MACIMORELINA CONSILIENT HEALTH - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Macimorelin Consilient Health 60 mg granulato per sospensione orale in bustina

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni bustina contiene 60 mg di macimorelina (come acetato). 1 mL della sospensione ricostituita contiene 500 microgrammi di macimorelina.

Eccipiente(i) con effetti noti

Contiene lattosio monoidrato (1 691,8 mg per bustina).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Granulato per sospensione orale in bustina.

Granulato da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Medicinale solo per uso diagnostico.

Macimorelin Consilient Health è indicato per la diagnosi di deficit di ormone somatotropo (GHD) negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

L’uso di Macimorelin Consilient Health deve essere monitorato da un medico od operatore sanitario esperto nella diagnosi di deficit di ormone somatotropo.

Posologia

Popolazione adulta

La dose viene calcolata in funzione del peso corporeo del paziente. La dose singola raccomandata della sospensione ricostituita è 500 microgrammi di macimorelina per kg di peso corporeo.

Il rilascio di ormone somatotropo deve essere valutato mediante tre campioni di sangue prelevati dopo 45, 60 e 90 minuti dalla somministrazione del medicinale.

Sospensione della terapia con ormone somatotropo (GH) o con medicinali che influenzano direttamente la secrezione ipofisaria di somatotropina

I pazienti in terapia sostitutiva con ormone somatotropo (GH, somatotropina) o trattati con medicinali che influenzano direttamente la secrezione ipofisaria di somatotropina (ad es. analoghi della somatostatina, clonidina, levodopa e agonisti della dopamina) devono essere avvertiti di sospendere

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tale trattamento almeno 1 mese prima di ricevere macimorelina. Tali sostanze possono portare a risultati non affidabili relativamente alla stimolazione del GH (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

Compromissione renale e/o epatica

La sicurezza e l’efficacia di macimorelina nei pazienti con compromissione renale e/o epatica non sono state stabilite (vedere anche paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili. Se si somministra macimorelina a pazienti con compromissione renale e/o epatica, non è possibile escludere l’eventualità di un aumento della concentrazione plasmatica di macimorelina. Non è noto se ciò possa influenzare il QTc. Pertanto, possono essere utili controlli ECG prima della somministrazione di macimorelina e 1 ora, 2 ore, 4 ore e 6 ore dopo la somministrazione di macimorelina (vedere anche paragrafo 4.4). Sulla base delle attuali conoscenze, è improbabile che tale eventualità riduca la specificità del test.

Anziani

La secrezione di ormone somatotropo normalmente diminuisce con l’età. L’efficacia di macimorelina nei pazienti di età superiore a 65 anni non è stata stabilita. Nei pazienti fino a 60 anni di età, le prestazioni diagnostiche di MAC e ITT erano paragonabili. Nella fascia di età dai 60 anni fino ai 65 anni, i dati limitati a disposizione non indicano la necessità di un valore soglia separato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di macimorelina in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere anche paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale

Macimorelin Consilient Health granulato deve essere ricostituito con acqua e deve essere utilizzato entro 30 minuti dalla preparazione. La sospensione ricostituita deve essere somministrata per via orale ai pazienti a digiuno da almeno 8 ore e che non si siano sottoposti a esercizi fisici intensi 24 ore prima del test, dal momento che entrambi possono influenzare i livelli dell’ormone somatotropo.

Il numero di bustine necessarie per il test si basa sul peso corporeo. Per un paziente ≤ 120 kg sarà necessaria una bustina, se il paziente pesa più di 120 kg saranno necessarie due bustine. L’intero contenuto di una bustina va sciolto in 120 mL, mentre due bustine vanno sciolte in 240 mL, a seconda dei casi.

Il volume di sospensione in mL necessario per la dose raccomandata di macimorelina di 0,5 mg/kg è pari al peso corporeo del paziente in kg. Per esempio, un paziente di 70 kg necessiterà di 70 mL di sospensione di macimorelina.

