MAGNEVIST - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

MAGNEVIST 469 mg /ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione iniettabile contiene 469 mg (0.5 mmol) di acido gadopentetico, sale dimegluminico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o soluzione per infusione.

Le caratteristiche chimico-fisiche di Magnevist sono:

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Medicinale solo per uso diagnostico.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

In particolare per la dimostrazione dei tumori e per la diagnosi differenziale nel sospetto di meningioma, neurinoma (acustico), tumori infiltranti (es. glioma) e metastasi; per la dimostrazione di tumori di piccole dimensioni e/o isointensi; nel sospetto di recidive dopo intervento chirurgico o radioterapia; per la dimostrazione differenziata di forme neoplastiche rare quali emangioblastomi, ependimomi e adenomi ipofisari di piccole dimensioni; per la più accurata determinazione della diffusione di tumori di origine non cerebrale.

Inoltre nella risonanza magnetica a livello spinale: per la differenziazione dei tumori intra ed extra-midollari; per la dimostrazione di elementi neoplastici solidi nella siringomielia accertata; per la determinazione della diffusione intramidollare di neoplasie.

In particolare, Magnevist permette di ottenere l’informazione diagnostica:

– per la dimostrazione o esclusione di tumori, infiammazioni e lesioni vascolari;

– per la determinazione della diffusione e demarcazione di tali lesioni;

– per la differenziazione della struttura interna delle lesioni;

– per la valutazione della situazione circolatoria dei tessuti normali e dei tessuti patologicamente alterati;

– per la differenziazione del tessuto tumorale e cicatriziale dopo terapia;

– per il riconoscimento del prolasso del disco recidivante dopo intervento chirurgico;

4.2 posologia e modo di somministrazionequesto medicinale deve essere somministrato solo per via endovenosa.

Devono essere osservate le regole di sicurezza abituali in corso d’esame con tomografia a risonanza magnetica, come l’esclusione di pazienti portatori di pace-maker o di impianti ferromagnetici.

Nausea e vomito sono noti come possibili eventi avversi per tutti i mezzi di contrasto. Il paziente deve essere a digiuno da almeno due ore prima dell’esame per ridurre il rischio di aspirazione.

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Stati pronunciati di eccitamento, ansia e dolore possono aumentare il rischio di effetti collaterali o aumentare le reazioni legate al mezzo di contrasto. Questi pazienti devono essere sedati.

Per ulteriori istruzioni, vedere paragrafo 6.6, “Istruzioni per l’impiego e la manipolazione”.

Magnevist è controindicato nei pazienti con insufficienza renale severa (GFR <30ml/min/1,73 m2) e/o danno renale acuto e in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato (vedere paragrafo 4.3). Magnevist deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nei pazienti con insufficienza renale moderata (GFR 30–59 ml/min/1,73 m2) alla dose non superiore a 0.2 ml/kg di peso corporeo (vedere paragrafo 4.4). Non deve essere utilizzata più di una dose durante l’esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di Magnevist non devono essere ripetute senza che l’intervallo tra queste sia di almeno 7 giorni.

Magnevist è controindicato nei neonati fino a 4 settimane di età (vedere paragrafo 4.3). A causa della funzionalità renale non ancora matura nei bambini fino ad 1 anno di età, Magnevist deve essere usato in questi pazienti solo dopo un’attenta considerazione, ad una dose non superiore a 0.2 ml/kg di peso corporeo. Non deve essere utilizzata più di una dose durante l’esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di Magnevist non devono essere ripetute senza che l’intervallo tra queste sia di almeno 7 giorni.

Nei bambini piccoli la dose necessaria deve essere somministrata manualmente. L’impiego di iniettori automatici deve essere evitato in quanto può aumentare il rischio di fenomeni di tossicità acuta.

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. Usare cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Poiché il gadopentetato viene eliminato esclusivamente in forma immodificata attraverso i reni, non si ritiene necessario modificare il dosaggio nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità

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epatica. Non sono disponibili dati su pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere anche paragrafo 5.2).

Adulti, adolescenti e bambini

Generalmente una dose di 0,2 ml di Magnevist per Kg di peso corporeo è sufficiente per ottenere una buona opacizzazione e per rispondere al quesito diagnostico.

Se vi fosse ancora il forte sospetto della presenza di una lesione pur dopo un reperto RM negativo, un’ulteriore iniezione di 0,2 ml o anche di 0,4 ml di Magnevist per Kg di peso corporeo entro 30 minuti, seguita immediatamente da un’altra indagine RM può aumentare la resa diagnostica dell’esame.

Per l’esclusione di metastasi o recidive tumorali negli adulti, la somministrazione di 0,6 ml di Magnevist per Kg di peso corporeo offre spesso una maggiore definizione diagnostica.

Dose singola massima: 0,6 ml (per gli adulti) o 0,4 ml ( per i bambini) di Magnevist per kg di peso corporeo.

Adulti, adolescenti e bambini

Generalmente la somministrazione di 0,2 ml di Magnevist per Kg di peso corporeo è sufficiente per ottenere una buona opacizzazione e per rispondere al quesito diagnostico.

