Riassunto delle caratteristiche del prodotto - LYRINEL
1. denominazione del medicinale
LYRINEL 5 mg compresse a rilascio prolungato
LYRINEL 10 mg compresse a rilascio prolungato
LYRINEL 15 mg compresse a rilascio prolungato
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene: 5 mg di oxibutinina cloridrato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene: 10 mg di oxibutinina cloridrato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene: 15 mg di oxibutinina cloridrato
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti con effetto noto :
Ogni compressa di LYRINEL a rilascio prolungato contiene 0,03 mg di lattosio.
Ogni compressa di LYRINEL a rilascio prolungato contiene meno 1 mmol di sodio (23 mg) ed è essenzialmente “privo di sodio”.
3. forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato.
LYRINEL 5 mg: compresse rotonde, di colore giallo, con un diametro di circa 7,5 mm, che recano impresso “5 XL" su di un lato con inchiostro nero.
LYRINEL 10 mg: compresse rotonde, di colore rosa, con un diametro di circa 7,5 mm, che recano impresso “10 XL" su di un lato con inchiostro nero.
LYRINEL 15 mg: compresse rotonde, di colore grigio, con un diametro di circa 7,5 mm, che recano impresso “15 XL" su di un lato con inchiostro nero.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutichelyrinel è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico dell'incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria associata a urgenza come può accadere ai pazienti con vescica instabile.
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Oxibutinina cloridrato è indicato nei bambini al di sopra dei 5 anni di età per:
– Incontinenza urinaria, urgenza e frequenza in condizioni di vescica instabile per vescica iperattiva idiopatica o disturbi neurogeni della vescica (iperattività del detrusore).
– Enuresi notturna associata a iperattività del detrusore, in associazione a terapia non farmacologica, quando ogni altro trattamento ha fallito.
4.2 posologia e modo di somministrazionelyrinel può essere somministrato durante i pasti o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2).
Dose iniziale : la dose iniziale raccomandata è una compressa da 5 mg una volta al giorno.
Dose di mantenimento/aggiustamento della dose : per ottenere una dose di mantenimento che consenta il raggiungimento di un equilibrio ottimale di efficacia e tollerabilità, dopo almeno una settimana di trattamento con 5 mg una volta al giorno, la dose può essere portata a 10 mg una volta al giorno e può essere successivamente aumentata o diminuita, di 5 mg al giorno. Tra un cambiamento di dose e l’altro deve essere previsto un intervallo di almeno una settimana.
Dose massima : nei pazienti che necessitano una dose maggiore, la dose giornaliera totale non deve superare i 20 mg.
Per i pazienti in corso di trattamento con oxibutinina a rilascio immediato, la scelta di una dose appropriata di Lyrinel deve essere affidata al giudizio clinico. Il dosaggio deve essere aggiustato alla dose minima che consente il raggiungimento di un equilibrio ottimale di efficacia e tollerabilità, tenendo conto della dose di farmaco a rilascio immediato attualmente somministrata.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente può attendere e assumere la dose successiva alla solita ora.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento del dosaggio.
Popolazione pediatrica
Bambini al di sopra dei 5 anni
La dose iniziale è di 5 mg una volta al giorno con aumenti di 5 mg fino a raggiungere una dose massima di 15 mg una volta al giorno.
Lyrinel non deve essere usato nei bambini al di sotto dei 5 anni di età perché sicurezza ed efficacia non sono state dimostrate (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
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La compressa di Lyrinel deve essere ingerita intera con l’aiuto di un po’ di liquido; non deve essere masticata, né divisa o frantumata perché la compressa è formulata per fornire un rilascio prolungato.
I pazienti devono essere informati del fatto che la membrana della compressa è in grado di attraversare il tratto gastrointestinale senza subire modificazioni. Ciò non influisce sull’efficacia del prodotto.