Valutazione della condizione di digiuno e dell’assenza di esercizio fisico intenso pregresso Prima di utilizzare Macimorelin Consilient Health è importante assicurarsi che il paziente sia in condizione di digiuno da almeno 8 ore e non abbia effettuato esercizi fisici intensi 24 ore prima del test, poiché entrambi possono influenzare i livelli di GH. Se una di queste condizioni non viene rispettata, il test di stimolazione dell’ormone somatotropo deve essere riprogrammato per un nuovo giorno di test.

Durante il test, il paziente deve rimanere a digiuno fino al termine del prelievo di sangue. L’assunzione di liquidi, non superiore a 100 mL di acqua non gassata, è consentita entro i 60 minuti che precedono e che seguono la somministrazione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Uso a lungo termine

La macimorelina è indicata come test diagnostico monodose. Non sono disponibili informazioni sulla sicurezza e sugli effetti di macimorelina durante l’uso a lungo termine.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Interpretazione dei risultati del test con macimorelina

Studi clinici hanno stabilito che un livello di GH sierico massimamente stimolato inferiore a 2,8 ng/mL (alle rilevazioni temporali di 45, 60 e 90 minuti) dopo la somministrazione di macimorelina conferma una diagnosi di deficit di ormone somatotropo nell’adulto. Come per tutti i test di stimolazione del GH, anche i risultati del test con macimorelina devono sempre essere interpretati in funzione dell’esito di tutti gli esami nell’ambito dell’inquadramento diagnostico di un paziente.

La sicurezza e le prestazioni diagnostiche della macimorelina non sono state stabilite per i pazienti con indice di massa corporea > 40 kg/m2 Il rilascio di GH indotto da macimorelina era inferiore nei pazienti con indice di massa corporea più elevato. Nei pazienti con elevato indice di massa corporea fino a 40 kg/m2, le prestazioni diagnostiche di MAC e di ITT erano comparabili.

Nel periodo di transizione dalla tarda pubertà alla completa maturazione adulta, il valore soglia di macimorelina non è stato stabilito. Nei pazienti di età compresa tra 18 e 25 anni, le prestazioni diagnostiche di MAC e di ITT erano comparabili.

Prolungamento del QT corretto (QTc)

Durante lo sviluppo clinico, in un soggetto del test sono state osservate due anomalie transitorie dell’ECG e segnalate come reazioni avverse potenzialmente gravi. Queste anomalie dell’ECG consistevano in anomalie dell’onda T e nel prolungamento dell’intervallo QT.

La macimorelina causa un aumento di circa 11 ms nell’intervallo del QT corretto (QTc) in base a un meccanismo non noto (vedere anche paragrafo 5.1). Il prolungamento dell’intervallo QT può portare allo sviluppo di tachicardia ventricolare del tipo torsione di punta con incremento del rischio in parallelo all’aumento del grado del prolungamento. L’uso concomitante di medicinali noti per indurre torsioni di punta deve essere evitato (vedere anche paragrafo 4.5). La macimorelina deve essere usata con cautela nei pazienti con affezione proaritmica (per esempio, anamnesi di infarto miocardico, insufficienza cardiaca o intervallo QTc dell’ECG prolungato, definito come QTc > 500 ms). Per tali pazienti, possono essere utili controlli ECG prima della somministrazione di macimorelina e 1 ora, 2 ore, 4 ore e 6 ore dopo la somministrazione di macimorelina. Nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita o acquisita nota e nei pazienti con anamnesi di torsioni di punta, l’uso di macimorelina può essere preso in considerazione solo all’interno di un dipartimento clinico cardiovascolare.

Sospensione della terapia con ormone somatotropo (GH) o con medicinali che influenzano direttamente la secrezione ipofisaria di somatotropina

I pazienti in terapia sostitutiva con ormone somatotropo (GH, somatotropina) o trattati con medicinali che influenzano direttamente la secrezione ipofisaria di somatotropina (per esempio, analoghi della somatostatina, clonidina, levodopa e agonisti della dopamina) devono essere avvertiti di sospendere tale trattamento almeno 1 mese prima di ricevere una dose di macimorelina per il test. Il GH esogeno o i medicinali che influenzano direttamente l’ipofisi possono influenzare la funzione somatotropa dell’ipofisi e condurre a risultati non affidabili relativi alla stimolazione del GH (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.5).

