considera l'esposizione al binimetinib non legato (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome di Gilbert

Il binimetinib non è stato valutato in pazienti con sindrome di Gilbert. Poiché la principale via di trasformazione epatica del binimetinib è la glucuronidazione, la decisione di effettuare il trattamento deve essere presa dal medico curante tenendo conto del rapporto rischio-beneficio per il singolo individuo.

Danno renale

Il binimetinib è eliminato a livello renale in misura minima. I risultati di uno studio clinico dedicato hanno mostrato che i pazienti con danno renale grave (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2), hanno avuto un aumento del 29 % nell'esposizione (AUCinf), un aumento del 21% della Cmax e una diminuzione del 22 % del CL/F rispetto ai soggetti sani corrispondenti. Queste differenze erano entro la variabilità osservata per questi parametri in entrambe le coorti di questo studio (25% – 49%) e la variabilità precedentemente osservata negli studi clinici dei pazienti, quindi è improbabile che queste differenze siano clinicamente rilevanti.

Gli effetti del danno renale sulla farmacocinetica di binimetinib in associazione con encorafenib non sono stati valutati clinicamente.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La somministrazione orale ripetuta di binimetinib nei ratti per un periodo fino a 6 mesi è stata associata a mineralizzazione dei tessuti molli, lesioni della mucosa gastrica e alterazioni patologiche cliniche reversibili da minime a moderate ad esposizioni terapeutiche da 7 a 12,5 volte maggiori rispetto alle umane. In uno studio di irritazione gastrica nei ratti, è stata osservata un'aumentata incidenza di lesioni superficiali della mucosa e di ulcere emorragiche. Nelle scimmie cynomolgus, la somministrazione orale di binimetinib è stata associata a intolleranza gastrointestinale, moderata alterazione della patologia clinica, ipercellularità del midollo osseo e risultati microscopici di infiammazione gastrointestinale, reversibili alle dosi più basse che erano al di sotto delle esposizioni terapeutiche umane.

Il potenziale cancerogeno di binimetinib non è stato valutato. Gli studi di genotossicità standard con binimetinib sono risultati negativi.

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I potenziali effetti embrio-fetali di binimetinib sono stati valutati nei ratti e nei conigli. Nei ratti sono stati rilevati un aumento di peso corporeo inferiore durante il periodo gestazionale, una diminuzione del peso corporeo fetale e una ridotta ossificazione delle sternebre. Non sono stati osservati effetti ad esposizioni terapeutiche pari a 14 volte l'esposizione terapeutica umana.

Nei conigli sono stati notati mortalità, segni fisici materni di tossicità, peso corporeo gestazionale inferiore e aborto. Il numero di feti vivi e i pesi corporei fetali sono diminuiti, mentre perdite postimpianto e riassorbimenti sono aumentati. Alle dosi più elevate è stata osservata un'aumentata incidenza di difetti del setto ventricolare fetale e alterazioni del tronco polmonare. Non sono stati osservati effetti ad esposizioni terapeutiche 3 volte l'esposizione terapeutica umana.

Studi di fertilità non sono stati condotti con binimetinib. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, non è emersa alcuna preoccupazione in termini di fertilità dall'esame patologico degli organi riproduttivi nei ratti e nelle scimmie.

Il binimetinib ha un potenziale fototossico in vitro.

Un rischio minimo di fotosensibiliz­zazione è stato dimostrato in vivo a una dose orale che fornisce un'esposizione più alta di 3,8 volte rispetto a quella ottenuta con la dose raccomandata nell'uomo. Questi dati indicano che esiste un rischio minimo di fototossicità con binimetinib a dosi terapeutiche nei pazienti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460i)

Silice colloidale anidra (E551)

Croscarmellosa sodica (E468)

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento film

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Titanio biossido (E171)

Talco (E533b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

PVC/PVDC/Alu contenente 12 compresse. Ogni confezione contiene 84 compresse o 168 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Pierre Fabre Médicament

45, posto Abel Gance

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

8. NUMERO (I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1315/001 84 compresse rivestite con film

EU/1/18/1315/­002 168 compres­se rivestite con film

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 Settembre 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti>

Pierre Fabre Médicament Production

Aquitaine Pharm International 1

Avenue du Béarn

64320 Idron

France

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION

Site Progipharm, rue du Lycée

45500 GIEN

Francia

Il foglietto illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.