4.3 controindicazioni
– ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
– glaucoma ad angolo stretto o camera anteriore poco profonda
– miastenia grave
– ritenzione urinaria
– malattie gastrointestinali ostruttive, ileo paralitico o atonia intestinale
– grave colite ulcerosa
– megacolon tossico
– frequenza urinaria e nicturia dovuta a scompenso cardiaco o insufficienza renale
– porfiria
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
L’oxibutinina è associata ad effetti anticolinergici sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8). Sono stati riportati effetti anticolinergici sul SNC (ad esempio allucinazioni, agitazione, confusione, sonnolenza); è raccomandato il monitoraggio specialmente nei primi mesi dall’inizio della terapia o all’aumento della dose; considerare l’interruzione della terapia o la riduzione della dose se si sviluppano effetti anticolinergici sul SNC.
Con oxibutinina, è stato segnalato angioedema al volto, alle labbra, alla lingua e/o alla laringe. In alcuni casi, l’angioedema è apparso dopo la prima dose. Un angioedema associato ad edema delle alte vie respiratorie è potenzialmente pericoloso per la vita. Se si verifica il coinvolgimento di lingua, ipofaringe o laringe, l’assunzione di oxibutinina deve essere immediatamente sospesa e deve essere prontamente fornita un’appropriata terapia e/o una misura necessaria a garantire la pervietà delle vie aeree.
L’oxibutinina deve essere somministrata con cautela a pazienti che presentano le seguenti condizioni:
compromissione della funzionalità epatica o renale ostacolo al deflusso urinario clinicamente significativo, dato che i farmaci anticolinergici possono aggravare l’ostacolo al deflusso urinario o causare ritenzione (vedere paragrafo 4.3) neuropatia autonomica morbo di Parkinson disordini gastrointestinali: i medicinali anticolinergici possono diminuire la motilità gastrointestinale e devono essere usati con cautela nei pazienti con disturbi gastrointestinali ostruttivi, atonia intestinale e colite ulcerosa (vedere paragrafo 4.3)Pagina 3 di 16
| i medicinali anticolinergici devono essere usati con cautela nei pazienti che hanno ernia iatale/reflusso gastro-esofageo e/o che stanno assumendo medicinali (come ad esempio bifosfonati) che possono causare o esacerbare una esofagite demenza pre-esistente trattata con inibitori dell’acetilcolinesterasi, a causa del rischio di aggravamento dei sintomi L’oxibutinina deve essere utilizzata con cautela negli anziani deboli di salute, che possono essere maggiormente sensibili agli effetti dell’oxibutinina. Gli anticolinergici devono essere usati con cautela nei pazienti anziani a causa del rischio di compromissione della funzione cognitiva. In caso di infezione del tratto urinario, deve essere iniziata un'appropriata terapia antibatterica. L’oxibutinina può aggravare la tachicardia (e quindi i sintomi di ipertiroidismo, scompenso cardiaco congestizio, aritmia cardiaca, malattia coronarica, ipertensione), i disturbi cognitivi e i sintomi dell’ipertrofia prostatica. Quando l’oxibutinina è impiegata in pazienti con febbre o in condizioni climatiche con temperature elevate, può causare prostrazione da calore o colpo di calore dovuto ad una diminuzione della sudorazione. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. L'oxibutinina può ridurre la secrezione di saliva con conseguenza di carie dentali, periodontiti o candidosi orale. Poichè l'oxibutinina può causare glaucoma ad angolo chiuso, l'acuità visiva e la pressione intraoculare devono essere monitorate periodicamente durante la terapia. I pazienti devono essere avvisati di contattare immediatamente il medico in caso di improvvisa perdita della acuità visiva o dolore oculare. Popolazione pediatrica Oxibutinina cloridrato non è raccomandato in bambini al di sotto dei 5 anni di età per mancanza di dati di sicurezza ed efficacia. Ci sono limitate evidenze a supporto dell’uso di oxibutinina in bambini con enuresi notturna monosintomatica (non correlata a iperattività del detrusore). Nei bambini al di sopra dei 5 anni di età, oxibutinina cloridrato deve essere usato con cautela poiché potrebbero essere più sensibili agli effetti del farmaco, in particolare alle reazioni avverse sul SNC e psichiatriche. | |
| 4.5 |