Pazienti affetti da deficit di ormoni diversi dall’ormone somatotropo (GH)

I pazienti affetti da deficit che interessa ormoni diversi dal GH (ad es. insufficienza surrenalica, tiroidea e/o gonadica, diabete insipido) devono essere sottoposti ad adeguata sostituzione degli altri

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ormoni carenti prima di eseguire qualsiasi test per il deficit di stimolazione del GH, al fine di escludere un difetto di stimolazione dovuto a un deficit di GH secondario.

Pazienti affetti da malattia di Cushing o in terapia glucocorticoide superfisiologica

L’ipercortisolismo ha un impatto significativo sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Pertanto, le prestazioni diagnostiche del test potrebbero essere compromesse nei pazienti affetti da malattia di Cushing o in terapia glucocorticoide superfisiologica [ad es. somministrazione sistemica di dosi di idrocortisone (o equivalente) superiore a 15 mg/m2/die] e condurre a risultati di test falsi positivi.

Potenziale aumento della biodisponibilità orale e della concentrazione plasmatica di macimorelina con l’uso di potenti inibitori di CYP3A4/P-gp

Non sono stati condotti studi di interazione tra farmaci con inibitori di CYP3A4/P-gp.

Non è possibile escludere un potenziale aumento della biodisponibilità orale e della concentrazione plasmatica di macimorelina con l’uso di potenti inibitori di CYP3A4/P-gp. Non è noto se tali interazioni potenziali possano influenzare anche il QTc (vedere sopra). Sulla base delle attuali conoscenze, è improbabile che tale eventualità riduca la specificità del test.

Potenziali risultati falsi positivi del test con l’uso di potenti induttori del CYP3A4

L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con Macimorelin Consilient Health può ridurre significativamente i livelli plasmatici di macimorelina e quindi condurre a un risultato falso positivo (vedere anche paragrafo 4.5). I potenti induttori del CYP3A4 devono essere sospesi e prima della somministrazione del test deve essere preso in considerazione un periodo di dilavamento di cinque emivite di eliminazione.

Potenziali risultati di test falsi negativi in caso di malattia ipotalamica di recente insorgenza

Il deficit di ormone somatotropo (GH) nell’adulto, causato da una lesione ipotalamica, potrebbe non essere rilevato all’inizio del processo patologico. La macimorelina agisce a valle dell’ipotalamo e il rilascio stimolato da macimorelina delle riserve di GH immagazzinate da parte dell’ipofisi anteriore può produrre un risultato falso negativo all’inizio, quando la lesione coinvolge l’ipotalamo. In tale situazione, può essere giustificata la ripetizione del test.

Informazioni su lattosio e sodio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o di malassorbimento glucosio-galattosio devono assumere questo medicinale solo se il beneficio atteso del test supera nettamente il rischio potenziale associato all’assunzione di un massimo di 1 691,8 mg di lattosio per bustina.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per bustina, ovvero è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La macimorelina è metabolizzata principalmente dal CYP3A4 in vitro.

La somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4 potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di macimorelina e ciò, a sua volta, può produrre livelli di GH plasmatico più elevati. Sulla base delle attuali conoscenze, è improbabile che ciò riduca la specificità del test.

La somministrazione di un induttore del CYP3A4 [come carbamazepina, dabrafenib, efavirenz, enzalutamide, eslicarbazepina, fosfenitoina, lumacaftor, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbitale, fenitoina, pioglitazone, pitolisant, primidone, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum )] può ridurre le concentrazioni plasmatiche di macimorelina e può influenzare le prestazioni diagnostiche del test e pertanto deve essere evitata. Si raccomanda un

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sufficiente periodo di dilavamento di cinque emivite di eliminazione dell’induttore del CYP3A4 prima della somministrazione del test (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci nell’uomo.

Medicinali che influenzano il rilascio dell’ormone somatotropo

I seguenti medicinali possono influire sulla precisione del test diagnostico. Evitare l’uso concomitante con (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.4):

I medicinali a base di ormone somatotropo devono essere sospesi almeno 1 mese prima della somministrazione di macimorelina.