In casi particolari, ad es. in presenza di lesioni scarsamente vascolarizzate e/o di uno spazio extracellulare ridotto, potrebbe rivelarsi più utile la somministrazione di 0,4 ml di Magnevist per Kg di peso corporeo per ottenere un adeguato effetto di contrasto specialmente con impiego di sequenze di ripresa non eccessivamente pesate in T1.

Nella necessità di escludere una lesione o una recidiva di tumore, la somministrazione di 0,6 ml di Magnevist per Kg di peso corporeo può offrire una più elevata definizione diagnostica.

Per la visualizzazione dei vasi, a seconda del distretto che deve essere esaminato e della tecnica d’esame, può essere necessaria per gli adulti l’iniezione di una dose fino a 0,6 ml per kg di peso corporeo.

Dose singola massima: 0,6 ml (per gli adulti) o 0,4 ml (per i bambini) di Magnevist per kg di peso corporeo.

Bambini (sotto i 2 anni di età):

L’esperienza per l’indicazione “Risonanza magnetica a livello corporeo” nei bambini al di sotto dei due anni di età è limitata.

4.3 controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Magnevist è controindicato nei pazienti con insufficienza renale severa (GFR <30ml/min/1,73m2) e/o danno renale acuto, in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato e nei neonati fino a 4 settimane di età (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come per altri agenti di contrasto endovenoso, Magnevist può essere associato a eventi di tipo anafilattoide/di ipersensibilità o altre reazioni idiosincratiche, caratterizzate da manifestazioni cardiovascolari, respiratorie e cutanee anche gravi fino allo shock.

Il rischio di reazioni di ipersensibilità è maggiore nei seguenti casi:

– precedenti reazioni a mezzi di contrasto,

– anamnesi di asma bronchiale,

– anamnesi di disturbi allergici.

Nei pazienti con diatesi allergica (in particolare nei casi sopracitati), la decisione di usare Magnevist deve essere presa dopo una valutazione particolarmente accurata del rapporto rischio/beneficio.

La maggior parte di queste reazioni si verifica entro mezz’ora dalla somministrazione. Comunque, come con altri agenti di contrasto di questa classe, in rari casi si possono verificare reazioni ritardate (dopo ore o diversi giorni). Vedere anche il paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”. Come per altri mezzi di contrasto utilizzati nelle procedure diagnostiche, si raccomanda l’osservazione del paziente dopo la procedura.

E’ necessaria l’immediata disponibilità di farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, così come è necessario essere pronti ad allestire contromisure in caso d’emergenza.

Prima di iniettare qualsiasi mezzo di contrasto, deve essere chiesto al paziente di eventi allergici precedenti (ad esempio allergia ai frutti di mare, febbre da fieno, orticaria), sensibilità ai mezzi di contrasto e asma bronchiale e deve essere considerato il pretrattamento con antistaminici e/o glucocorti­coidi.

I pazienti in trattamento con beta-bloccanti che sviluppano tali reazioni possono manifestare resistenza agli effetti terapeutici dei beta-agonisti.

In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, i pazienti con patologie cardiovascolari sono maggiormente soggetti a esiti gravi o anche fatali.

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Prima della somministrazione di Magnevist, tutti i pazienti vanno sottoposti a screening delle disfunzioni renali, con test di laboratorio.

Sono stati riportati casi di Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) associati all’uso di Magnevist e di alcuni altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con insufficienza renale severa acuta o cronica (GFR <30ml/min/1,73m2) e/o danno renale acuto. Magnevist è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che si sottopongono a trapianto di fegato sono esposti ad un rischio particolare dal momento che l’incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo gruppo di pazienti. Quindi, Magnevist non va usato nei pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato e nei neonati (vedere paragrafo 4.3).

Il rischio per lo sviluppo di NSF nei pazienti con insufficienza renale moderata (GFR 30–59ml/min/1,73m2) non è noto, quindi Magnevist deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio nei pazienti con insufficienza renale moderata.

L’emodialisi subito dopo la somministrazione di Magnevist può essere utile per rimuovere Magnevist dall’organismo. Non c’è evidenza a supporto dell’uso dell’emodialisi nella prevenzione o nel trattamento della NSF in pazienti non ancora sottoposti a emodialisi.

Magnevist è controindicato nei neonati fino a 4 settimane di età (vedere paragrafo 4.3). A causa della funzionalità renale non ancora matura nei bambini fino ad 1 anno di età, Magnevist deve essere utilizzato in questi pazienti, solo dopo un’attenta valutazione.

Nei bambini piccoli (1 mese 2 anni) la dose necessaria deve essere somministrata manualmente.

Dato che negli anziani la clearance renale dell’acido gadopentetico, sale dimegluminico può essere compromessa, è particolarmente importante sottoporre a screening della funzionalità renale i pazienti a partire dai 65 anni d’età.

In pazienti con disturbi convulsivi o con lesioni intracraniche può essere aumentato, come è stato raramente riportato, il rischio di attività convulsive in associazione con la somministrazione di Magnevist (vedere paragrafo 4.8).

Per i pazienti predisposti a crisi convulsive, si devono adottare misure precauzionali, ad esempio monitoraggio stretto, e tutta l’attrezzatura e i farmaci necessari a gestire l’insorgenza di convulsioni devono essere anticipatamente disponibili.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con altri medicinali.