L’attività anticolinergica di oxibutinina è aumentata dall’uso concomitante di altri anticolinergici o di medicinali ad attività anticolinergica, come amantadina o altri medicinali anticolinergici antiparkinson (es. biperiden,
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| levodopa), antistaminici, antipsicotici (es. fenotiazina, butirrofenone, clozapina) chinidina, digitale, antidepressivi triciclici, atropina e molecole correlate come antispastici atropinici e dipiridamolo.. Gli agenti anticolinergici possono potenzialmente alterare l'assorbimento di alcuni farmaci somministrati contemporaneamente a causa degli effetti anticolinergici sulla motilità gastrointestinale. Essi possono anche antagonizzare gli effetti procinetici gastrointestinali di metoclopramide e domperidone. La secchezza della bocca può provocare una mancata dissoluzione dei nitrati per uso sublinguale, riducendone l'effetto terapeutico. L'oxibutinina viene metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. La somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4 può inibire il metabolismo dell’oxibutinina e aumentare l’esposizione a oxibutinina. Le concentrazioni medie di oxibutinina cloridrato erano circa 2 volte più alte quando LYRINEL veniva somministrato con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4. Altri inibitori del sistema enzimatico del citocromo P450 3A4, quali gli agenti antimicotici (es. itraconazolo e fluconazolo) o antibiotici macrolidi (es. eritromicina) possono aumentare l’esposizione a oxibutinina. Non è nota la relazione clinica di questa possibile interazione. È necessaria cautela quando tali farmaci sono somministrati contemporaneamente. L’uso concomitante con inibitori della colinesterasi può risultare in una ridotta efficacia dell’inibitore della colinesterasi. I pazienti devono essere informati che l’alcool può potenziare la sonnolenza causata dagli agenti anticolinergici come l’oxibutinina. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. Non è noto se l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica sia simile a quella negli adulti. | |
| 4.6 |
Gravidanza
Non esistono dati sufficienti sull'uso di oxibutinina nelle donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato una bassa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3.).
L’uso di Lyrinel non è raccomandato in gravidanza.
Allattamento
Quando l’oxibutinina è utilizzata durante l’allattamento al seno, una piccola quantità è escreta nel latte materno. Non è noto l’effetto su neonati/bambini. Pertanto, l’uso di Lyrinel non è raccomandato durante l’allattamento al seno.
Fertilità
Gli studi, con oxibutinina orale, sulla riproduzione di topi, ratti, criceti e conigli non hanno mostrato compromissione della fertilità.
4.7
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Oxibutinina altera lievemente la capacità di guidare e di usare macchinari. Oxibutinina può indurre sonnolenza o visione annebbiata, pertanto, i pazienti devono essere invitati ad usare prudenza nelle attività che richiedono attenzione, quali la guida di autoveicoli, l’utilizzo di macchinari o l’esecuzione di lavori pericolosi durante il periodo di assunzione del farmaco.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni, segnalate da >5% dei pazienti durante gli studi clinici, sono state bocca secca, stipsi, diarrea, cefalea, sonnolenza e capogiri.
Le reazioni avverse gravi associate ad oxibutinina includono gli effetti anticolinergici sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.4).
Elenco delle reazioni avverse
La sicurezza di Lyrinel è stata valutata in cinque studi clinici in doppio cieco, controllati (con placebo o un principio attivo di confronto) per il controllo della vescica iperattiva, nei quali 759 pazienti adulti hanno ricevuto una dose che variava da 5 a 20 mg/giorno. In aggiunta, la sicurezza è stata valutata in uno studio clinico in aperto (con principio attivo di confronto) nel quale 60 pazienti pediatrici hanno ricevuto dosi di 10 o 15 mg/giorno. La Tabella 1 sottostante riflette le reazioni avverse al farmaco segnalate con Lyrinel negli studi clinici negli adulti e durante l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse al farmaco registrate nello studio pediatrico sono riportate in Tabella 2.
