LUCENTIS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1.

Lucentis 10 mg/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 10 mg di ranibizumab*. Ogni flaconcino contiene 2,3 mg di ranibizumab in 0,23 ml di soluzione. Questo fornisce una quantità utile alla somministrazione di una dose singola di 0,05 ml contenente 0,5 mg di ranibizumab a pazienti adulti e di una dose singola di 0,02 ml contenente 0,2 mg di ranibizumab a neonati pretermine.

*Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule di Escherichia coli mediante tecnologia da DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

Soluzione acquosa limpida, da incolore a giallo pallido.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lucentis è indicato negli adulti per:

 Il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (AMD)

 Il trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare diabetico (DME)

 Il trattamento della retinopatia diabetica proliferante (PDR)

 Il trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare secondario ad occlusione

venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale)

 Il trattamento della diminuzione visiva causata da neovascolariz­zazione coroideale (CNV)

Lucentis è indicato nei neonati pretermine per:

 Il trattamento della retinopatia del prematuro (ROP) in zona I (stadio 1+, 2+, 3 o 3+), zona II

(stadio 3+) o AP-ROP (Aggressive Posterior ROP).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Lucentis deve essere somministrato da un oculista qualificato, esperto in iniezioni intravitreali.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Lucentis negli adulti è 0,5 mg somministrata mediante singola iniezione intravitreale. Questa corrisponde ad un volume iniettato di 0,05 ml. L’intervallo tra due dosi iniettate nello stesso occhio deve essere almeno di quattro settimane.

Il trattamento negli adulti è iniziato con una iniezione al mese fino a che è ottenuta la massima acuità visiva e/o non ci sono segni di attività della patologia, quali variazioni nell’acuità visiva e alterazioni di altri segni e sintomi della patologia durante il trattamento continuativo. Nei pazienti con AMD essudativa, DME, PDR e RVO, può essere necessario iniziare la terapia con tre o più iniezioni mensili consecutive.

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Pertanto, gli intervalli di monitoraggio e di trattamento devono essere decisi dal medico e devono essere basati sull’attività della patologia, come accertato mediante valutazione dell’acuità visiva e/o dei parametri anatomici.

Se, secondo l’opinione del medico, i parametri anatomici e visivi indicano che il paziente non trae beneficio dal trattamento continuativo, Lucentis deve essere interrotto.

Il monitoraggio dell’attività della patologia può comprendere esame clinico, valutazioni funzionali o tecniche di imaging (ad esempio tomografia a coerenza ottica o angiografia con fluoresceina).

Se i pazienti sono in trattamento secondo un regime “treat-and-extend”, al raggiungimento della massima acuità visiva e/o in assenza di segni di attività della patologia, gli intervalli di trattamento possono essere gradualmente estesi fino a che non si ripresentino i segni della patologia o si evidenzi un peggioramento della funzione visiva. L’intervallo di trattamento deve essere gradualmente esteso di al massimo due settimane in pazienti con AMD essudativa, e può essere esteso fino ad un mese nei pazienti con DME. Gli intervalli di trattamento possono essere gradualmente estesi anche nel trattamento dell’RVO e della PDR, tuttavia non ci sono dati sufficienti per stabilire la durata di questi intervalli. Al reinsorgere dell’attività di malattia, l’intervallo di trattamento deve essere ridotto di conseguenza.

Il trattamento della diminuzione visiva causata da CNV deve essere determinato individualmente per ogni paziente sulla base dell’attività della patologia. Alcuni pazienti possono necessitare solo di un’iniezione durante i primi 12 mesi, altri possono aver bisogno di un trattamento più frequente, anche di un’iniezione mensile. Per la CNV secondaria a miopia patologica (PM), molti pazienti possono necessitare solo di una o due iniezioni durante il primo anno (vedere paragrafo 5.1).

Lucentis e fotocoagulazione laser nel DME e nell’edema maculare secondario a BRVO

Vi è una certa esperienza di somministrazione di Lucentis in concomitanza con fotocoagulazione laser (vedere paragrafo 5.1). Quando somministrato nello stesso giorno, Lucentis deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la fotocoagulazione laser. Lucentis può essere somministrato in pazienti che hanno ricevuto precedentemente la fotocoagulazi­one laser.

Lucentis e terapia fotodinamica con verteporfina nella CNV secondaria a PM Non ci sono esperienze sulla somministrazione di Lucentis in associazione a verteporfina.

Neonati pretermine

La dose raccomandata di Lucentis nei neonati pretermine è 0,2 mg somministrata mediante iniezione intravitreale. Questa corrisponde a un volume iniettato di 0,02 ml. Nei neonati pretermine il trattamento della ROP è iniziato con una singola iniezione per occhio e può essere somministrato bilateralmente nello stesso giorno. In totale, entro sei mesi dall’inizio del trattamento possono essere somministrate fino a tre iniezioni per occhio se vi sono segni di attività della malattia. La maggior parte dei pazienti nello studio clinico (78%) ha ricevuto una iniezione per occhio. La somministrazione di più di tre iniezioni per occhio non è stata studiata. L’intervallo tra due dosi iniettate nello stesso occhio deve essere di almeno quattro settimane.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Lucentis non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica.Tuttavia, non sono necessarie speciali considerazioni per questa popolazione.

Insufficienza renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

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Anziani

Non è richiesto un aggiustamento della dose negli anziani. C’è un’esperienza limitata in pazienti con DME di età superiore a 75 anni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Lucentis nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite per indicazioni diverse dalla retinopatia del prematuro. I dati disponibili in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con compromissione visiva dovuta a CNV sono descritti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

Flaconcini monouso solo per uso intravitreo.

Poiché il volume contenuto nel flaconcino (0,23 ml) è maggiore della dose raccomandata (0,05 ml per gli adulti e 0,02 ml per i neonati pretermine), una parte del volume contenuto nel flaconcino deve essere eliminato prima della somministrazione.

Prima della somministrazione Lucentis deve essere controllato visivamente per evidenziare la presenza di particelle e alterazioni cromatiche.

Per informazioni sulla preparazione di Lucentis, vedere paragrafo 6.6.

La procedura per l’iniezione deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione chirurgica delle mani, guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente) e la possibilità di effettuare una paracentesi sterile (se necessaria). Prima di effettuare la procedura intravitreale si deve valutare attentamente l’anamnesi del paziente per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Prima dell’iniezione devono essere somministrati un’anestesia adeguata ed un antimicrobico topico ad ampio spettro per disinfettare la superficie perioculare, oculare e palpebrale, come da pratica clinica.

Adulti

Negli adulti l’ago per l’iniezione deve essere inserito 3,5–4,0 mm posteriormente al limbus in camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l’ago verso il centro del globo oculare. Iniettare il volume d’iniezione di 0,05 ml; cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive.

Popolazione pediatrica

Per il trattamento dei neonati pretermine deve essere usata la siringa ad alta precisione a basso volume fornita insieme ad un ago da iniezione (30G x ½″) nel kit VISISURE (vedere anche paragrafo 6.6).

Nei neonati pretermine, l’ago da iniezione deve essere inserito nell’occhio da 1,0 a 2,0 mm posteriormente al limbus, con l’ago rivolto verso il nervo ottico. Viene quindi erogato il volume di iniezione di 0,02 ml.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con infezioni oculari o perioculari in atto o sospette.

Pazienti con gravi infiammazioni intraoculari in atto.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni correlate all’iniezione intravitreale

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Lucentis, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco retinico regmatogeno, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.8). Per la somministrazione di Lucentis devono sempre essere usate idonee tecniche di iniezione in asepsi. Inoltre, i pazienti devono essere controllati nella settimana successiva all’iniezione per consentire un rapido trattamento nel caso si verifichi un’infezione. I pazienti devono essere istruiti sul modo in cui riportare senza indugio ogni sintomo indicativo di endoftalmite o uno qualsiasi degli eventi sopra riportati.

Aumenti della pressione intraoculare

Negli adulti entro 60 minuti dall’iniezione di Lucentis sono stati osservati transitori aumenti della pressione intraoculare (IOP). Sono stati osservati anche aumenti prolungati della IOP (vedere paragrafo 4.8). La pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono essere controllate e trattate in modo appropriato.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di queste potenziali reazioni avverse ed istruiti ad informare il medico se manifestano segni come dolore oculare o aumento del fastidio, peggioramento dell’arrossamento oculare, offuscamento o diminuzione della visione, un aumentato numero di corpi mobili vitreali, o un’aumentata sensibilità alla luce (vedere paragrafo 4.8).

Trattamento bilaterale

Dati limitati sull’uso bilaterale di Lucentis (che includono la somministrazione nello stesso giorno) non evidenziano un aumento del rischio di eventi avversi sistemici rispetto al trattamento unilaterale.

Immunogenicità

Con Lucentis esiste un potenziale di immunogenicità. Poichè esiste la possibilità di un aumento dell’esposizione sistemica nei soggetti con DME, non può essere escluso un aumento del rischio di sviluppo di ipersensibilità in questa popolazione di pazienti. I pazienti devono inoltre essere istruiti sul modo in cui riportare se un’infiammazione intraoculare si aggrava perché può essere un sintomo clinico attribuibile alla formazione di anticorpi intraoculari.