Interferenza con test diagnostici

La sideremia determinata con metodi complessometrici (ad es. batofenantrolina) potrebbe essere ridotta nelle 24 ore successive all’indagine con Magnevist a causa della presenza di acido pentetico libero nella soluzione del mezzo di contrasto.

4.6 gravidanza e allattamentonon vi sono dati circa l’uso dell’acido gadopentetico, sale dimegluminico nella donna in gravidanza. gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad alte dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3). magnevist non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica nella donna richieda l’uso dell’acido gadopentetico, sale dimegluminico.

Non è noto se l’acido gadopentetico, sale dimegluminico venga escreto nel latte materno. I dati disponibili sugli animali hanno evidenziato l’escrezione dell’acido gadopentetico, sale dimegluminico nel latte (per i dettagli vedere il paragrafo 5.3).

Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto per almeno 24

ore dopo la somministrazione di Magnevist.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesideratiil profilo di sicurezza complessivo di magnevist si basa sui dati ricavati dalla sorveglianza post-marketing e dagli studi clinici su oltre 11.000 pazienti.

Le reazioni avverse osservate con maggior frequenza (≥ 0,4%) nei pazienti che hanno ricevuto Magnevist negli studi clinici sono:

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La maggior parte delle reazioni avverse segnalate negli studi clinici era di intensità lieve o moderata.

Sono state riportate tuttavia reazioni gravi e che hanno messo in pericolo di vita il paziente, così come alcuni casi fatali (vedere tabella 1 – reazioni avverse*).

Le reazioni avverse più gravi nei pazienti che ricevono Magnevist sono:

Raramente sono state osservate reazioni ritardate (dopo ore o diversi giorni) di ipersensibilità / anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4)

Le reazioni avverse osservate con l’uso di Magnevist sono riportate nella seguente tabella, classificate per sistemi e organi secondo MedDRA. Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

Le reazioni avverse da studi clinici sono classificate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: non comune: da ≥1/1.000 a <1/100; raro: da ≥1/10.000 a <1/1.000. Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza post-marketing, per le quali non è possibile definire una frequenza, sono elencate sotto ‘non nota’.

Tabella 1 : Reazioni avverse al farmaco riportate dai pazienti trattati con Magnevist durante gli studi clinici o nella sorveglianza Post Marketing

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* sono stati segnalati casi pericolosi per la vita e/o fatali

* * in pazienti con compromissione renale preesistente

§ reazioni identificate solo durante la sorveglianza post-marketing (frequenza non nota)

In pazienti con insufficienza renale dialisi-dipendente che hanno ricevuto Magnevist, sono state comunemente osservate reazioni di tipo infiammatorio ritardate e transitorie come febbre, brividi e aumento della proteina C reattiva. Questi pazienti erano stati sottoposti ad indagine RM con Magnevist un giorno prima dell’emodialisi.

Con Magnevist sono stati riportati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

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Nessun segno di intossicazione secondaria a sovradosaggio è stato fino ad ora osservato o riportato nel corso dell’uso clinico.

Un sovradosaggio accidentale può causare i seguenti effetti, a causa dell’iperosmolalità di Magnevist: aumento della pressione dell’arteria polmonare, diuresi osmotica, ipervolemia e disidratazione.

La funzionalità renale deve essere monitorata in pazienti con compromissione renale.

Nel caso di un sovradosaggio accidentale o nei pazienti con funzionalità renale fortemente

compromessa, Magnevist può essere rimosso mediante emodialisi.

Tuttavia, non v’è evidenza che l’emodialisi sia efficace per la prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).

5.proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Mezzi di contrasto paramagnetici. Codice ATC: V08CA01.

Meccanismo d’azione

Magnevist è un agente di contrasto paramagnetico per la tomografia a risonanza magnetica (RM).

L’effetto di intensificazione del contrasto è mediato dal sale dimegluminico dell’acido gadopentetico – complesso dell’acido gadopentetico e gadolinio (Gd DTPA).

Usando sequenze di scansioni T1 pesate nella tomografia a risonanza magnetica protonica, il gadopentetato induce un accorciamento del tempo di rilassamento spin-reticolo dei protoni dell’acqua eccitati, causando un aumento dell’intensità del segnale e, quindi, un aumento del contrasto d’immagine di specifici tessuti.

Effetti farmacodinamici

Il gadopentetato è un composto altamente paramagnetico in grado di ridurre i tempi di rilassamento anche a basse concentrazioni. L’efficacia paramagnetica ad un’intensità di campo magnetico di 1,5 T ed a 37°C, la relassività (r1) – determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento T1 dei protoni dell’acqua nel plasma e la relassività (r2) – determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento T2 – è rispettivamente di circa 4,1 ± 0,2 l/(mmol/sec) e 4,6 ± 0,8 l/(mmol/sec). Le relassività mostrano solo una modesta dipendenza dall’intensità del campo magnetico.

L’acido dietilen-triamin-penta-acetico (DTPA) forma con lo ione paramagnetico gadolinio un complesso altamente stabile sia in vivo che in vitro (costante termodinamica di stabilità: log KGdL= 22–23). Il gadopentetato dimegluminico è un composto altamente solubile in acqua e idrofilo, con un coefficiente di ripartizione n-butanolo/soluzione tampone a pH 7,6 pari a circa 0,0001.