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco riportate negli adulti durante gli studi clinici e provenienti dall’esperienza postmarketing
| Molto comu ne ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, <1/10 | Non comune ≥ 1/1000, <1/100 | Raro ≥ 1/10.00 0, <1/1000 | Non nota* | |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie urinarie | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Reazione anafilattic a | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, ritenzione idrica, diminuzione dell’appetito |
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| Molto comu ne ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, <1/10 | Non comune ≥ 1/1000, <1/100 | Raro ≥ 1/10.00 0, <1/1000 | Non nota* | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Allucinazioni, stato confusionale, agitazione, compromissione della memoria | Disturbo psicotico, ansia, incubi e paranoia, sintomi della depressio ne, dipendenz a (in pazienti con storia di droga o di abuso di sostanze) | ||
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza, capogiri, cefalea, disgeusia | Convulsioni | Disturbi cognitivi | ||
| Patologie dell'occhio | Visione offuscata, secchezza dell’occhio, | Glaucoma ad angolo chiuso | Midriasi, ipertensio ne oculare | ||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Aritmia, tachicardia | |||
| Patologie vascolari | Ipertensione, rossore | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e | Dolore orofaringeo, tosse, secchezza nasale, gola secca | Disfonia, congestione nasale, irritazione della gola |
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| Molto comu ne ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, <1/10 | Non comune ≥ 1/1000, <1/100 | Raro ≥ 1/10.00 0, <1/1000 | Non nota* | |
| Patologie gastrointesti nali | Bocca secca | Malattia da reflusso gastroesofag eo, dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, nausea, flatulenza, | Disfagia, fastidio addominale, evacuazioni frequenti, vomito | Pseudoostruzione nei pazienti a rischio (anziani o pazienti affetti da costipazio ne e trattati con altri medicinali che riducono la motilità intestinale ) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutane o | Secchezza cutanea, prurito | Orticaria, eruzione cutanea | Angioede ma, ipoidrosi | ||
| Patologie renali e urinarie | Disuria, difficoltà iniziale alla minzione | Ritenzione urinaria, residuo urinario | Impotenza | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione | Affaticament o | Fastidio al torace, secchezza della mucosa, sete | |||
| Esami diagnosti ci | Volume urinario residuo+ | ||||
| Traumatismo , avvelename nto e complicazion i da procedura | Cadute | Colpo di calore | |||
| * la frequenza non può essere definita sulla base dei dati d + il termine volume urinario residuo comprende i termini v aumento del volume urinario residuo. | isponibili olume urinario residuo e | ||||
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Le seguenti reazioni avverse post-marketing già elencate nella Tabella 1 derivano esclusivamente da dati post-marketing (non osservati negli studi
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Documento reso disponibile da AIFA il 01/11/2019
clinici), con la categoria di frequenza stimata sulla base dei dati degli studi clinici comprendenti 759 pazienti: allucinazioni, agitazione, compromissione della memoria e convulsioni. Queste stime rappresentano il limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95%.
Come per altre formulazioni di oxibutinina, la bocca secca è stata la reazione avversa al farmaco segnalata con maggior frequenza. Tuttavia, negli studi clinici, la bocca secca è stata osservata meno frequentemente con Lyrinel rispetto alle formulazioni di oxibutinina a rilascio immediato. Nei pazienti che hanno richiesto una dose finale di Lyrinel di 5 o 10 mg, l’incidenza relativa di bocca secca che si è manifestata a qualsiasi livello di dose è stata 1,8 volte più bassa rispetto ai pazienti che hanno richiesto una dose finale > 10 mg.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di Lyrinel è stata valutata in 60 soggetti pediatrici (intervallo di età 5–15 anni; intervallo di dose 10–15 mg/giorno) che hanno partecipato ad uno studio clinico in aperto, a tre bracci di trattamento, controllato con principio attivo di confronto. Le reazioni avverse segnalate nei soggetti pediatrici trattati con Lyrinel, in questo studio clinico, sono riportate in Tabella 2.
| Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100, <1/10 | Non comune ≥ 1/1000, <1/100 | Raro ≥ 1/10.000, <1/1000 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | anoressia | |||
| Disturbi psichiatrici | insonnia | |||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | |||
| Patologie vascolari | rossore | |||
| Patologie gastrointestinali | stipsi | diarrea | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea, prurito |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 Sovradosaggio
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I sintomi da sovradosaggio con oxibutinina procedono da un’intensificazione degli usuali disturbi a livello del SNC (da irrequietezza ed eccitazione a comportamento psicotico), modificazioni a livello circolatorio (rossore, abbassamenti della pressione arteriosa, scompenso circolatorio, ecc.), insufficienza respiratoria, paralisi e coma.
Le misure da adottare includono la somministrazione di fisostigmina per infusione endovenosa lenta.
La febbre deve essere trattata a livello sintomatico con spugnature tiepide o impacchi ghiacciati.
In caso di irrequietezza o eccitazione pronunciata, è possibile somministrare diazepam per via endovenosa. La tachicardia può essere trattata con propranololo somministrato per via endovenosa mentre la ritenzione urinaria può essere gestita mediante cateterismo vescicale.
In caso di progressione di effetti di tipo curaro-simile quali paralisi dei muscoli respiratori, sarà necessario provvedere a ventilazione meccanica.
Il rilascio continuo di oxibutinina dalla compressa di Lyrinel deve essere tenuto in considerazione nel trattamento del sovradosaggio. I pazienti devono essere monitorati per almeno 24 ore.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antispastici urinari, codice ATC: G04B D04
Meccanismo d'azione
L'oxibutinina agisce come un antagonista competitivo dell'acetilcolina a livello dei recettori muscarinici post-gangliari, determinando il rilassamento della muscolatura liscia della vescica.
Effetti farmacodinamici
In pazienti con vescica iperattiva, caratterizzata dall'instabilità del muscolo detrusore o iperreflessia, studi cistometrici hanno dimostrato che l'oxibutinina aumenta la capacità urinaria massima della vescica e aumenta il volume necessario alla prima contrazione del detrusore. In questo modo l'oxibutinina riduce l'urgenza urinaria e la frequenza sia degli episodi di incontinenza che della minzione volontaria.
L'oxibutinina è un composto racemico (50:50) degli isomeri R- e S-. L'attività antimuscarinica è predominante nell'isomero R-. L'isomero R-dell'oxibutinina mostra una maggiore selettività per i sottotipi muscarinici M1 e M3 (predominanti nel muscolo detrusore della vescica urinaria e nella ghiandola parotidea) se comparato con il sottotipo M2 (predominante nel tessuto cardiaco).
Il metabolita attivo, N-desetilossibutinina, ha un'attività farmacologica sul muscolo detrusore umano che è simile a quella dell’oxibutinina osservata negli studi in vitro , ma ha una maggiore affinità di legame per il tessuto parotideo rispetto all'oxibutinina. L'oxibutinina base è farmacologicamente equivalente all'oxibutinina cloridrato.
Popolazione pediatrica
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Documento reso disponibile da AIFA il 01/11/2019
È stato condotto uno studio in aperto per valutare l’efficacia e la sicurezza di Lyrinel nei bambini di età compresa fra i 6–15 anni con iperreflessia del detrusore secondaria a condizioni neurogeniche, e tutti, in combinazione con una cateterizzazione urinaria intermittente, assumevano 10 o 15 mg di oxibutinina cloridrato somministrata come Ditropan sciroppo, Ditropan compresse o Ditropan XL compresse a rilascio prolungato.