Uso concomitante con altri anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale)

Lucentis non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali (sistemici o oculari) anti-VEGF.

Interruzione di Lucentis negli adulti

La dose non deve essere somministrata e il trattamento non deve essere ripreso prima del successivo trattamento programmato nel caso di:

 una diminuzione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) ≥30 lettere rispetto all’ultima

valutazione di acuità visiva;

 una pressione intraoculare ≥30 mmHg;

 una lacerazione retinica;

 un’emorragia sottoretinica estesa al centro della fovea, o se l’estensione dell’emorragia è ≥50%

dell’area totale della lesione;

 intervento chirurgico intraoculare effettuato o pianificato entro i precedenti o i successivi

28 giorni.

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Lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico

I fattori di rischio associati con l’insorgenza di una lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico dopo terapia con anti-VEGF per l’AMD essudativa e potenzialmente anche altre forme di CNV, includono un ampio e/o elevato distacco dell’epitelio pigmentato retinico. Quando si inizia la terapia con ranibizumab, deve essere usata cautela nei pazienti con questi fattori di rischio per la lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico.

Distacco retinico regmatogeno o fori maculari negli adulti

Il trattamento deve essere interrotto nei soggetti con distacco retinico regmatogeno o fori maculari allo stadio 3 o 4.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni per gli adulti si applicano anche ai neonati pretermine con ROP. Il profilo di sicurezza a lungo termine nei neonati pretermine non è stato stabilito.

Popolazioni con dati limitati

C’è solo una limitata esperienza nel trattamento di soggetti con DME secondario a diabete di tipo I. Lucentis non è stato studiato in pazienti che avevano precedentemente ricevuto iniezioni intravitreali, in pazienti con infezioni sistemiche attive, o in pazienti con concomitanti patologie oculari quali distacco di retina o foro maculare. C’è una limitata esperienza sul trattamento con Lucentis in pazienti diabetici con HbAlc superiore a 108 mmol/mol (12%) e non c’è esperienza in pazienti con ipertensione non controllata. La mancanza di informazione deve essere considerata dal medico quando tratta questi pazienti.

Ci sono dati insufficienti per stabilire l'effetto di Lucentis nei pazienti con RVO che presentano perdita della funzione visiva con ischemia irreversibile.

Nei pazienti affetti da PM, ci sono dati limitati circa l’effetto di Lucentis in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento con terapia fotodinamica con verteporfina (vPDT) senza successo. Inoltre, mentre è stato osservato un effetto consistente nei soggetti con lesioni subfoveali e iuxtafoveali, ci sono dati insufficienti sull’effetto di Lucentis in soggetti affetti da PM con lesioni extrafoveali.

Effetti sistemici in seguito a somministrazione intravitreale

Sono stati riportati eventi avversi sistemici comprendenti emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi in seguito a iniezione intravitreale di inibitori del VEGF.

Ci sono dati limitati sulla sicurezza del trattamento del DME, dell’edema maculare causato da RVO e CNV secondaria a PM in pazienti con anamnesi positiva per ictus o attacchi ischemici transitori. Bisogna usare particolare cautela quando si trattano tali pazienti (vedere paragrafo 4.8).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi convenzionali d’interazione.

Per l’uso combinato della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e Lucentis nell’AMD essudativa e PM, vedere paragrafo 5.1.

Per l’uso combinato della fotocoagulazione laser e Lucentis nel trattamento del DME e della BRVO, vedere paragrafi 4.2. e 5.1.

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Negli studi clinici per il trattamento della diminuzione visiva causata da DME, il risultato in merito ad acuità visiva o spessore retinico del sottocampo centrale (CSFT) nei pazienti trattati con Lucentis non è stato influenzato dal trattamento concomitante con i tiazolidindioni.

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/contrac­cezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Per ranibizumab non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. Studi su scimmie cynomolgus non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza o lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3). Dopo somministrazione oculare l’esposizione sistemica al ranibizumab è bassa, ma, a causa del meccanismo d’azione, ranibizumab deve essere considerato come potenzialmente teratogeno e embrio-/fetotossico. Pertanto, ranibizumab non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici attesi non superino i potenziali rischi per il feto. Alle donne che pianificano una gravidanza e sono state trattate con ranibizumab si raccomanda di aspettare almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di ranibizumab prima di concepire un bambino.

Allattamento

Non è noto se Lucentis venga escreto nel latte umano. Durante l’uso di Lucentis si raccomanda di non allattare.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La procedura di trattamento può indurre transitori disturbi visivi che possono influenzare la capacità di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano questi sintomi non devono guidare o usare macchinari fino a quando non cessano questi transitori disturbi visivi.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La maggior parte delle reazioni avverse riportate in seguito alla somministrazione di Lucentis sono correlate alla procedura di iniezione intravitreale.

Le reazioni avverse oculari più frequentemente riportate in seguito all’iniezione di Lucentis sono: dolore oculare, iperemia oculare, aumento della pressione intraoculare, vitreite, distacco vitreale, emorragia retinica, disturbo visivo, mosche volanti (corpi mobili vitreali), emorragia congiuntivale, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo nell’occhio, aumento della lacrimazione, blefarite, occhio secco e prurito oculare.

Le reazioni avverse non oculari più frequentemente riportate sono mal di testa, nasofaringiti e artralgia.

Reazioni avverse meno frequentemente riportate, ma più gravi, includono endoftalmiti, cecità, distacco retinico, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.4).

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Le reazioni avverse segnalate dopo la somministrazione di Lucentis negli studi clinici sono riassunte nella tabella seguente.

Tabella delle reazioni avverse#

Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune

Comune

Nasofaringiti

Infezione del tratto urinario*

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune Anemia

Disturbi del sistema immunitario

Comune Ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Comune Ansia

Patologie del sistema nervoso Molto comune

Mal di testa

Patologie dell’occhio Molto comune

Comune

Non comune

Vitreite, distacco del vitreo, emorragia retinica, disturbi visivi, dolore oculare, corpi mobili vitreali, emorragia congiuntivale, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, aumento della lacrimazione, blefarite, secchezza oculare, iperemia oculare, prurito oculare.

Degenerazione retinica, disturbi retinici, distacco retinico, lacerazione retinica, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico, ridotta acuità visiva, emorragia vitreale, disturbi del vitreo, uveite, irite, iridociclite, cataratta, cataratta sottocapsulare, opacizzazione della capsula posteriore, cheratite puntata, abrasione corneale, reazione in camera anteriore, visione offuscata, emorragia nella sede di iniezione, emorragia oculare, congiuntivite, congiuntivite allergica, secrezione oculare, fotopsia, fotofobia, discomfort oculare, edema palpebrale, dolore palpebrale, iperemia congiuntivale.

Cecità, endoftalmite, ipopion, ifema, cheratopatia, sinechie iridee, depositi corneali, edema corneale, strie corneali, dolore nel sito d’iniezione, irritazione nel sito d’iniezione, sensazione anormale nell’occhio, irritazione palpebrale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

Tosse

Patologie gastrointestinali

Comune

Nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

Reazioni allergiche (rash, orticaria, prurito, eritema)

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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune Artralgia

Esami diagnostici

Molto comune Aumento della pressione intraoculare

#Le reazioni avverse erano definite come eventi avversi (in almeno lo 0,5% dei pazienti) che si sono verificati con un tasso più alto (almeno 2%) in pazienti che ricevevano il trattamento con Lucentis 0,5 mg rispetto a quelli che ricevevano il trattamento di controllo (sham o PDT verteporfina).

* osservata solo nella popolazione con DME

Reazioni avverse correlate alla categoria di farmaci

Negli studi di fase III sull’AMD essudativa, la frequenza totale di emorragie non oculari, un evento avverso potenzialmente correlato agli inibitori VEGF (fattore di crescita dei vasi endoteliali), era lievemente aumentato nei pazienti trattati con ranibizumab. Tuttavia, non c’è stato uno schema conforme tra le differenti emorragie. C’è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, comprendenti ictus ed infarto del miocardio, conseguenti all’uso intravitreo di inibitori VEGF. Negli studi clinici con Lucentis in pazienti con AMD, DME, PDR, RVO e CNV è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi e non si sono osservate grandi differenze tra i gruppi trattati con ranibizumab confrontati con il controllo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Lucentis 0,2 mg è stata studiata in uno studio clinico della durata di 6 mesi (RAINBOW), che ha incluso 73 neonati pretermine con ROP trattati con ranibizumab 0,2 mg (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse oculari riportate in più di un paziente trattato con ranibizumab 0,2 mg sono state emorragia retinica ed emorragia congiuntivale. Le reazioni avverse non oculari riportate in più di un paziente trattato con ranibizumab 0,2 mg sono state nasofaringite, anemia, tosse, infezione del tratto urinario e reazioni allergiche. Le reazioni avverse stabilite per le indicazioni degli adulti sono considerate applicabili ai neonati pretermine con ROP, sebbene non tutte siano state osservate nello studio RAINBOW. Il profilo di sicurezza a lungo termine nei neonati pretermine non è stato stabilito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dagli studi clinici sull’AMD essudativa e dai dati post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale. Le reazioni avverse più frequentemente associate a questi casi sono state incremento della pressione intraoculare, cecità transiente, riduzione dell’acuità visiva, edema corneale, dolore corneale e dolore oculare. Se si verifica un sovradosaggio, si deve controllare e trattare la pressione intraoculare, se ritenuto necessario dal medico.