La sostanza non mostra significativa interazione inibitoria con gli enzimi, ad. es. acetilcolinesterasi e lisozima a concentrazioni

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clinicamente significative.

Magnevist non attiva il sistema del complemento e pertanto ha probabilmente un potenziale molto basso di indurre reazioni anafilattoidi.

Ad elevate concentrazioni e dopo incubazione prolungata, il gadopentetato ha fatto osservare un lieve effetto in vitro sulla morfologia degli eritrociti. A seguito della somministrazione endovenosa di Magnevist nell’uomo il processo, per quanto reversibile, potrebbe causare una debole emolisi intravascolare, il che potrebbe spiegare il lieve aumento della bilirubinemia e della sideremia occasionalmente osservato nelle prime ore successive all’iniezione.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il comportamento cinetico del gadopentetato nell’organismo è simile a quello di altri composti altamente idrofili, biologicamente inerti (ad es. mannitolo o inulina).

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di Magnevist, i livelli plasmatici declinano rapidamente in modo bi-esponenziale, con un’emivita terminale di circa 90 minuti.

Il gadopentetato si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. Il volume totale di distribuzione del gadopentetato è di circa 0,26 l per kg. Il legame proteico è trascurabile.

Il composto non penetra né passa la barriera ematotesticolare. Le piccole quantità che oltrepassano la barriera placentare sono rapidamente eliminate dal feto.

Nelle donne che allattano (in età compresa fra i 23 e i 38 anni), meno dello 0,04% del gadopentetato somministrato viene escreto nel latte.

Metabolismo

Il gadopentetato non viene metabolizzato.

Eliminazione

Il gadopentetato è eliminato immodificato per via renale con filtrazione glomerulare. La quota eliminata per via extrarenale è inferiore all’1% della dose somministrata.

Una media dell’83% della dose è eliminata entro 6 ore dall’iniezione. Circa il 91% della dose viene recuperata dalle urine entro le prime 24 ore. La clearance renale del gadopentetato è di circa 120 ml/min/1,73 m2 ed è quindi paragonabile a quella delle sostanze escrete esclusivamente per filtrazione glomerulare (come l’inulina o il 51Cr-EDTA).

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Uno studio di fase I con 0,3 mmol di Magnevist per kg di peso corporeo ha confrontato soggetti con moderata compromissione epatica, soggetti sani, soggetti sani adulti maschi e femmine e soggetti anziani.

Uno studio di fase II con 0,1 mmol di Magnevist per kg di peso corporeo ha confrontato soggetti con vari livelli di compromissione renale con soggetti sani.

Per la fisiologica riduzione della funzionalità renale legata all’età, nei soggetti sani anziani (maschi di 65 anni e oltre) l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono risultate aumentate rispettivamente da 3,3 mmol·h/l a 4,7 mmol·h/l e da 1,8 h a 2,2 h, rispetto ai soggetti sani adulti (maschi di 18–57 anni). La clearance totale era ridotta da 117 ml/min nei soggetti adulti a 89 ml/min nei soggetti anziani.

La farmacocinetica del gadopentetato in adulti sani maschi e femmine (età 18–57 anni) è risultata simile.

In linea con la pressoché esclusiva eliminazione per via renale, la farmacocinetica del gadopentetato non è risultata alterata nei pazienti con compromissione epatica (pazienti con Child-Pugh B) in confronto con i soggetti sani. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l’emivita sierica del gadopentetato è prolungata a causa della riduzione della filtrazione glomerulare.

Dopo somministrazione di una singola dose endovenosa a 10 pazienti con funzionalità renale compromessa (4 pazienti con compromissione lieve [clearance della creatinina ≥ 60 – < 90 ml/min] e 6 pazienti con compromissione moderata [clearance della creatinina ≥ 30 – < 60 ml/min], l’emivita terminale media era di 2,6 ± 1,2 ore e 4,2 ± 2,0 ore per i pazienti con compromissione lieve e moderata, in confronto con 1,6 ± 0,13 ore nei soggetti sani. Nei pazienti con compromissione grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) ma non in dialisi, l’emivita media era ulteriormente aumentata a 10,8 ± 6,9 ore.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min), il gadopentetato è escreto

completamente per via renale entro 2 giorni. Nei pazienti con compromissione renale grave, entro 2 giorni è stato recuperato dalle urine il 73,3 ± 16,1% della dose somministrata.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa il gadopentetato può essere eliminato con l’emodialisi. In uno studio clinico, pazienti con compromissione della funzionalità renale hanno ricevuto una dose di

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0,1 mmol per kg di gadopentetato dimegluminico. I pazienti sono stati sottoposti ad una sessione di emodialisi di 3 ore al giorno per 3 giorni consecutivi. La concentrazione plasmatica di gadopentetato si è ridotta del 70% con ogni sessione di dialisi. Dopo l’ultima sessione, la concentrazione plasmatica era inferiare al 5% del valore iniziale.

In uno studio con pazienti pediatrici di età compresa fra 2 mesi e < 2 anni, la farmacocinetica del gadopentetato (clearance normalizzata per il peso corporeo, volume di distribuzione, area sotto la curva concentrazione-tempo ed emivita terminale) è risultata simile a quella osservata negli adulti

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi specifici per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità sistemica, genotossicità, potenziale carcinogenico e potenziale di sensibilizzazione da contatto.