Si raccomanda un periodo di dilavamento sufficiente (cinque emivite di eliminazione) dei medicinali prima della somministrazione di macimorelina.

Medicinali potenzialmente in grado di indurre torsioni di punta

La somministrazione concomitante di macimorelina con medicinali potenzialmente in grado di indurre torsioni di punta [medicinali antipsicotici quali ad es. clorpromazina, aloperidolo, antibiotici (ad es. moxifloxacina, eritromicina, claritromicina), antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina) e di classe III (ad es. amiodarone, procainamide, sotalolo) o qualsiasi altro medicinale che possa indurre torsione di punta] deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati al momento della somministrazione di macimorelina.

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all’uso di macimorelina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. La macimorelina non è raccomandata durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la macimorelina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dall’assunzione di macimorelina, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio del test per la madre.

Fertilità

Non vi sono dati a disposizione sulla fertilità maschile e femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3) o nell’uomo.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Macimorelin Consilient Health altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni pazienti trattati con macimorelina hanno segnalato la comparsa di capogiro. Nel caso in cui dovesse riferire capogiro come effetto indesiderato, il paziente deve essere informato di non guidare veicoli né usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni associate a Macimorelin Consilient Health segnalate nello Studio 052 (vedere paragrafo 5.1) su 154 pazienti sono state disgeusia (5 %), cefalea, stanchezza, nausea (ognuno 3 %), capogiro (2 %), nonché dolore addominale, diarrea, sensazione di caldo, sensazione di freddo, fame, palpitazioni, bradicardia sinusale, sonnolenza, sete, tremore e vertigine (ognuno 1 %).

Complessivamente, le reazioni avverse segnalate sono state per lo più di lieve intensità e breve durata senza necessità di trattamento specifico.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate nello studio 052 sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

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Elettrofisiologia del cuore

Durante lo sviluppo clinico, in un soggetto del test sono state osservate due anomalie transitorie dell’ECG e segnalate come reazioni avverse potenzialmente gravi. Queste anomalie dell’ECG consistevano in anomalie dell’onda T e nel prolungamento dell’intervallo QT (vedere anche paragrafo 4.4).

Gli effetti della macimorelina sui parametri dell’ECG sono stati indagati in uno specifico studio approfondito sul QT di una dose sovraterapeutica di macimorelina (2 mg/kg) e in uno studio a dose singola crescente, che includeva tre livelli di dosaggio di macimorelina (0,5 mg/kg, 1 mg/kg e 2 mg/kg). La macimorelina provoca un aumento di circa 11 ms nell’intervallo QT corretto (QTc) (vedere paragrafo 5.1). Il meccanismo responsabile del prolungamento del QTcF osservato non è noto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non vengono fornite raccomandazioni specifiche in seguito a sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, è necessario ricorrere a misure sintomatiche e di supporto. Ulteriori possibili effetti indesiderati in caso di sovradosaggio possono includere cefalea, nausea, vomito e diarrea. Nei pazienti con QTc > 500 ms, deve essere applicato un monitoraggio ECG (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti diagnostici, test per la funzione ipofisaria, codice ATC: V04CD06

Meccanismo d’azione

La macimorelina è un peptidomimetico disponibile per via orale con attività secretagoga dell’ormone somatotropo (GH) simile alla grelina. La macimorelina stimola il rilascio di GH attivando i recettori secretagoghi dell’ormone somatotropo (GHSR) presenti nell’ipofisi e nell’ipotalamo.

Effetti farmacodinamici

Stimolazione del GH

Negli studi di determinazione della dose in soggetti sani, la massima stimolazione della secrezione di GH è stata raggiunta dopo somministrazione in un’unica dose di 0,5 mg/kg di macimorelina. Circa 4560 minuti dopo la somministrazione di macimorelina, sono stati osservati livelli massimi di GH.