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5.  PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1  Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, agenti anti-neovascolariz­zazione, codice ATC: S01LA04

Meccanismo d’azione

Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF-A). Esso si lega con un’elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (per es. VEGF110, VEGF121 e VEGF165), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Il legame del VEGF-A ai suoi recettori porta a proliferazione delle cellule endoteliali e neovascolariz­zazione, e ad un aumento della permeabilità vasale, che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della degenerazione maculare senile, miopia patologica e CNV o diminuzione della visione causata o dall’edema maculare diabetico o dall’edema maculare secondario ad RVO in adulti e retinopatia del prematuro in neonati pretermine.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento dell’AMD essudativa

Per l’AMD essudativa la sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis sono state valutate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, verso sham- o controllo attivo della durata di 24 mesi in pazienti con AMD neovascolare. In questi studi è stato arruolato un totale di 1.323 pazienti (879 trattati e 444 controlli).

Nello studio FVF2598g (MARINA), 716 pazienti con lesioni da neovascolariz­zazione coroideale (CNV) minimamente classica o occulta senza componente classica sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere mensilmente Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg, o sham.

Nello studio FVF2587g (ANCHOR), 423 pazienti con CNV prevalentemente classica sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere mensilmente Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg o PDT con verteporfina. al basale, e successivamente ogni 3 mesi se la fluorangiografia evidenziava una persistenza o ripresa della permeabilità (leakage) vascolare.

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I risultati chiave sono riassunti nella Tabella 1 e nella Figura 1.

a p<0,01

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Figura 1 Variazione media nell’acuità visiva rispetto ai valori iniziali al mese 24 nello studio FVF2598g (MARINA) e nello studio FVF2587g (ANCHOR)

I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato che il trattamento continuato con ranibizumab può essere di beneficio anche nei pazienti che avevano perso ≥15 lettere della migliore acuità visiva corretta (BCVA) nel primo anno di trattamento.

Sia nello studio MARINA che nello studio ANCHOR dai pazienti in trattamento con ranibizumab sono stati riportati, miglioramenti della funzionalità visiva misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) statisticamente significativi rispetto al gruppo di controllo.

Nello studio FVF3192g (PIER), 184 pazienti con tutte le isoforme di AMD neovascolare sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg o sham una volta al mese per 3 dosi consecutive, seguite da una dose somministrata una volta ogni 3 mesi. Dal mese 14 dello studio, i pazienti trattati con un’iniezione sham sono stati ammessi al trattamento con ranibizumab e dal mese 19, si potevano effettuare trattamenti più frequenti. I pazienti trattati con Lucentis nello studio PIER hanno ricevuto una media di 10 trattamenti in totale.

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Dopo un iniziale aumento nell’acuità visiva (conseguente alla dose mensile), in media, l’acuità visiva dei pazienti è diminuita con la somministrazione trimestrale, ritornando ai valori iniziali al mese 12 e questo effetto è stato mantenuto nella maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab (82%) al mese 24. Dati limitati, derivati da soggetti trattati inizialmente con iniezioni sham e successivamente con ranibizumab, hanno suggerito che un inizio precoce del trattamento può essere associato ad una migliore conservazione dell’acuità visiva.

I dati da due studi (MONT BLANC, BPD952A2308 e DENALI, BPD952A2309), condotti dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio, hanno confermato l’efficacia di Lucentis ma non hanno dimostrato effetti addizionali della somministrazione combinata di verteporfina (Visudyne PDT) e Lucentis rispetto al Lucentis in monoterapia.

Trattamento della diminuzione visiva dovuta a CNV secondaria a PM

La sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis in pazienti affetti da diminuzione visiva dovuta a CNV nella PM sono state valutate sulla base dei dati a 12-mesi dello studio registrativo F2301 (RADIANCE), in doppio cieco, controllato. In questo studio 277 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:1 in uno dei seguenti bracci:

 Gruppo I (ranibizumab 0,5 mg, regime di trattamento determinato da criteri di “stabilità” definiti

come non cambiamento nella BCVA rispetto alle valutazioni dei due mesi precedenti).

 Gruppo II (ranibizumab 0,5 mg, regime di trattamento determinato da criteri di “attività di

patologia” definiti come diminuzione visiva attribuibile a fluido intra-o sottoretinico o leakage attivo causato da lesioni da CNV come evidenziato con tomografia a coerenza ottica e/o angiografia con fluoresceina).

 Gruppo III (pazienti trattati con vPDT – con possibilità di trattamento con ranibizumab a partire

dal mese 3).

Tra i pazienti appartenenti al Gruppo II, che rispecchia la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2), il 50,9% dei pazienti sono stati sottoposti a trattamento con un numero da 1 a 2 iniezioni, il 34,5% da 3 a 5 iniezioni e il 14,7% da 6 a 12 iniezioni nel corso dei 12-mesi di studio. Il 62,9% dei pazienti del Gruppo II non ha richiesto iniezioni durante i secondi 6 mesi dello studio.

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I risultati chiave da RADIANCE sono riassunti nella Tabella 2 e nella Figura 2.

Tabella 2 Risultati al mese 3 e 12 (RADIANCE)

a p<0,00001 confronto con vPDT come controllo

b Controllo comparativo fino al mese 3. Pazienti randomizzati a ricevere vPDT erano ammessi al trattamento con ranibizumab al mese 3 (nel Gruppo III, 38 pazienti hanno ricevuto ranibizumab al

mese 3)

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Figura 2 Variazione media nel tempo nella BCVA dal baseline fino al mese 12 (RADIANCE)

Il miglioramento della visione è stato accompagnato da una riduzione nello spessore retinico centrale.

Rispetto al gruppo trattato con vPDT, i pazienti nei gruppi trattati con ranibizumab hanno riportato dei benefici (valore di p <0,05) sia in termini di miglioramento nel punteggio composito sia nei diversi sottogruppi (visione generale, attività da vicino, salute mentale e indipendenza) del NEI VFQ-25.

Trattamento della diminuzione visiva dovuta a CNV (altre tipologie non secondarie a PM e a AMD essudativa)

La sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis in pazienti con diminuzione visiva dovuta a CNV sono state validate sulla base dei dati a 12-mesi dello studio pilota G2301 (MINERVA) in doppio cieco e controllato sham. In questo studio 178 pazienti adulti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere:  ranibizumab 0,5 mg al basale, seguito da un trattamento con un regime individualizzato

determinato dall’attività di patologia e stabilito dall’acuità visiva e/o parametri anatomici (ad esempio diminuzione AV, fluido intra/sub retinico, emorragia o leakage);

 iniezione sham al basale, seguito da un trattamento da un trattamento con un regime

individualizzato determinato dall’attività di patologia.

Al mese 2, tutti i pazienti avevano ricevuto il trattamento con ranibizumab in aperto come necessario.

I risultati chiave da MINERVA sono riassunti nella Tabella 3 e nella Figura 3. E’ stato osservato un miglioramento della visione accompagnato da una riduzione dello spessore del sottocampo centrale nel periodo di 12-mesi.

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Il numero medio di iniezioni dato nei 12 mesi è stato di 5,8 nel braccio ranibizumab rispetto a 5,4 nei pazienti del braccio sham che erano idonei a ricevere ranibizumab dal mese 2 in poi. Nel braccio sham 7 su 59 pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento con ranibizumab nell'occhio in studio durante il periodo di 12-mesi.

Tabella 3 Risultati al mese 2 (MINERVA)

a Unilaterale p<0.001 confronto con controllo sham b CSFT – spessore retinico sottocampo centrale

Figura 3 Variazione media nella BCVA dal baseline fino al mese 12 (MINERVA)

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Dal confronto ranibizumab rispetto al controllo sham al mese 2, è stato osservato un effetto del trattamento sull’eziologia consistente sia in generale sia dal baseline in tutti i sottogruppi:

a comprende diverse eziologie con bassa frequenza di insorgenza non incluse negli altri sottogruppi

Nello studio registrativo G2301 (Minerva), cinque pazienti adolescenti di età compresa tra 12 a 17 anni con diminuzione visiva secondaria a CNV hanno ricevuto un trattamento in aperto con ranibizumab 0,5 mg al baseline seguito da un regime di trattamento individualizzato come per la popolazione adulta. La BCVA era migliorata dal baseline al mese 12 in tutti e cinque i pazienti, passando da 5 a 38 lettere (media di 16,6 lettere). Il miglioramento della visione era accompagnato da una stabilizzazione o riduzione dello spessore del sottocampo centrale nel periodo di 12 mesi. Il numero medio di iniezioni di ranibizumab somministrate nell'occhio in studio nel corso di 12 mesi è stato di 3 (variava da 2 a 5). Complessivamente, il trattamento con ranibizumab è stato ben tollerato.