Tossicità sistemica

Sulla base dei risultati degli studi di tossicità acuta, è altamente improbabile il rischio di un’intossicazione acuta per l’uso di Magnevist negli adulti.

Gli studi di tollerabilità sistemica dopo somministrazione endovenosa ripetuta non hanno rivelato alcuna indicazione contraria alla somministrazione in dose singola a scopo diagnostico nell’uomo.

Genotossicità, tumorigenicità

In uno studio di cancerogenesi eseguito con Magnevist nel ratto non sono stati osservati tumori correlati al composto. In conseguenza di tale evidenza, dell’assenza di effetti genotossici e considerando anche la farmacocinetica e l’assenza di indicazioni di effetti tossici sui tessuti a rapida crescita, come pure il fatto che Magnevist è somministrato una sola volta, non vi è rischio evidente di un effetto tumorigeno sull’uomo.

Tossicità della riproduzione

Negli studi di tossicologia riproduttiva, somministrazioni endovenose ripetute hanno causato ritardo nello sviluppo fetale a una dose di 0,75 mmol per kg (coniglio) ed 1,25 mmol per kg (ratto), che, rispetto alla dose singola standard per uso diagnostico nell’uomo, è da 2 a 2,4 volte superiore (sulla base dell’area della superficie corporea) o da 7,5 a 12,5 volte superiore (sulla base del peso corporeo).

Magnevist non si è dimostrato embriotossico nel ratto e nel coniglio, in seguito a somministrazioni

ripetute durante l’organogenesi a dosi di 0,25 mmol per kg (coniglio) o 0,75 mmol per kg (ratto)

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che, rispetto alla dose singola standard per uso diagnostico nell’uomo, è 2,5 o 7,5 volte superiore

(sulla base del peso corporeo).

Magnevist non si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio, neanche in seguito a somministrazioni ripetute durante l’organogenesi ai massimi livelli di dose di 3 mmol per kg (coniglio) o 4,5 mmol per kg (ratto) che, rispetto alla dose singola standard per uso diagnostico nell’uomo, è 9,7 o 7,3 volte superiore (sulla base dell’area della superficie corporea) o da 30 a 45 volte superiore (sulla base del peso corporeo).

Iniezioni endovenose giornaliere di Magnevist per un periodo da 16 a 18 giorni ha causato atrofia / degenerazione delle cellule della linea germinativa nel ratto maschio ad una dose di 5 mmol per kg che, rispetto alla dose singola standard per uso diagnostico nell’uomo, è 8 volte superiore (sulla base dell’area della superficie corporea) o 50 volte superiore (sulla base del peso corporeo).

La spermatogenesi non è stata influenzata nel ratto e nel cane in seguito a somministrazione ripetuta alla dose di 2,5 mmol per kg per 4 settimane.

Tollerabilità locale e potenziale di sensibilizzazione da contatto

Gli studi di tollerabilità locale dopo somministrazione endovenosa singola e ripetuta e dopo singola somministrazione intraarteriosa di Magnevist non hanno dato luogo ad effetti avversi locali. Gli studi di tollerabilità locale dopo singola somministrazione paravenosa sottocutanea e intramuscolare hanno dimostrato che lievi reazioni di intollerabilità locale potrebbero insorgere nel sito di iniezione dopo somministrazione paravenosa accidentale.

Studi sulla sensibilizzazione da contatto non hanno dato indicazioni di un potenziale sensibilizzante di Magnevist.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Meglumina, acido pentetico (DTPA), acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 Periodo di validità

5 anni (siringa preriempita in vetro)

3 anni (siringa preriempita in plastica)

Dopo la prima apertura del contenitore:

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Dopo che il flaconcino/flacone è stato aperto o la siringa preriempita è stata preparata per l’uso, Magnevist rimane stabile per una giornata d’esame. Il tempo indicato non si riferisce alla stabilità fisico-chimica ma alla possibilità di contaminazione microbiologica.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare i flaconcini, i flaconi e le siringhe preriempite nelle confezioni originali, per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Tappo: clorobutil-elastomero (tipo I);

Capsula: alluminio laccato internamente ed esternamente;

disco di plastica (polipropilene) colorato

corpo in vetro: vetro di tipo I, incolore;

Tappo a stantuffo: clorobutil-elastomero (tipo I);

cappuccio di chiusura: clorobutil-elastomero (tipo I);

Adattatore Luer Lock: policarbonato

cicloolefinico incolore con la punta sigillata con un elastomero termoplastico chi­uso

con un pistone di bromobutile siliconato.

Confezioni: siringhe in plastica da 10 ml, 15 ml e 20 ml di soluzione di Magnevist.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Ispezione visiva

Questo medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. Magnevist non deve essere usato in caso di alterazione del colore, presenza di particelle o contenitore difettoso.

Flaconcini

Magnevist deve essere prelevato nella siringa solo immediatamente prima dell’uso.

Il tappo in gomma non deve essere forato più di una volta.

L’eventuale soluzione di mezzo di contrasto non utilizzata nel corso della sessione diagnostica deve essere scartata.

Siringhe preriempite

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Le siringhe preriempite devono essere estratte dalla scatola e preparate per l’iniezione immediatamente prima dell’esame.

Il cappuccio di chiusura deve essere rimosso dalla siringa preriempita immediatamente prima dell’uso.