In uno studio diagnostico che metteva a confronto macimorelina con il test di tolleranza all’insulina (ITT) le concentrazioni di GH stimolate dopo macimorelina erano in media 1,4 volte superiori rispetto all’ITT.

Elettrofisiologia del cuore

Gli effetti di macimorelina sui parametri dell’ECG sono stati indagati in uno specifico studio approfondito sul QT che ha esaminato in un disegno cross-over a 3 vie su 60 soggetti sani gli effetti di una dose sovraterapeutica di macimorelina (2 mg/kg, ovvero 4 volte il dosaggio raccomandato) rispetto a placebo e moxifloxacina. Questo studio ha mostrato una variazione media aggiustata rispetto

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al basale e al placebo (intervallo di confidenza al 95 % unilaterale superiore) del QTcF di 9,6 ms (11,4 ms) dopo 4 h dalla somministrazione della dose (vedere anche paragrafo 4.4), che si è verificata dopo la concentrazione plasmatica massima media di macimorelina (0,5 h). Un aumento simile dell’intervallo QTcF è stato osservato anche in uno studio a dose singola crescente, che includeva tre livelli di dose [0,5 mg/kg, 1 mg/kg e 2 mg/kg (2 volte e 4 volte il dosaggio raccomandato, rispettivamente)]. Tutti e tre i livelli di dose studiati hanno mostrato un’ampiezza del prolungamento del QTcF simile a quella nello studio approfondito sul QT, il che suggerisce un’assenza di variazioni dose-dipendenti. Il meccanismo responsabile del prolungamento del QTcF osservato non è noto.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia diagnostica di Macimorelin Consilient Health è stata stabilita in uno studio cross-over, randomizzato, in aperto, a dose singola (AEZS-130–052) che ha messo a confronto il livello di concordanza tra i risultati del test con macimorelina (MAC) e quelli del test di tolleranza all’insulina (ITT). Sono stati valutati quattro gruppi di soggetti: tre gruppi di pazienti adulti con diversa probabilità a priori di deficit dell’ormone somatotropo [gruppo A (probabilità alta), gruppo B (probabilità media), gruppo C (probabilità bassa) e soggetti di controllo sani (gruppo D)].

Per entrambi i test ITT e MAC, le concentrazioni sieriche di GH sono state misurate dopo 30, 45, 60 e 90 minuti dalla somministrazione. Il test è stato considerato positivo [ovvero, diagnosi di deficit di ormone somatotropo (GHD)] se il livello sierico massimo di GH osservato dopo la stimolazione era inferiore al valore soglia specificato in precedenza di 2,8 ng/mL per il test MAC oppure 5,1 ng/mL per ITT.

I livelli di GH sono stati determinati in modo centralizzato mediante il saggio IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., UK).

Il livello di concordanza negativa e positiva tra i risultati del test ITT e MAC è stato utilizzato per valutare le prestazioni del test MAC. La concordanza negativa è la percentuale di soggetti con un ITT negativo (ovvero, coloro che non mostrano GHD per ITT) che presentano anche un test MAC negativo. Con un livello alto di concordanza negativa, il test MAC non diagnosticherà erroneamente un soggetto senza GHD per l’ITT come affetto da GHD. La concordanza positiva è la percentuale di soggetti con un ITT positivo (ovvero, coloro che mostrano GHD per ITT) che presentano anche un test con macimorelina positivo. Con un livello alto di concordanza positiva, il test MAC non diagnosticherà erroneamente un soggetto con GHD per l’ITT come non affetto da GHD.

Sono state stimate la sensibilità e la specificità di entrambi i test di stimolazione dell’ormone somatotropo (GHST), ipotizzando che tutti i soggetti AGHD con probabilità alta del gruppo A siano soggetti AGHD “veri” e che tutti i soggetti sani comparabili del gruppo D siano soggetti AGHD negativi “veri”.