Trattamento della diminuzione visiva dovuta a DME

La sicurezza e l’efficacia di Lucentis sono state valutate in tre studi randomizzati e controllati della durata di almeno 12 mesi. Sono stati arruolati in questi studi un totale di 868 pazienti (708 in trattamento attivo e 160 controlli).

Nello studio di fase II D2201 (RESOLVE), 151 pazienti sono stati trattati con ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) o sham (n=49) con un’iniezione intravitreale al mese. Rispetto al basale, la variazione di BCVA media dal mese 1 al mese 12 è stata di 7,8 (±7,72) lettere nei pazienti trattati con ranibizumab (n=102), rispetto a 0,1 (±9,77) lettere per i pazienti sottoposti a trattamento sham; la variazione media in BCVA dal basale al mese 12 è stata rispettivamente di 10,3 (±9,1) lettere rispetto a –1,4 (± 14,2) lettere (p <0,0001 per la differenza di trattamento).

Nello studio di fase III D2301 (RESTORE), 345 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere ranibizumab 0,5 mg come monoterapia e fotocoagulazione laser sham, o una combinazione di 0,5 mg di ranibizumab e fotocoagulazione laser, oppure un’iniezione sham e fotocoagulazione laser.240 pazienti, che avevano precedentemente completato i 12 mesi dello studio RESTORE sono stati arruolati, in aperto, per l’estensione a 24 mesi dello studio multicentrico (estensione RESTORE). I pazienti sono stati trattati con ranibizumab 0,5 mg secondo uno schema pro re nata (PRN) nello stesso occhio selezionato -nello studio D2301 RESTORE.

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I risultati chiave sono riassunti nella Tabella 5 (RESTORE ed estensione-RESTORE) e nella Figura 4 (RESTORE).

Figura 4

BL =baseline; SE=errore standard

* Differenze nelle medie elevate al quadrato, p<0,0001/0,00­04 basate sul test Cochran-Mantel-Haenszel a due stratificazioni

L'effetto a 12 mesi è stato coerente nella maggior parte dei sottogruppi. Tuttavia, i soggetti che mostravano un valore basale di BCVA >73 lettere e edema maculare con spessore retinico centrale <300 μm, non hanno tratto beneficio dal trattamento con ranibizumab, se confrontato con la fotocoagulazi­one laser.

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ap<0,0001 per il confronto tra i bracci ranibizumab vs. il braccio laser.

n in D2301-E1 (estensione-RESTORE) è il numero di pazienti con un valore sia al baseline (Mese 0) del D2301 (RESTORE) sia alla visita al Mese 36.

Le percentuali di pazienti che non hanno necessitato di alcun trattamento con ranibizumab durante il periodo dell’estensione sono state rispettivamente il 19%, 25% e 20% nei gruppi trattati in precedenza rispettivamente con ranibizumab, ranibizumab combinato a laser e laser monoterapia.

I pazienti in trattamento con ranibizumab (con o senza laser) hanno riportato miglioramenti per le maggior parte delle funzioni correlate alla visione (misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire,NEI VFQ-25) statisticamente significativi rispetto al gruppo di controllo. Per altre sottoclassi di questo questionario non possono essere stabilite differenze dovute al trattamento.

Il profilo di sicurezza a lungo termine di ranibizumab osservato nell’estensione dello studio a 24 mesi è coerente con il profilo di sicurezza noto di Lucentis.

Nello studio di fase IIIb D2304 (RETAIN), 372 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere:

 ranibizumab 0,5 mg con concomitante fotocoagulazione laser in regime “treat-and-extend”

(TE),

 ranibizumab 0,5 mg in monoterapia in regime TE,

 ranibizumab 0,5 mg in monoterapia in regime PRN.

In tutti i gruppi, ranibizumab è stato somministrato mensilmente fino a raggiungere una BCVA stabile per almeno tre valutazioni mensili consecutive. Sulla base del regime TE, ranibizumab era somministrato ad intervalli di trattamento di 2–3 mesi. In tutti i gruppi, il trattamento mensile è stato ripreso in seguito ad una riduzione nella BCVA a causa della progressione del DME e continuato fino a raggiungere di nuovo una BCVA stabile.

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Il numero di visite e trattamenti programmati dopo le 3 iniezioni iniziali, è stato rispettivamente di 13 e 20 per il regime TE e per il PRN. Con entrambi i regimi TE, oltre il 70% dei pazienti sono riusciti a mantenere la loro BCVA con una frequenza media di visite ≥2 mesi.

I risultati chiave sono riassunti nella Tabella 6

Tabella 6 Risultati nello studio D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 per la valutazione di non inferiorità al PRN

Negli studi per il DME, il miglioramento nella BCVA è stato accompagnato da una riduzione nel tempo del CSFT medio in tutti i gruppi di trattamento.

Trattamento della PDR

La sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis in pazienti con PDR sono state accertate nello studio Protocol S che ha valutato il trattamento con ranibizumab 0,5 mg somministrato mediante iniezioni intravitreali comparato a fotocoagulazione panretinica (PRP). L’endpoint primario era la variazione media dell’acuità visiva all’anno 2. Inoltre, la variazione della gravità della retinopatia diabetica (DR) è stata valutata in base alle fotografie del fundus utilizzando il punteggio di gravità DR (DRSS).

Protocol S è uno studio di non inferiorità di fase III multicentrico, randomizzato, con controllo-attivo, in parallelo nel quale sono stati arruolati 305 pazienti (394 occhi in studio) con PDR, con o senza DME al basale. Lo studio ha comparato a ranibizumab 0,5 mg somministrato mediante iniezioni intravitreali con il trattamento standard PRP. Un totale di 191 occhi (48,5%) sono stati randomizzati a ricevere ranibizumab 0,5 mg e 203 occhi (51,5%) sono stati randomizzati alla PRP. Un totale di 88 occhi (22,3%) presentavano DME al basale: rispettivamente 42 (22,0%) occhi nel gruppo ranibizumab e e 46 (22,7%) nel gruppo PRP.

In questo studio, la variazione media dell’acuità visiva all’anno 2 era di +2,7 lettere nel gruppo ranibizumab rispetto a –0,7 lettere nel gruppo PRP. La differenza nella media dei minimi quadrati era di 3,5 lettere (95% CI: [0.2 to 6.7]).

All’anno 1, il 41,8% degli occhi andavano incontro a un miglioramento di ≥2-livelli del DRSS quando trattati con ranibizumab (n=189) comparati al 14,6% degli occhi trattati con PRP (n=199). La differenza stimata tra ranibizumab e il laser è stata 27,4% (95% CI: [18,9, 35,9]).

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All’anno 1 nel gruppo trattato con ranibizumab nel Protocol S, un miglioramento di ≥2 livelli del DRSS persisteva negli occhi senza DME (39,9%) e con DME al basale (48,8%).

Un’analisi dei dati all’anno 2 dal Protocol S ha dimostrato che il 42,3% (n=80) degli occhi nel gruppo trattato con ranibizumab aveva un miglioramento ≥2 livelli del DRSS rispetto al basale contro il 23,1% (n=46) di occhi nel gruppo trattato con PRP. Nel gruppo trattato con ranibizumab un miglioramento di ≥2 livelli del DRSS rispetto al basale è stato osservato nel 58,5% (n=24) degli occhi con DME al basale e nel 37,8% (n=56) degli occhi senza DME.

Il punteggio di gravità della retinopatia diabetica (DRSS) è stato anche valutato in tre distinti studi di fase III con controllo attivo per la DME (ranibizumab 0,5 mg PRN vs laser) in cui sono stati reclutati in totale 875 pazienti, di cui approssimativamente il 75% erano di origine asiatica. In una meta-analisi di questi studi, il 48,4% di 315 pazienti con punteggio DRSS valutabile nel sottogruppo di pazienti con retinopatia diabetica moderatamente severa non proliferativa (NPDR) o peggiore al basale ha avuto un miglioramento al Mese 12 di ≥2-livelli del DRSS quando trattato con ranibizumab (n=192) rispetto al 14,6% dei pazienti trattati con il laser (n=123). La differenza stimata tra ranibizumab e laser era pari al 29,9% (95% CI: [20,0, 39,7]). Nei 405 pazienti con DRSS valutabile come NPDR moderato o migliore, un miglioramento di ≥2-livelli del DRSS è stato osservato nel 1,4% e 0,9% nei gruppi ranibizumab e laser, rispettivamente.

Trattamento della diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad RVO

La sicurezza clinica e l’efficacia di Lucentis in pazienti con diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad RVO sono state valutate in studi randomizzati in doppio cieco, controllati: BRAVO e CRUISE che hanno reclutato pazienti rispettivamente con BRVO (n=397) e CRVO (n=392). In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto o 0,3 mg o 0,5 mg di ranibizumab o iniezioni sham. Dopo 6 mesi, i pazienti del braccio di controllo sham passavano i nel gruppo trattato con ranibizumab 0,5 mg.

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I risultati chiave degli studi BRAVO e CRUISE sono riportati nella Tabella 8 e nelle Figure 5 e 6.

Tabella 8 Risultati al mese 6 e 12 (BRAVO e CRUISE)

ap<0,0001 per entrambi gli studi

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In entrambi gli studi, il miglioramento visivo è stato accompagnato da una continua e significativa riduzione nell’edema maculare misurato in termini di spessore retinico centrale.