L’eventuale soluzione di mezzo di contrasto non utilizzata nel corso della sessione diagnostica deve essere scartata.

Flaconi

Le informazioni seguenti riguardano l’uso di flaconi per infusione da 100 ml:

Il mezzo di contrasto deve essere somministrato mediante iniettore automatico, o altra procedura approvata, in grado di garantire le condizioni di sterilità del prodotto. Devono essere seguite le istruzioni del produttore del dispositivo d’infusione.

Nei bambini piccoli (1 mese –2 anni) la dose necessaria deve essere somministrata manualmente e non per mezzo di un iniettore automatico.

L’eventuale quantitativo di Magnevist non utilizzato in contenitori aperti deve essere scartato al termine della giornata dell’esame (al massimo dopo 24 ore).

Per ulteriori informazioni vedere anche paragrafo 6.3.

L’etichetta adesiva di tracciabilità su/sulle flaconcini/si­ringhe/flaconi va staccata e applicata sulla documentazione del paziente, per consentire l’accurata registrazione del mezzo di contrasto contenente gadolinio usato. Anche la dose utilizzata deve essere registrata. Se si utilizza documentazione elettronica, il nome del prodotto, il numero di lotto e la dose devono essere inseriti nella documentazione elettronica del paziente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN

Bayer Pharma AG – Muellerstrasse, 178 – 13342 Berlino (Germania)

8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

027074071

9.DATA DELLA PRIMA

Magnevist flac. da 20 ml:

Magnevist flac.da 5 ml, 10 ml, 15 ml:

Magnevist flac. da 30 e 100 ml:

AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO

10.04.1990/01­.06.2005

17.11.1995/01­.06.2005

16.07.1999/01­.06.2005

Magnevist siringa preriempita da 10, 15, 20 ml: 16.07.1999/01­.06.2005

Rinnovo dell’autorizza­zione: 01/06/2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO XXX

1. denominazione del medicinale

MAGNEVIST 37,6 mg/20 ml soluzione iniettabile per uso intra-articolare

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione iniettabile per uso intra-articolare contiene 1,88 mg (0,002 mmol) di acido gadopentetico, sale dimegluminico quale principio attivo, contenenti 0,32 mg di gadolinio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso intra-articolare: limpida e priva di particelle.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Medicinale solo per uso diagnostico per somministrazione intra-articolare.

Per intensificazione del contrasto nella Risonanza Magnetica Artrografica.

Magnevist deve essere usato soltanto quando le informazioni diagnostiche sono essenziali e non ottenibili con la risonanza magnetica (RM) senza mezzo di contrasto, e quando non può essere usato un altro prodotto autorizzato.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Informazioni generali

Si devono osservare le usuali precauzioni adottate per gli esami di risonanza magnetica per immagini, ad esempio esclusione di pacemakers cardiaci ed impianti ferromagnetici.

La dose necessaria viene somministrata per via intra-articolare in condizioni strettamente asettiche e secondo le istruzioni fornite nella sezione 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”. Il miglioramento del contrasto nella risonanza magnetica (RM) può essere evidenziato immediatamente dopo la somministrazione.

Le raccomandazioni per l’uso di Magnevist si applicano in un campo di valori compresi tra 0,2 e 1,5 Tesla.

Posologia

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La somministrazione intra-articolare del mezzo di contrasto deve essere eseguita con il paziente sdraiato o seduto. Dopo la somministrazione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno mezz’ora.

Adulti

In genere dosi fino a 20 ml di Magnevist sono sufficienti a ottenere un buon segnale in tutte le articolazioni (per l’articolazione del ginocchio fino a 50 ml) con relativa risposta ai quesiti clinici. Dovrebbe essere iniettato un volume in grado di determinare una lieve distensione della capsula articolare.

Usare la dose più bassa che consente di ottenere un miglioramento sufficiente ai fini diagnostici.

Bambini

Il prodotto non è stato valutato in pazienti in età pediatrica.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

2.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Non possono essere totalmente escluse reazioni sistemiche gravi di ipersensibilità (vedere sezione 4.8 ”Effetti indesiderati”).

Possono essere premonitori di un incipiente stato di shock, indipendentemente dalla quantità di farmaco somministrato e dalla via di somministrazione i seguenti sintomi: lieve angioedema, congiuntivite, tosse, prurito, rinite, starnuti e orticaria.

Possono avvenire reazioni ritardate (dopo ore o giorni).

Come per altri mezzi di contrasto utilizzati nelle procedure diagnostiche, si raccomanda l’osservazione del paziente dopo la procedura.

Sono necessari medicamenti per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità così come è necessario essere pronti ad allestire contromisure in caso d’emergenza.

Il rischio di reazioni di ipersensibilità è superiore nei seguenti casi:

– reazioni precedenti a mezzi di contrasto,

– anamnesi di asma bronchiale,

– anamnesi di disturbi allergici.

Nei pazienti con predisposizione a reazioni allergiche, la decisione di utilizzare Magnevist deve essere presa solamente dopo una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Per la prevenzione di infezioni, è richiesta una procedura strettamente asettica.