I risultati dello studio hanno mostrato che c’è stato un aumento, rispetto al basale, del volume medio delle urine per cateterizzazione, del volume urinario medio dopo il risveglio mattutino, della percentuale media di cateterizzazione senza episodi di perdite e della capacità cistometrica massima media, ed una riduzione, rispetto al basale, della pressione media del detrusore alla pressione cistometrica massima e della percentuale di pazienti che mostravano contrazioni non inibite del detrusore, come riportato nella tabella sottostante.
| Cambiamenti alla Settimana 24 rispetto al Basale | |||
| Parametri | n | Media (SEM) | Range |
| Volume medio per cateterizzazione (mL) | 10 9 | 25,5 (5,9) | –292 a 245 |
| Volume della prima cateterizzazione dopo il risveglio mattutino (mL) | 10 9 | 33,0 (8,3) | –223 a 450 |
| Capacità massima della vescica (mL) | 10 5 | 75,4 (9,8) | –150 a 420 |
| Pressione del detrusore alla capacità massima della vescica (cm H2O) | 10 5 | –9.2 (2,3) | –102 a 64 |
| Pressione intravescicale alla capacità massima della vescica (cm H2O)* | 10 5 | –7,5 (2,5) | –108 a 76 |
| *Studi urodinamici | |||
| Al basale, 66 su 116 pazienti (56,9%) avevano contrazioni non inibite del detrusore ≥ 15 cm H2O. Alla Settimana 24, 30 su 105 pazienti (28,6%) avevano contrazioni non inibite del detrusore ≥ 15 cm H2O. La percentuale di cateterizzazione senza perdite accidentali è aumentata dal 36,0% del basale al 55,5% della Settimana 24. | |||
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione della prima dose di Lyrinel, le concentrazioni plasmatiche di oxibutinina aumentano per periodi di tempo compresi tra 4 e 6 ore; dopodichè si osservano concentrazioni che permangono sino ad un massimo di 24 ore, riducendo le fluttuazioni tra le concentrazioni di picco e di valle associate alle formulazioni con oxibutinina a rilascio immediato.
La biodisponibilità assoluta di oxibutinina a rilascio immediato è stata stimata essere 2–11%. La biodisponibilità relativa di R-oxibutinina ed S-oxibutinina di Lyrinel sono rispettivamente pari al 156% ed al 187% in confronto all’oxibutinina a rilascio immediato. Dopo una singola dose di 10 mg di Lyrinel, i picchi di concentrazione plasmatica di R-oxibutinina ed S-oxibutinina, rispettivamente raggiunti dopo 12,7±5,4 e 11,8±5,3 ore, sono pari a 1,0±0,6 e 1,8±1,0 ng/ml, ed i profili di concentrazione plasmatica di entrambi gli enantiomeri sono simili nella forma.
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La farmacocinetica di LYRINEL non è influenzata dall’ingestione di cibo.
Distribuzione
L’oxibutinina si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei dopo assorbimento sistemico. Il volume di distribuzione è stato stimato in 193 L dopo somministrazione endovenosa di 5 mg di oxibutinina cloridrato. Entrambi gli enantiomeri dell’oxibutinina sono fortemente legati alle proteine plasmatiche (>99%). Entrambi gli enantiomeri della desetiloxibutinina sono anch’essi fortemente legati alle proteine plasmatiche (>97%). La principale proteina legante è l’alfa-1 glicoproteina acida.
Biotrasformazione ed e liminazione
L’oxibutinina è largamente metabolizzata nel fegato, essenzialmente dal sistema enzimatico del citocromo P450, ed in particolare dal CYP3A4 che si trova principalmente nel fegato e nella parete dell’intestino. I suoi prodotti metabolici includono l’acido fenilcicloesilglicolico, che è farmacologicamente inattivo, e la desetiloxibutinina, che è farmacologicamente attiva. A seguito della somministrazione di LYRINEL le aree sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche di R- ed S-desetiloxibutinina sono rispettivamente pari al 73% ed al 92% delle concentrazioni osservate con le formulazioni di oxibutinina a rilascio immediato. Dopo somministrazione endovenosa di 5 mg di oxibutinina, la clearance è stata stimata essere 26 L/h. Meno dello 0,1% della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine. L’emivita di eliminazione è di 13,2±10,3 ore per R-oxibutinina e 12,4±6,1 ore per S-oxibutinina.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di Lyrinel allo stato stazionario è stata valutata in un numero limitato di bambini di età compresa tra i 6–15 anni con iperattività del detrusore associata a condizioni neurologiche (ad es. spina bifida) ricevendo una dose giornaliera totale di 10 o 15 mg di Lyrinel. La farmacocinetica di Lyrinel in questi pazienti pediatrici è risultata sovrapponibile a quanto riportato per gli adulti. La tabella seguente riassume le concentrazioni plasmatiche massime e medie per ciascuno dei quattro analiti, R- e S-Oxibutinina e R- e S-Desetiloxibutinina, per gruppo di età e dose giornaliera totale.