Nei pazienti con CRVO (studio CRUISE ed estensione dello studio HORIZON): i pazienti trattati nei primi 6 mesi con iniezioni sham e che successivamente avevano ricevuto ranibizumab non hanno mostrato guadagni nella AV (~6 lettere) rispetto a quelli dei pazienti che erano stati trattati con ranibizumab dall’inizio dello studio (~12 lettere).

Nel sottogruppo relativo alle attività svolte da vicino e da lontano, miglioramenti statisticamente significativi della funzionalità visiva sono stati riportati dai pazienti in trattamento con ranibizumab (misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire ,NEI VFQ-25) rispetto al gruppo di controllo.

La sicurezza clinica e l'efficacia di Lucentis nel lungo termine (24 mesi) in pazienti con diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad RVO sono state valutate negli studi BRIGHTER (BRVO) e CRYSTAL (CRVO). In entrambi gli studi, i soggetti hanno ricevuto ranibizumab 0,5 mg con un regime di dosaggio PRN basato su criteri di stabilizzazione individualizzati. BRIGHTER è uno studio a 3 bracci randomizzato controllato che ha confrontato ranibizumab 0,5 mg somministrato in monoterapia o in combinazione con la fotocoagulazione laser, verso la sola fotocoagulazione laser. Dopo 6 mesi, i soggetti nel braccio laser potevano ricevere ranibizumab 0,5 mg. CRYSTAL è uno studio a braccio singolo con ranibizumab 0,5 mg in monoterapia.

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I risultati principali da BRIGHTER e CRYSTAL sono riportati nella Tabella 9.

Tabella 9 Risultati ai mesi 6 e 24 (BRIGHTER e CRYSTAL)

Nello studio BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg in aggiunta alla terapia laser ha dimostrato la non inferiorità rispetto a ranibizumab in monoterapia dal basale al mese 24 (95% IC –2,8, 1,4).

In entrambi gli studi, al mese 1 è stata osservata una diminuzione rapida e statisticamente significativa dello spessore del sottocampo centrale della retina rispetto al basale. Questo effetto è stato mantenuto fino al mese 24.

L'effetto benefico del trattamento con ranibizumab era simile a prescindere dalla presenza di ischemia retinica. Nello studio BRIGHTER, i pazienti con ischemia presente (N=46) o assente (N=133) e trattati con ranibizumab in monoterapia, al mese 24, hanno avuto una variazione media dal basale rispettivamente di +15,3 e +15,6 lettere. Nello studio CRYSTAL, i pazienti con ischemia presente (N=53) o assente (N=300) e trattati con ranibizumab in monoterapia hanno avuto una variazione media dal basale rispettivamente di +15,0 e +11,5 lettere.

L'effetto benefico in termini di miglioramento visivo è stato osservato in tutti i pazienti trattati con ranibizumab 0,5 mg in monoterapia, indipendentemente dalla durata della malattia sia nello studio BRIGHTER che nel CRYSTAL. Nei pazienti con una durata della malattia < 3 mesi, al mese 1 è stato osservato un aumento della acuità visiva di 13,3 e 10,0 lettere e al mese 24 di 17,7 e 13,2 lettere rispettivamente nello studio BRIGHTER e CRYSTAL. Il guadagno di acuità visiva corrispondente in pazienti con durata della malattia ≥12 mesi era di 8,6 e 8,4 lettere nei rispettivi studi. L’inizio del trattamento deve essere considerato al momento della diagnosi.

Il profilo di sicurezza a lungo termine di ranibizumab osservato negli studi di 24 mesi è coerente con il profilo di sicurezza noto di Lucentis.

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Popolazione pediatrica

Trattamento della ROP in neonati pretermine

La sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis 0,2 mg per il trattamento della ROP in neonati pretermine sono state valutate sulla base dei dati a 6 mesi dello studio di superiorità H2301 (RAINBOW), randomizzato, in aperto, a 3 bracci, a gruppi paralleli, disegnato per valutare ranibizumab 0,2 mg e 0,1 mg somministrati mediante iniezioni intravitreali rispetto alla terapia laser. I pazienti eleggibili avevano uno dei seguenti risultati retinici in ciascun occhio:

 Zona I, stadio 1+, 2+,3 o 3+ della patologia, o

 Zona II, stadio 3+ della patologia, o

 Aggressive posterior (AP)-ROP

In questo studio, 225 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere ranibizumab intravitreale 0,2 mg (n=74), 0,1 mg (n=77), o terapia laser (n=74).

Il successo del trattamento, misurato dall’assenza di ROP attiva e dall’assenza di esiti strutturali sfavorevoli in entrambi gli occhi 24 settimane dopo il primo trattamento dello studio, è stato più alto con ranibizumab 0,2 mg (80%) rispetto alla terapia laser (66,2%) (vedere Tabella 10). La maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab 0,2 mg (78,1%) ha ricevuto una singola iniezione per occhio.

Durante le 24 settimane dello studio, un minor numero di pazienti nel gruppo ranibizumab 0,2 mg è passato a un’altra modalità di trattamento in seguito a mancata risposta rispetto al gruppo laser (14,9% vs 24,3%). Esiti strutturali sfavorevoli sono stati riportati meno frequentemente per ranibizumab 0,2 mg (1 paziente, 1,4%) rispetto alla terapia laser (7 pazienti, 10,1%).

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lucentis in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’AMD neovascolare, la diminuzione visiva dovuta a DME, la diminuzione visiva dovuta ad edema maculare secondario a RVO, la diminuzione visiva dovuta a CNV e retinopatia diabetica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). In aggiunta l’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lucentis nei seguenti sottogruppi della popolazione pediatrica per la ROP: neonati a termine, neonati, bambini e adolescenti.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione intravitreale mensile di Lucentis a pazienti con AMD neovascolare, le concentrazioni sieriche di ranibizumab erano generalmente basse, con livelli massimi (Cmax) generalmente inferiori alla concentrazione di ranibizumab necessaria a inibire del 50% l’attività biologica del VEGF (11–27 ng/ml, valutata in un test in vitro di proliferazione cellulare). La Cmax era proporzionale alla dose per tutto l’intervallo di dosi da 0,05 a 1,0 mg/occhio. In un numero limitato di pazienti con DME le concentrazioni sieriche rilevate indicano che un’esposizione sistemica lievemente superiore non può essere esclusa rispetto a quelle osservate nei pazienti con AMD neovascolare. Le concentrazioni sieriche di ranibizumab in pazienti con RVO erano simili o leggermente superiori rispetto a quelle osservate in pazienti affetti da AMD neovascolare.

In base all’analisi della farmacocinetica nella popolazione studiata ed alla scomparsa di ranibizumab dal siero per pazienti con AMD neovascolare trattati con la dose 0,5 mg, l’emivita media di eliminazione dal vitreo di ranibizumab è di circa 9 giorni. Si prevede che, al momento della somministrazione intravitreale mensile di Lucentis 0,5 mg/occhio, la Cmax sierica di ranibizumab, raggiunta 1 giorno circa dopo la dose, oscilli generalmente tra 0,79 e 2,90 ng/ml, mentre si prevede che la Cmin oscilli generalmente tra 0,07 e 0,49 ng/ml. Si stima che le concentrazioni sieriche di ranibizumab siano circa 90.000 volte inferiori rispetto a quelle vitreali.

Pazienti con insufficienza renale: Non sono stati effettuati studi convenzionali per esaminare la farmacocinetica di Lucentis nei pazienti con insufficienza renale. In un’analisi della farmacocinetica in una popolazione di pazienti con AMD neovascolare, il 68% (136 su 200) dei pazienti avevano un’insufficienza renale (46,5% lieve [50–80 ml/min], 20% moderata [30–50 ml/min] e 15% grave [<30 ml/min]). Nei pazienti con RVO, il 48,2% (253 di 525) aveva un’insufficienza renale (36,4% lieve, 9,5% moderata e 2,3% grave). La clearance sistemica era leggermente inferiore, ma ciò non era clinicamente significativo.

Pazienti con insufficienza epatica: Non sono stati effettuati studi convenzionali per esaminare la farmacocinetica di Lucentis nei pazienti con insufficienza epatica.

Popolazione pediatrica

In seguito alla somministrazione intravitreale di Lucentis a neonati pretermine con ROP alla dose di 0,2 mg (per occhio), le concentrazioni sieriche di ranibizumab erano superiori a quelle osservate in pazienti adulti affetti da AMD neovascolare trattati con 0,5 mg in un occhio. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, le differenze di C max e AUC inf erano rispettivamente di circa 16 volte e 12 volte superiori. L’emivita sistemica apparente era di circa 6 giorni. Un’analisi PK/PD non ha mostrato una chiara relazione tra le concentrazioni sistemiche di ranibizumab e le concentrazioni sistemiche di VEGF.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

La somministrazione intravitreale bilaterale di ranibizumab a scimmie cynomolgus a dosi tra 0,25 mg/occhio e 2,0 mg/occhio una volta ogni 2 settimane per periodi fino a 26 settimane ha prodotto effetti oculari dose-dipendenti.