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Per assicurare un corretto posizionamento dell’ago e per prevenire l’iniezione extracapsulare si dovrebbe effettuare un controllo fluoroscopico. Durante l’iniezione deve essere evitata un’eccessiva pressione. Iniezioni intra-articolari di Magnevist devono essere evitate in articolazioni con infezioni in atto.

Dopo somministrazione endovenosa, il gadolinio contenuto in acido gadopentetico, sale dimegluminico può essere trattenuto nel cervello e in altri tessuti dell’organismo (ossa, fegato, reni, cute) e determinare un aumento dose-dipendente dell’intensità del segnale T1-pesato nel cervello, in particolare nel nucleo dentato, nel globo pallido e nel talamo. Le conseguenze cliniche non sono note. Con la somministrazione intrarticolare non è stata riscontrata una ritenzione di gadolinio nel cervello. I possibili vantaggi diagnostici dell’uso di acido gadopentetico, sale dimegluminico in pazienti che necessitano di scansioni ripetute devono essere valutati in rapporto al potenziale deposito di gadolinio nel cervello e in altri tessuti.

4.5I nterazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono note interazioni con altri medicinali.

4.6 gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per l’acido gadopentetico, sale dimegluminico non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale (vedere sezione 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”)

Magnevist deve essere somministrato a donne in gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio.

Allattamento

Non esistono dati circa questa forma di somministrazione in donne che allattano. Dopo la somministrazione endovenosa, una piccolissima quantità di acido gadopentetico, sale dimegluminico (al massimo lo 0,04% della dose somministrata) passa nel latte materno.

Da esperienza acquisita si può affermare che qualsiasi danno al lattante è assai improbabile.

4.7E ffetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Versamenti articolari possono influire sulla capacità di guidare a causa di limitata mobilità articolare.

4.8 effetti indesiderati

Frequenza delle reazioni avverse da studi clinici:

Sull’esperienza basata su oltre 4.900 pazienti sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e classificati

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dagli sperimentatori come correlati al farmaco.

Le reazioni avverse associate all’uso di Magnevist sono solitamente di intensità da media a moderata.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono reazioni nel sito d’iniezione, ad esempio dolore nel sito d’iniezione e sensazione di pressione articolare che sono principalmente correlate alla procedura stessa.

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse in accordo alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).

Disturbi del sistema immunitario, Reazioni anafilattoidi/I­persensibilità:

Raramente può insorgere ipersensibilità sistemica sotto forma di reazioni cutanee, tuttavia non si può completamente escludere la possibilità di reazioni di ipersensibilità gravi (vedere sezione 4.4).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

All’iniezione intra-articolare di Magnevist generalmente si accompagna un fastidio transitorio, quale pressione e dolore, dovuti al volume iniettato. Un dolore intenso può spesso essere conseguenza dell’esercizio di una pressione eccessiva oppure dell’iniezione di volumi elevati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:.

4.9Sovradosaggio

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Nessuna indicazione di intossicazione secondaria a sovradosaggio è stata finora osservata o riportata nel corso della pratica clinica.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: mezzi di contrasto per risonanza magnetica, mezzi di contrasto paramagnetici, codice ATC: V08CA01

Magnevist è un agente di contrasto paramagnetico per l’esame con RM. L’effetto di intensificazione del segnale è mediato dal sale N-metilglucaminico dell’acido gadopentetico, dimeglumina – complesso di gadolinio dell'acido pentetico (acido dietilentriamino pentaacetico = DTPA). Usando un’appropriata sequenza di scansioni (ad es. la tecnica spin-echo T1 pesata) nella tomografia a risonanza magnetica, lo ione gadolinio induce un accorciamento del tempo di rilassamento spin-reticolo dei nuclei eccitati causando un aumento dell’intensità del segnale e, quindi, un aumento del contrasto di alcuni tessuti.

L'acido gadopentetico, sale dimegluminico è un composto altamente paramagnetico in grado di ridurre i tempi di rilassamento anche a basse concentrazioni. L’efficacia paramagnetica – cioè la relassività determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento spin-reticolo dei protoni – è di 3,67 l/mmol/sec in acqua e di circa 4,95 l/mmol/sec nel plasma e dipende scarsamente dalla intensità del campo magnetico.

La concentrazione di Magnevist per uso intra-articolare corrisponde a 1/250 di quella utilizzata per via endovenosa ed è sufficiente a garantire un’efficiente imaging anche dopo ulteriore diluizione con il versamento articolare. In caso di infiltrazione della cavità articolare con liquido contenente gadolinio, utilizzando sequenze T1 pesate, il segnale nella cavità aumenta, vale a dire si amplifica ed evidenzia chiaramente tutte le strutture a debole o medio segnale, quali le strutture intra-articolari: cartilagine ialina e fibrosa, tutti i legamenti, tendini della capsula articolare. Mentre il normale, o lievemente aumentato liquido articolare, nelle immagini T1 pesate non differisce nel suo segnale dalle altre strutture anatomiche, ad eccezione della cartilagine fibrosa, la somministrazione intra-articolare di Magnevist induce un migliore e netto contrasto.