Risultati

In questo studio sono stati sottoposti centocinquantasette (157) soggetti ad almeno uno dei due test: il 59 % era di sesso maschile, il 41 % di sesso femminile e l’86 % di origine bianca. L’età media era di 41 anni (intervallo: 18 – 66 anni) e indice di massa corporea di 27,5 kg/m2 (intervallo: 16 – 40 kg/m2). I dati relativi a entrambi i test erano disponibili per 140 soggetti; 38 (27 %) nel gruppo A, 37 (26 %) nel gruppo B, 40 (29 %) nel gruppo C e 25 (18 %) nel gruppo D. Un test MAC su 154 (0,6 %) di quelli eseguiti non è andato a buon fine a causa di un errore tecnico e 27 su 157 ITT (17,2 %) eseguiti non sono andati a buon fine perché non è stato possibile ottenere l’induzione di una grave ipoglicemia (ovvero, lo stimolo).

Le stime di concordanza negativa e positiva tra MAC e ITT nella popolazione complessiva dello studio erano del 94 % e del 74 % con limiti inferiori dell’intervallo di confidenza al 95 % rispettivamente dell’85 % e del 63 %. La concordanza negativa e positiva tra MAC e ITT in soggetti con rischio intermedio o basso (gruppi B e C) era del 93 % e del 61 % con limiti inferiori dell’intervallo di confidenza al 95 % rispettivamente dell’80 % e del 43 %. Questi risultati si basano su

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valori di picco del GH (concentrazioni massime di GH su tutte le rilevazioni temporali di misurazione).

Le stime puntuali della sensibilità variavano da 0,87 a 0,90 per il MAC e da 0,97 a 1,0 per l’ITT, rispettivamente, a seconda dell’inclusione o dell’esclusione dei dati derivanti da soggetti del gruppo A non comparabili. Per entrambi i GHST, la specificità stimata era 0,96, indipendentemente dai dati di inclusione/es­clusione derivanti da soggetti del gruppo A non comparabili.

La ripetibilità è stata testata in un sottogruppo di 34 soggetti sottoposti a due test MAC. La concordanza tra il risultato del primo test e del secondo test è stata osservata in 31 casi (91,2 %).

Analisi post-hoc con un valore soglia di 3,0 ng/mL per ITT

È stata condotta un’analisi esplorativa delle prestazioni del MAC in base a un valore soglia ITT di 3,0 ng/mL. Le stime di concordanza negativa e positiva erano del 95 % e dell’86 % con limiti inferiori dell’intervallo di confidenza al 95 % rispettivamente dell’87 % e del 75 %. La ripetibilità era del 97 %. Le stime puntuali della sensibilità e della specificità erano dell’87 % e del 96 %, rispettivamente, derivate da soggetti del gruppo A non comparabili.

Entrambi gli endpoint co-primari predefiniti nello Studio 052 (limite inferiore dell’IC 95 % per la concordanza negativa ≥ 75 %, limite inferiore dell’IC 95 % per la concordanza positiva ≥ 70 %) sono soddisfatti quando si utilizza un valore soglia ITT di 3,0 ng/mL e il valore soglia predefinito per il MAC di 2,8 ng/mL.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Macimorelin Consilient Health in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica sottoposta a diagnosi di deficit di ormone somatotropo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Anziani

La farmacodinamica di macimorelina non è stata sufficientemente valutata nella popolazione anziana di età > 65 anni.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La macimorelina è stata assorbita rapidamente e le relative concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono state osservate in un periodo che va da circa 30 minuti a 1 ora e 10 minuti dalla somministrazione orale di 0,5 mg/kg di macimorelina dopo un digiuno di almeno 8 ore. Un pasto liquido ha ridotto la Cmax e l’AUC di macimorelina rispettivamente di 0,42 e 0,5 volte.

La biodisponibilità orale può essere limitata (tra gli altri) dal metabolismo di primo passaggio attraverso il CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Distribuzione

La macimorelina è moderatamente legata alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine plasmatiche diminuisce con l’aumentare delle concentrazioni dal 78 % a 0,1 μM al 62 % a 10 μM. Alla concentrazione clinicamente rilevante di 0,1 μM (Cmax clinica = 11,2 ng/mL = circa 0,02 µM), la frazione non legata di macimorelina nel plasma umano è del 22 %.