A livello intraoculare, si sono verificati aumenti dose-dipendenti di flare e cellule nella camera anteriore, con un picco 2 giorni dopo l’iniezione. La gravità della risposta infiammatoria diminuisce generalmente con le iniezioni seguenti o durante il periodo di recupero. Nel segmento posteriore si sono verificati infiltrazioni cellulari e corpi mobili vitreali, che pure tendevano ad essere dosedipendenti e generalmente persistevano fino alla fine del periodo di trattamento. Nello studio di 26 settimane, la gravità dell’infiammazione del vitreo aumentava con il numero delle iniezioni.Tuttavia, è stata osservata una reversibilità dopo il periodo di recupero. La natura e la durata dell’infiammazione del segmento posteriore è indicativa di una risposta anticorpale immuno-mediata, che può essere clinicamente irrilevante. In alcuni animali si è osservata la formazione di cataratta dopo un periodo relativamente lungo di intensa infiammazione, suggerendo che le modificazioni del cristallino erano secondarie ad una grave infiammazione. In seguito ad iniezioni intravitreali è stato osservato un aumento transitorio della pressione intraoculare dopo la somministrazione, indipendentemente dalla dose.

Modificazioni oculari microscopiche sono state correlate all’infiammazione e non hanno indicato processi degenerativi. Modificazioni infiammatorie granulomatose sono state notate nel disco ottico di alcuni occhi. Queste modificazioni del segmento posteriore diminuivano, ed in alcuni casi si risolvevano, durante il periodo di recupero.

Non si sono rilevati segni di tossicità sistemica in seguito a somministrazione intravitreale. In un sottoinsieme di animali trattati sono stati trovati anticorpi al ranibizumab sierici e vitrei.

Non sono disponibili dati di carcinogenicità o mutagenicità.

Nelle scimmie gravide, l’iniezione intravitreale di ranibizumab che ha portato ad un’esposizione sistemica massima 0,9–7 volte la peggiore esposizione clinica non ha provocato tossicità per lo sviluppo o teratogenicità, e non ha avuto effetti sul peso o sulla struttura della placenta, anche se, in base al suo effetto farmacologico il ranibizumab deve essere considerato potenzialmente teratogeno ed embrio/fetotossico.

L’assenza di effetti mediati di ranibizumab sullo sviluppo embrio/fetale, è plausibilmente legata principalmente all’incapacità del frammento Fab di attraversare la placenta. Tuttavia è stato descritto un caso con alti livelli sierici materni di ranibizumab e di presenza di ranibizumab nel siero fetale, suggerendo che l’anticorpo anti-ranibizumab ha agito come proteina (contenente la regione FC) che trasporta il ranibizumab, facendone così diminuire l’eliminazione dal siero materno e consentendone il trasferimento alla placenta. Poiché gli accertamenti sullo sviluppo embrio/fetale sono stati condotti su animali sani in gravidanza ed alcune malattie (come il diabete) possono modificare la permeabilità placentare verso un frammento Fab, lo studio deve essere interpretato con cautela.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

α,α-trealosio diidrato

Istidina cloridrato, monoidrato

Istidina

Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2C – 8C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Prima dell’uso, il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente (25°C) per un massimo di 24 ore.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da solo

Un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma clorobutilica), contenente 0,23 ml di soluzione sterile.

Flaconcino + ago filtro

Un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma clorobutilica), contenente 0,23 ml di soluzione sterile e 1 ago filtro smussato (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Flaconcino da solo

Il flaconcino è monouso. Dopo l’iniezione il prodotto non utilizzato deve essere gettato. Ogni flaconcino che mostra segni di danneggiamento o manomissione non deve essere utilizzato. La sterilità non può essere garantita se il sigillo della confezione non è intatto.

Per la preparazione e l’iniezione intravitreale sono necessari i dispositivi medici monouso sotto riportati:

– un ago filtro da 5 µm (18G)

– una siringa sterile da 1 ml (con un segno a 0,05 ml) e un ago da iniezione (30G x ½″), per

pazienti adulti

– una siringa sterile ad alta precisione a basso volume, fornita insieme ad un ago per iniezione

(30G x ½″) nel kit VISISURE, per neonati pretermine.

Questi dispositivi non sono inclusi in questa confezione.

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Flaconcino + ago filtro

Il flaconcino e l’ago filtro sono monouso. Il riutilizzo può causare infezione o altra malattia/lesione. Tutti i componenti sono sterili. Ogni componente con confezione che mostra segni di danneggiamento o manomissione non deve essere utilizzato. La sterilità non può essere garantita se il sigillo della confezione del componente non è intatto.

Per la preparazione e l’iniezione intravitreale sono necessari i seguenti dispositivi medici monouso:

– un ago filtro da 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, fornito)

– una siringa sterile da 1 ml (con un segno a 0,05 ml non inclusa all’interno di questa confezione)

e un ago da iniezione (30G x ½″, non incluso all’interno di questa confezione), per pazienti adulti

 una siringa sterile ad alta precisione a basso volume, fornita insieme ad un ago per iniezione (30G x ½″) nel kit VISISURE (non inclusa all’interno di questa confezione), per neonati pretermine.

Per preparare Lucentis per l’iniezione intravitreale negli adulti , si prega di seguire le seguenti istruzioni:

1. Disinfettare la parte esterna del tappo di gomma del flaconcino prima del prelievo.

2. Montare su una siringa da 1 ml un ago filtro da 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) in asepsi.

Inserire l’ago filtro spuntato al centro del tappo fino a che non tocchi il fondo del flaconcino.

3. Prelevare tutto il liquido dal flaconcino tenendolo in posizione verticale, leggermente inclinato per facilitare il completo prelievo.

4. Assicurarsi che lo stantuffo della siringa sia tirato sufficientemente indietro quando si svuota il flaconcino in modo da svuotare completamente l’ago filtro.

5. Lasciare l’ago filtro spuntato nel flaconcino e staccare la siringa da questo.Eliminare l’ago filtro dopo aver prelevato il contenuto del flaconcino e non utilizzarlo per l’iniezione intravitreale.

6. Montare saldamente ed in asepsi un ago per iniezione (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) sulla siringa.

7. Rimuovere attentamente il cappuccio dall’ago per iniezione senza disconnettere l’ago per iniezione dalla siringa.

Nota: Tenere la base dell’ago per iniezione mentre si rimuove il cappuccio.

8. Espellere attentamente l'aria e la soluzione in eccesso e aggiustare la dose a 0,05 ml contrassegnati sulla siringa. La siringa è pronta per l’iniezione.

Nota: Non pulire l’ago per iniezione. Non tirare indietro lo stantuffo.

Dopo l’iniezione, non ricoprire l’ago o staccarlo dalla siringa. Smaltire la siringa usata insieme con l’ago in un apposito contenitore o in conformità alla normativa locale vigente.

Uso nella popolazione pediatrica

Per preparare Lucentis per la somministrazione intravitreale in neonati pretermine , si prega di attenersi alle istruzioni per l’uso incluse nel kit VISISURE.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 Gennaio 2007

Data del rinnovo più recente: 11 Novembre 2016

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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1.

Lucentis 10 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene 10 mg di ranibizumab*. Una siringa preriempita contiene 0,165 ml, equivalenti a 1,65 mg di ranibizumab. Il volume estraibile da una siringa preriempita è 0,1 ml. Questo consente di avere una quantità utilizzabile per una dose singola di 0,05 ml pari a 0,5 mg di ranibizumab.

*Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule di Escherichia coli mediante tecnologia da DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

Soluzione acquosa limpida, da incolore a giallo pallido.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lucentis è indicato negli adulti per:

 Il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (AMD)

 Il trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare diabetico (DME)

 Il trattamento della retinopatia diabetica proliferante (PDR)

 Il trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare secondario ad occlusione

venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale)

 Il trattamento della diminuzione visiva causata da neovascolariz­zazione coroideale (CNV)

4.2 posologia e modo di somministrazione

Lucentis deve essere somministrato da un oculista qualificato, esperto in iniezioni intravitreali.

Posologia

La dose raccomandata di Lucentis è 0,5 mg somministrata mediante singola iniezione intravitreale. Questa corrisponde ad un volume iniettato di 0,05 ml. L’intervallo tra due dosi iniettate nello stesso occhio deve essere almeno di quattro settimane.

Il trattamento è iniziato con una iniezione al mese fino a che è ottenuta la massima acuità visiva e/o non ci sono segni di attività della patologia, quali variazioni nell’acuità visiva e alterazioni di altri segni e sintomi della patologia durante il trattamento continuativo. Nei pazienti con AMD essudativa, DME, PDR e RVO, può essere necessario iniziare la terapia con tre o più iniezioni mensili consecutive.

Pertanto, gli intervalli di monitoraggio e di trattamento devono essere decisi dal medico e devono essere basati sull’attività della patologia, come accertato mediante valutazione dell’acuità visiva e/o dei parametri anatomici.

Se, secondo l’opinione del medico, i parametri anatomici e visivi indicano che il paziente non trae beneficio dal trattamento continuativo, Lucentis deve essere interrotto.