| Media (SD) delle concentrazioni massime e medie (ng/mL) di R- e S-Oxibutinina e R- e S-Desetiloxibutinina in bambini dopo somministrazione di 10 e 15 mg di Lyrinel a rilascio prolungato, una volta al giorno | ||||
| Età <10 anni a | Età >10 anni b | |||
| Dose/Analita | C max | C avg | C max | C avg |
| Dose 10 mg | ||||
| R-Oxibutinina | 1,39 (0,1) | 0,91 (0,2) | 1,37 (0,9) | 1,06 (0,8) |
| S-Oxibutinina | 2,46 (0,5) | 1,58 (0,5) | 2,45 (1,7) | 2,00 (1,5) |
| R-Desetiloxibutinina | 15,4 (2,2) | 8,74 (2,8) | 13,2 (9,7) | 9,48 (6,8) |
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| S-Desetiloxibutinina | 6,81 (0,9) | 4,38 (1,8) | 8,05 (6,7) | 6,70 (6,1) |
| Dose 15 mg | ||||
| R-Oxibutinina | 2,59 (1,4) | 1,78 (0,8) | 2,16 (2,0) | 1,86 (2,0) |
| S-Oxibutinina | 5,03 (3,2) | 3,67 (2,1) | 3,29 (2,7) | 2,80 (2,7) |
| R-Desetiloxibutinina | 23,0 (11,0) | 16,2 (6,0) | 27,8 (22) | 20,8 (22) |
| S-Desetiloxibutinina | 13,3 (7,9) | 10,3 (6,1) | 12,2 (6,8) | 9,13 (7,5) |
| a – 10 mg: n=3; 15 mg: n=6 b – 10 mg: n=5; 15 mg: n=2 | ||||
Linearità/Non linearità
I parametri farmacocinetici di oxibutinina e desetiloxibutinina (Cmax e AUC) sono proporzionali alla dose quando Lyrinel è somministrato in un range di dose che va da 5 a 20 mg. Le concentrazioni plasmatiche di oxibutinina allo steady state vengono raggiunte entro il terzo giorno di somministrazione ripetuta di Lyrinel e non è stato osservato un cambiamento dei parametri farmacocinetici di oxibutinina e desetiloxibutinina nel tempo. Ciò supporta la farmacocinetica lineare di oxibutinina.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano pericoli specifici per l'uomo, come risulta dagli studi di tossicità acuta, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico e tossicità locale. In uno studio sulla fertilità nel ratto con somministrazione sottocutanea di oxibutinina, la fertilità nella femmina è risultata compromessa mentre non sono stati notati effetti nei maschi. In uno studio di embriotossicità nel coniglio, sono state osservate anomalie degli organi in presenza di tossicità materna, alla dose di 0,4 mg/kg/giorno per via sottocutanea. La relazione con la sicurezza nell'uomo non è nota.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
5 mg compresse a rilascio prolungato
butilidrossitoluene (E321), cellulosa acetato 398–10, ipromellosa 5 cp, glicole polietilenico 3350, magnesio stearato, ossido polietilenico 200K, ossido polietilenico 2000K, sodio cloruro, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro giallo (E172) e lattosio anidro.