Il DTPA forma con lo ione paramagnetico gadolinio un complesso altamente stabile sia in vivo che in vitro (log K= 22–23). Il gadopentetato di dimeglumina è un composto altamente solubile in acqua ed è estremamente idrofilo, con un coefficiente di ripartizione n-butanolo/tampone a pH 7,6 pari a circa 0,0001. La sostanza non dimostra alcuna particolare affinità di legame con le proteine o interazione inibitoria con gli enzimi (ad. es. Na+ e K+ ATPasi miocardica). Magnevist non attiva il sistema del complemento e pertanto ha probabilmente un potenziale molto basso di indurre reazioni anafilattoidi.

Non é mai stata osservata a livello clinico alcuna interferenza sulla funzionalità epatica, renale o cardiovascolare.

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Le proprietà chimico-fisiche di Magnevist sono riportate nella tabella seguente:

5.2Proprietà farmacocinetiche

Il comportamento cinetico dell’acido gadopentetico, sale dimegluminico nell’organismo è stato ampiamente studiato dopo somministrazione endovenosa ed orale in dosi superiori a quelle iniettate per via intra-articolare.

Dopo somministrazione intra-articolare il composto diffonde nel liquido sinoviale e nello spazio interstiziale. Il marginale assorbimento nella cartilagine è completamente reversibile.

Dopo distribuzione nello spazio extracellulare mediante processi controllati di diffusione, l’acido gadopentetico, sale dimegluminico è eliminato immodificato per via renale attraverso filtrazione glomerulare.

L’acido gadopentetico, sale dimegluminico è un GdCA lineare. Gli studi hanno mostrato che, dopo esposizione ai GdCA somministrati per via endovenosa a dosi significativamente maggiori rispetto ai prodotti somministrati per via intrarticolare, il gadolinio è trattenuto nell’organismo. Questo include la ritenzione nel cervello e in altri tessuti ed organi. Con i GdCA lineari, ciò può determinare un aumento dose-dipendente dell’intensità del segnale T1-pesato nel cervello, in particolare nel nucleo dentato, nel globo pallido e nel talamo. L’aumento dell’intensità del segnale e i dati preclinici indicano che i GdCA lineari rilasciano gadolinio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità sistemica, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva e potenziale sensibilizzante da contatto.

Studi su animali di tollerabilità sistemica a seguito di somministrazione endovenosa quotidiana ripetuta, in

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dosi molto superiori a quelle impiegate nelle articolazioni, non hanno fornito alcuna indicazione che potesse sconsigliare la somministrazione di Magnevist in dose singola nell’uomo a scopo diagnostico.

Sulla base dei risultati degli studi di tossicità acuta ottenuti con impiego di soluzioni di acido gadopentetico, sale dimegluminico più concentrate, il rischio di intossicazione acuta a seguito dell’uso intra-articolare di Magnevist è altamente improbabile.

Studi su animali in vivo ed in vitro sulla genotossicità (test di mutazione genica, cromosomiale e genomica) dell’acido gadopentetico, sale dimegluminico non hanno fornito alcuna indicazione su un potenziale effetto mutageno.

In uno studio di cancerogenesi eseguito nel ratto con l’acido gadopentetico, sale dimegluminico, non è stata osservata l’insorgenza di tumori correlati al composto. In conseguenza di ciò e considerando anche la farmacocinetica e l’assenza di indicazioni di effetti tossici sui tessuti a rapida crescita, come pure il fatto che Magnevist è somministrato una sola volta, non vi è rischio evidente di effetto tumorigeno sull’uomo.

Studi tossicologico-riproduttivi su animali non hanno indicato un potenziale rischio teratogeno o di altri potenziali effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di Magnevist durante la gravidanza.

Studi sperimentali di tollerabilità locale con impiego di Magnevist in somministrazione intra-articolare singola negli animali non hanno fornito alcuna indicazione su possibili effetti indesiderati a livello articolare nell’uomo.

Studi sperimentali di tollerabilità locale con l’acido gadopentetico, sale dimegluminico dopo singola somministrazione sottocutanea e intramuscolare negli animali hanno dimostrato che lievi reazioni di intollerabilità locale potrebbero insorgere nel sito di iniezione dopo somministrazione non corretta.

Studi su animali sulla sensibilizzazione da contatto non hanno dato indicazioni di un potenziale sensibilizzante dell’acido gadopentetico, sale dimegluminico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido pentetico, meglumina, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare al riparo dalla luce.

Conservare tutti i medicinali adeguatamente e tenerli fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Corpo: vetro incolore, classe I

Tappo a stantuffo: elastomero clorobutilico, tipo I

Cappuccio di chiusura: elastomero clorobutilico

Adattatore Luer Lock: policarbonato

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La siringa sterile preriempita deve essere prelevata e preparata per l’iniezione immediatamente prima dell’esame diagnostico ed iniettata in condizioni sterili.

Il cappuccio di chiusura deve essere rimosso dalla siringa preriempita immediatamente prima dell’uso.

Ogni quantitativo di soluzione di mezzo di contrasto non utilizzato nel corso della sessione diagnostica deve essere scartata.

Si sconsiglia qualsiasi miscelazione di Magnevist con altri mezzi di contrasto da impiegare per indagini con raggi X prima dell’iniezione, in quanto potrebbe ridurne l’efficacia. Il mezzo di contrasto per indagini con raggi X, utilizzato in quantità minima per controllare il posizionamento dell’ago nell’articolazione, può essere iniettato prima della somministrazione di Magnevist.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Titolare A.I.C.: Bayer AG –

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1

51373 Leverkusen

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