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Il monitoraggio dell’attività della patologia può comprendere esame clinico, valutazioni funzionali o tecniche di imaging (ad esempio tomografia a coerenza ottica o angiografia con fluoresceina).

Se i pazienti sono in trattamento secondo un regime “treat-and-extend”, al raggiungimento della massima acuità visiva e/o in assenza di segni di attività della patologia, gli intervalli di trattamento possono essere gradualmente estesi fino a che non si ripresentino i segni della patologia o si evidenzi un peggioramento della funzione visiva. L’intervallo di trattamento deve essere gradualmente esteso di al massimo due settimane in pazienti con AMD essudativa, e può essere esteso fino ad un mese nei pazienti con DME. Gli intervalli di trattamento possono essere gradualmente estesi anche nel trattamento dell’RVO e della PDR, tuttavia non ci sono dati sufficienti per stabilire la durata di questi intervalli. Al reinsorgere dell’attività di malattia, l’intervallo di trattamento deve essere ridotto di conseguenza.

Il trattamento della diminuzione visiva causata da CNV deve essere determinato individualmente per ogni paziente sulla base dell’attività della patologia. Alcuni pazienti possono necessitare solo di un’iniezione durante i primi 12 mesi, altri possono aver bisogno di un trattamento più frequente, anche di un’iniezione mensile. Per la CNV secondaria a miopia patologica (PM), molti pazienti possono necessitare solo di una o due iniezioni durante il primo anno (vedere paragrafo 5.1).

Lucentis e fotocoagulazione laser nel DME e nell’edema maculare secondario a BRVO

Vi è una certa esperienza di somministrazione di Lucentis in concomitanza con fotocoagulazione laser (vedere paragrafo 5.1). Quando somministrato nello stesso giorno, Lucentis deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la fotocoagulazione laser. Lucentis può essere somministrato in pazienti che hanno ricevuto precedentemente la fotocoagulazi­one laser.

Lucentis e terapia fotodinamica con verteporfina nella CNV secondaria a PM Non ci sono esperienze sulla somministrazione di Lucentis in associazione a verteporfina.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Lucentis non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, non sono necessarie speciali considerazioni per questa popolazione.

Insufficienza renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento della dose negli anziani. C’è un’esperienza limitata in pazienti con DME di età superiore a 75 anni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Lucentis nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. I dati disponibili in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con compromissione visiva dovuta a CNV sono descritti nel paragrafo 5.1.

Modo di somministrazione

Siringa preriempita monouso solo per uso intravitreo. La siringa preriempita contiene un volume maggiore della dose raccomandata di 0,5 mg. Il volume estraibile dalla siringa preriempita (0,1 ml) non deve essere usato completamente. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di procedere all’iniezione. L’iniezione dell'intero volume della siringa preriempita può provocare sovradosaggio. Per espellere le bolle d'aria e il medicinale in eccesso, spingere lentamente lo stantuffo fino ad allineare il bordo inferiore della cupola del tappo di gomma con la linea nera di misurazione sulla siringa (equivalente ad un volume di 0,05 ml, cioè, 0,5 mg di ranibizumab).

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Prima della somministrazione Lucentis deve essere controllato visivamente per evidenziare la presenza di particelle e alterazioni cromatiche.

La procedura per l’iniezione deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione chirurgica delle mani, guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente) e la possibilità di effettuare una paracentesi sterile (se necessaria). Prima di effettuare la procedura intravitreale si deve valutare attentamente l’anamnesi del paziente per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Prima dell’iniezione devono essere somministrati un’anestesia adeguata ed un antimicrobico topico ad ampio spettro per disinfettare la superficie perioculare, oculare e palpebrale, come da pratica clinica.

Per informazioni sulla preparazione di Lucentis, vedere paragrafo 6.6.

L’ago per l’iniezione deve essere inserito 3,5–4,0 mm posteriormente al limbus in camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l’ago verso il centro del globo oculare. Iniettare il volume d’iniezione di 0,05 ml; cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive. Ogni siringa preriempita deve essere usata esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con infezioni oculari o perioculari in atto o sospette.

Pazienti con gravi infiammazioni intraoculari in atto.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni correlate all’iniezione intravitreale

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Lucentis, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco retinico regmatogeno, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.8). Per la somministrazione di Lucentis devono sempre essere usate idonee tecniche di iniezione in asepsi. Inoltre, i pazienti devono essere controllati nella settimana successiva all’iniezione per consentire un rapido trattamento nel caso si verifichi un’infezione. I pazienti devono essere istruiti sul modo in cui riportare senza indugio ogni sintomo indicativo di endoftalmite o uno qualsiasi degli eventi sopra riportati.

Aumenti della pressione intraoculare

Entro 60 minuti dall’iniezione di Lucentis sono stati osservati transitori aumenti della pressione intraoculare (IOP). Sono stati osservati anche aumenti prolungati della IOP (vedere paragrafo 4.8). La pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono essere controllate e trattate in modo appropriato.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di queste potenziali reazioni avverse ed istruiti ad informare il medico se manifestano segni come dolore oculare o aumento del fastidio, peggioramento dell’arrossamento oculare, offuscamento o diminuzione della visione, un aumentato numero di corpi mobili vitreali, o un’aumentata sensibilità alla luce (vedere paragrafo 4.8).

Trattamento bilaterale

Dati limitati sull’uso bilaterale di Lucentis (che includono la somministrazione nello stesso giorno) non evidenziano un aumento del rischio di eventi avversi sistemici rispetto al trattamento unilaterale.

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Immunogenicità

Con Lucentis esiste un potenziale di immunogenicità. Poichè esiste la possibilità di un aumento dell’esposizione sistemica nei soggetti con DME, non può essere escluso un aumento del rischio di sviluppo di ipersensibilità in questa popolazione di pazienti. I pazienti devono inoltre essere istruiti sul modo in cui riportare se un’infiammazione intraoculare si aggrava perché può essere un sintomo clinico attribuibile alla formazione di anticorpi intraoculari.

Uso concomitante con altri anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale)

Lucentis non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali (sistemici o oculari) anti-VEGF.

Interruzione di Lucentis

La dose non deve essere somministrata e il trattamento non deve essere ripreso prima del successivo trattamento programmato nel caso di:

 una diminuzione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) ≥30 lettere rispetto all’ultima

valutazione di acuità visiva;

 una pressione intraoculare ≥30 mmHg;

 una lacerazione retinica;

 un’emorragia sottoretinica estesa al centro della fovea, o se l’estensione dell’emorragia è ≥50%

dell’area totale della lesione;

 intervento chirurgico intraoculare effettuato o pianificato entro i precedenti o i successivi

28 giorni.

Lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico

I fattori di rischio associati con l’insorgenza di una lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico dopo terapia con anti-VEGF per l’AMD essudativa e potenzialmente anche altre forme di CNV, includono un ampio e/o elevato distacco dell’epitelio pigmentato retinico. Quando si inizia la terapia con ranibizumab, deve essere usata cautela nei pazienti con questi fattori di rischio per la lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico.

Distacco retinico regmatogeno o fori maculari

Il trattamento deve essere interrotto nei soggetti con distacco retinico regmatogeno o fori maculari allo stadio 3 o 4.

Popolazioni con dati limitati

C’è solo una limitata esperienza nel trattamento di soggetti con DME secondario a diabete di tipo I. Lucentis non è stato studiato in pazienti che avevano precedentemente ricevuto iniezioni intravitreali, in pazienti con infezioni sistemiche attive, retinopatia diabetica proliferante o in pazienti con concomitanti patologie oculari quali distacco di retina o foro maculare. C’è una limitata esperienza sul trattamento con Lucentis in pazienti diabetici con HbAlc superiore a 108 mmol/mol (12%) e non c’è esperienza in pazienti con ipertensione non controllata. La mancanza di informazione deve essere considerata dal medico quando tratta questi pazienti.

Ci sono dati insufficienti per stabilire l'effetto di Lucentis nei pazienti con RVO che presentano perdita della funzione visiva con ischemia irreversibile.

Nei pazienti affetti da PM, ci sono dati limitati circa l’effetto di Lucentis in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento con terapia fotodinamica con verteporfina (vPDT) senza successo. Inoltre, mentre è stato osservato un effetto consistente nei soggetti con lesioni subfoveali e iuxtafoveali, ci sono dati insufficienti sull’effetto di Lucentis in soggetti affetti da PM con lesioni extrafoveali.

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Effetti sistemici in seguito a somministrazione intravitreale

Sono stati riportati eventi avversi sistemici comprendenti emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi in seguito a iniezione intravitreale di inibitori del VEGF.

Ci sono dati limitati sulla sicurezza del trattamento del DME, dell’edema maculare causato da RVO e CNV secondaria a PM in pazienti con anamnesi positiva per ictus o attacchi ischemici transitori. Bisogna usare particolare cautela quando si trattano tali pazienti (vedere paragrafo 4.8).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi convenzionali d’interazione.

Per l’uso combinato della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e Lucentis nell’AMD essudativa e PM, vedere paragrafo 5.1.

Per l’uso combinato della fotocoagulazione laser e Lucentis nel trattamento del DME e della BRVO, vedere paragrafi 4.2. e 5.1.