Rivestimento: ossido di ferro giallo (E172), ipromellosa 3 cp e 6 cp, glicole propilenico 400, polisorbato 80 e titanio diossido (E171).
Inchiostro: ossido di ferro nero (E172), ipromellosa 6 cp e glicole propilenico.
10 mg compresse a rilascio prolungato
butilidrossitoluene (E321), cellulosa acetato 398–10, ipromellosa 5 cp, glicole polietilenico 3350, magnesio stearato, ossido polietilenico 200K, ossido polietilenico 2000K, sodio cloruro, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172) e lattosio anidro.
Rivestimento: ossido di ferro rosso (E172), ipromellosa3 cp e 6 cp, glicole propilenico 400, polisorbato 80 e titanio diossido (E171).
Inchiostro: ossido di ferro nero (E172), ipromellosa 6 cp e glicole propilenico.
15 mg compresse a rilascio prolungato
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Documento reso disponibile da AIFA il 01/11/2019
butilidrossitoluene (E321), cellulosa acetato 398–10, ipromellosa 5 cp, glicole polietilenico 3350, magnesio stearato, ossido polietilenico 200K, ossido polietilenico 2000K, sodio cloruro, ossido di ferro nero (E172), e lattosio anidro.
Rivestimento: ossido di ferro nero (E172), ipromellosa 3 cp e 6 cp, glicole propilenico 400, polisorbato 80 e titanio diossido (E171).
Inchiostro: ossido di ferro nero (E172), ipromellosa 6 cp e glicole propilenico.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
5 mg compresse a rilascio prolungato : 2 anni
10 mg e 15 mg compresse a rilascio prolungato : 18 mesi
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il prodotto dall'umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 25oC.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Flaconi in polietilene ad alta densità con chiusura (in polipropilene) a prova di bambino ed essiccante.
Confezioni da 3, 7, 10, 14, 30, 50, 60, 90 o 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Non rimuovere o ingerire la bustina dei granuli contenuta nel flacone. Essa contiene un essiccante, che mantiene asciutte le compresse.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
JANSSEN-CILAG SpA
via M. Buonarroti 23
20093 Cologno Monzese (MI)
8. numero dell' autorizzazione all’immissione in commercio
5 mg compresse a rilascio prolungato, 3 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551012
5 mg compresse a rilascio prolungato, 7 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551024
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5 mg compresse a rilascio prolungato, 10 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551036
5 mg compresse a rilascio prolungato, 14 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551048
5 mg compresse a rilascio prolungato, 30 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551051
5 mg compresse a rilascio prolungato, 50 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551063
5 mg compresse a rilascio prolungato, 60 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551075/M
5 mg compresse a rilascio prolungato, 90 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551087
5 mg compresse a rilascio prolungato, 100 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551099
10 mg compresse a rilascio prolungato, 3 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551101
10 mg compresse a rilascio prolungato, 7 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551113
10 mg compresse a rilascio prolungato, 10 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551125
10 mg compresse a rilascio prolungato, 14 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n.036551137
10 mg compresse a rilascio prolungato, 30 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551149
10 mg compresse a rilascio prolungato, 50 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551152
10 mg compresse a rilascio prolungato, 60 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551164
10 mg compresse a rilascio prolungato, 90 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551176
10 mg compresse a rilascio prolungato, 100 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551188
15 mg compresse a rilascio prolungato, 3 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551190
15 mg compresse a rilascio prolungato, 7 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551202
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Documento reso disponibile da AIFA il 01/11/2019
15 mg compresse a rilascio prolungato, 10 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551214
15 mg compresse a rilascio prolungato, 14 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551226
15 mg compresse a rilascio prolungato, 30 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551238
15 mg compresse a rilascio prolungato, 50 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551240
15 mg compresse a rilascio prolungato, 60 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551253
15 mg compresse a rilascio prolungato, 90 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551265
15 mg compresse a rilascio prolungato, 100 compresse in flacone HDPE bianco opaco
AIC n. 036551277