Biotrasformazione

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Il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della macimorelina. Gli studi per rilevare i metaboliti della macimorelina non ne hanno individuato nessuno.

Eliminazione

Uno studio in vitro su microsomi di fegato umano ha dimostrato che il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo della macimorelina.

La macimorelina veniva eliminata con un’emivita terminale media (T1/2) di 4,1 ore.

Relazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica (PK/PD)

La macimorelina ha mostrato un rilascio dose-dipendente di GH dopo somministrazione orale. È stato dimostrato che una dose di 0,5 mg/kg di macimorelina induce il rilascio massimo di GH. Il rilascio massimo di GH è stato osservato a concentrazioni plasmatiche di macimorelina di ≥ 7 ng/mL.

Popolazioni speciali

Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica della macimorelina in pazienti pediatrici o in pazienti con compromissione renale o epatica. Negli anziani sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici derivanti da studi di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità non rivelano rischi particolari per l’uomo. Non sono stati condotti studi per valutare la cancerogenicità e gli effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Silice colloidale anidra

Crospovidone tipo A

Saccarina sodica diidrata

Sodio stearil fumarato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Bustina integra

Il periodo di validità di una bustina è di 4 anni.

Sospensione ricostituita

La sospensione deve essere somministrata entro 30 minuti dalla preparazione.

La sospensione residua deve essere eliminata in conformità alla regolamentazione locale.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Una bustina in LDPE/Al/LDPE/carta contenente 1 817 mg di granulato collocata in una scatola di cartone.

Ogni scatola di cartone contiene 1 bustina.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La sospensione deve essere preparata e somministrata da un operatore sanitario.

Oggetti necessari: bustina di Macimorelin Consilient Health, acqua di rubinetto in una caraffa, contenitore di plastica trasparente o di vetro con scala graduata, agitatore, siringa graduata da 50 mL senza ago, bicchiere

Fase 1

Pesare il paziente.

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Fase 2

Determinare il numero di bustine richieste per il test in funzione del peso corporeo: per un paziente che pesa fino a 120 kg sarà necessaria una bustina, se il paziente pesa più di 120 kg saranno necessarie due bustine.

Fase 3

Aggiungere il volume d’acqua necessario in un contenitore di plastica trasparente o di vetro con scala graduata. Sciogliere l’intero contenuto della bustina in acqua: una bustina in 120 mL, due bustine in 240 mL, a seconda dei casi.

Mescolare delicatamente la sospensione per 2 minuti (una piccola quantità di particelle non disciolte rimarrà, dando luogo a una sospensione leggermente torbida). La sospensione deve essere mescolata fino a quando non sia leggermente torbida senza particelle sul fondo del contenitore. La sospensione deve essere nuovamente mescolata quando alcune particelle si depositano sul fondo del contenitore, per esempio dopo che la sospensione viene lasciata riposare per un certo tempo.

Fase 4

Determinare il volume di sospensione necessario per la dose raccomandata di macimorelina di 0,5 mg/kg. Il volume della sospensione in mL è pari al peso corporeo del paziente in kg. Per esempio, un paziente di 70 kg necessiterà di 70 mL di sospensione di macimorelina.

Misurare il volume necessario utilizzando una siringa graduata da 50 mL senza ago.

Trasferire la quantità misurata in un bicchiere.

Fase 5

Far bere al paziente l’intero contenuto del bicchiere in 30 secondi.

La sospensione deve essere utilizzata entro 30 minuti dalla preparazione. L’eventuale sospensione rimanente non deve essere conservata e deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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Fase 6

Prelevare campioni di sangue venoso per la determinazione dell’ormone somatotropo dopo 45, 60 e 90 minuti dalla somministrazione.

Fase 7

Preparare campioni di plasma o siero e inviarli a un laboratorio per la determinazione dell’ormone somatotropo.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Consilient Health Limited

5th Floor, Beaux Lane House

Mercer Street Lower

Dublin 2

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1337/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 gennaio 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali

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Documento reso disponibile da AIFA il 27/05/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Aeterna Zentaris GmbH

Weismuellerstrasse 50

60314 Frankfurt am Main

Germania