Negli studi clinici per il trattamento della diminuzione visiva causata da DME, il risultato in merito ad acuità visiva o spessore retinico del sottocampo centrale (CSFT) nei pazienti trattati con Lucentis non è stato influenzato dal trattamento concomitante con i tiazolidindioni.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/contrac­cezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Per ranibizumab non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. Studi su scimmie cynomolgus non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza o lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3). Dopo somministrazione oculare l’esposizione sistemica al ranibizumab è bassa, ma, a causa del meccanismo d’azione, ranibizumab deve essere considerato come potenzialmente teratogeno e embrio-/fetotossico. Pertanto, ranibizumab non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici attesi non superino i potenziali rischi per il feto. Alle donne che pianificano una gravidanza e sono state trattate con ranibizumab si raccomanda di aspettare almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di ranibizumab prima di concepire un bambino.

Allattamento

Non è noto se Lucentis venga escreto nel latte umano. Durante l’uso di Lucentis si raccomanda di non allattare.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sulla fertilità.

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La procedura di trattamento può indurre transitori disturbi visivi che possono influenzare la capacità di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano questi sintomi non devono guidare o usare macchinari fino a quando non cessano questi transitori disturbi visivi.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La maggior parte delle reazioni avverse riportate in seguito alla somministrazione di Lucentis sono correlate alla procedura di iniezione intravitreale.

Le reazioni avverse oculari più frequentemente riportate in seguito all’iniezione di Lucentis sono: dolore oculare, iperemia oculare, aumento della pressione intraoculare, vitreite, distacco vitreale, emorragia retinica, disturbo visivo, mosche volanti (corpi mobili vitreali), emorragia congiuntivale, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo nell’occhio, aumento della lacrimazione, blefarite, occhio secco e prurito oculare.

Le reazioni avverse non oculari più frequentemente riportate sono mal di testa, nasofaringiti e artralgia.

Reazioni avverse meno frequentemente riportate, ma più gravi, includono endoftalmiti, cecità, distacco retinico, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse segnalate dopo la somministrazione di Lucentis negli studi clinici sono riassunte nella tabella seguente.

Tabella delle reazioni avverse#

Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune Nasofaringiti

Comune Infezione del tratto urinario*

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune Anemia

Disturbi del sistema immunitario

Comune Ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Comune Ansia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune Mal di testa

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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune Tosse

Patologie gastrointestinali

Comune Nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune Reazioni allergiche (rash, orticaria, prurito, eritema)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune Artralgia

Esami diagnostici

Molto comune Aumento della pressione intraoculare

#Le reazioni avverse erano definite come eventi avversi (in almeno lo 0,5% dei pazienti) che si sono verificati con un tasso più alto (almeno 2%) in pazienti che ricevevano il trattamento con Lucentis 0,5 mg rispetto a quelli che ricevevano il trattamento di controllo (sham o PDT verteporfina).

* osservata solo nella popolazione con DME

Reazioni avverse correlate alla categoria di farmaci

Negli studi di fase III sull’AMD essudativa, la frequenza totale di emorragie non oculari, un evento avverso potenzialmente correlato agli inibitori VEGF (fattore di crescita dei vasi endoteliali), era lievemente aumentato nei pazienti trattati con ranibizumab. Tuttavia, non c’è stato uno schema conforme tra le differenti emorragie. C’è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, comprendenti ictus ed infarto del miocardio, conseguenti all’uso intravitreo di inibitori VEGF. Negli studi clinici con Lucentis in pazienti con DME, PDR, RVO e CNV è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi e non si sono osservate grandi differenze tra i gruppi trattati con ranibizumab confrontati con il controllo.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dagli studi clinici sull’AMD essudativa e dai dati post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale. Le reazioni avverse più frequentemente associate a questi casi sono state incremento della pressione intraoculare, cecità transiente, riduzione dell’acuità visiva, edema corneale, dolore corneale e dolore oculare. Se si verifica un sovradosaggio, si deve controllare e trattare la pressione intraoculare, se ritenuto necessario dal medico.

5.  PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1  Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, agenti anti-neovascolariz­zazione, codice ATC: S01LA04

Meccanismo d’azione

Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF-A). Esso si lega con un’elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (per es. VEGF110, VEGF121 e VEGF165), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Il legame del VEGF-A ai suoi recettori porta a proliferazione delle cellule endoteliali e neovascolariz­zazione, e ad un aumento della permeabilità vasale, che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della degenerazione maculare senile, miopia patologica e CNV o diminuzione della visione causata o dall’edema maculare diabetico o dall’edema maculare secondario ad RVO.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento dell’AMD essudativa

Per l’AMD essudativa la sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis sono state valutate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, verso sham- o controllo attivo della durata di 24 mesi in pazienti con AMD neovascolare. In questi studi è stato arruolato un totale di 1.323 pazienti (879 trattati e 444 controlli).

Nello studio FVF2598g (MARINA), 716 pazienti con lesioni da neovascolariz­zazione coroideale (CNV) minimamente classica o occulta senza componente classica sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere mensilmente Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg, o sham.

Nello studio FVF2587g (ANCHOR), 423 pazienti con CNV prevalentemente classica sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere mensilmente Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg PDT con verteporfina al basale, e successivamente ogni 3 mesi se la fluorangiografia evidenziava una persistenza o ripresa della permeabilità (leakage) vascolare.

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I risultati chiave sono riassunti nella Tabella 1 e nella Figura 1.

a p<0,01

39

Figura 1 Variazione media nell’acuità visiva rispetto ai valori iniziali al mese 24 nello studio FVF2598g (MARINA) e nello studio FVF2587g (ANCHOR)

I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato che il trattamento continuato con ranibizumab può essere di beneficio anche nei pazienti che avevano perso ≥15 lettere della migliore acuità visiva corretta (BCVA) nel primo anno di trattamento.

Sia nello studio MARINA che nello studio ANCHOR dai pazienti in trattamento con ranibizumab sono stati riportati miglioramenti della funzionalità visiva misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) statisticamente significativi rispetto al gruppo di controllo.

Nello studio FVF3192g (PIER), 184 pazienti con tutte le isoforme di AMD neovascolare sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere Lucentis 0,3 mg, Lucentis 0,5 mg o sham una volta al mese per 3 dosi consecutive, seguite da una dose somministrata una volta ogni 3 mesi. Dal mese 14 dello studio, i pazienti trattati con un’iniezione sham sono stati ammessi al trattamento con ranibizumab e dal mese 19, si potevano effettuare trattamenti più frequenti. I pazienti trattati con Lucentis nello studio PIER hanno ricevuto una media di 10 trattamenti in totale.

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Dopo un iniziale aumento nell’acuità visiva (conseguente alla dose mensile), in media, l’acuità visiva dei pazienti è diminuita con la somministrazione trimestrale, ritornando ai valori iniziali al mese 12 e questo effetto è stato mantenuto nella maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab (82%) al mese 24.Dati limitati, derivati da soggetti trattati inizialmente con iniezioni sham e successivamente con ranibizumab, hanno suggerito che un inizio precoce del trattamento può essere associato ad una migliore conservazione dell’acuità visiva.

I dati da due studi (MONT BLANC, BPD952A2308 e DENALI, BPD952A2309), condotti dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio, hanno confermato l’efficacia di Lucentis ma non hanno dimostrato effetti addizionali della somministrazione combinata di verteporfina (Visudyne PDT) e Lucentis rispetto al Lucentis in monoterapia.

Trattamento della diminuzione visiva dovuta a CNV secondaria a PM

La sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis in pazienti affetti da diminuzione visiva dovuta a CNV nella PM sono state valutate sulla base dei dati a 12-mesi dello studio registrativo F2301 (RADIANCE), in doppio cieco, controllato. In questo studio 277 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:1 in uno dei seguenti bracci:

 Gruppo I (ranibizumab 0,5 mg, regime di trattamento determinato da criteri di “stabilità” definiti

come non cambiamento nella BCVA rispetto alle valutazioni dei due mesi precedenti).

 Gruppo II (ranibizumab 0,5 mg, regime di trattamento determinato da criteri di “attività di

patologia” definiti come diminuzione visiva attribuibile a fluido intra-o sottoretinico o leakage attivo causato da lesioni da CNV come evidenziato con tomografia a coerenza ottica e/o angiografia con fluoresceina).

 Gruppo III (pazienti trattati con vPDT – con possibilità di trattamento con ranibizumab a partire

dal mese 3).

Tra i pazienti appartenenti al Gruppo II, che rispecchia la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2), il 50,9% dei pazienti sono stati sottoposti a trattamento con un numero da 1 a 2 iniezioni, il 34,5% da 3 a 5 iniezioni e il 14,7% da 6 a 12 iniezioni nel corso dei 12-mesi di studio. Il 62,9% dei pazienti del Gruppo II non ha richiesto iniezioni durante i secondi 6 mesi dello studio.

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I risultati chiave da RADIANCE sono riassunti nella Tabella 2 e nella Figura 2.

Tabella 2 Risultati al mese 3 e 12 (RADIANCE)

a p<0,00001 confronto con vPDT come controllo

b Controllo comparativo fino al mese 3. Pazienti randomizzati a ricevere vPDT erano ammessi al trattamento con ranibizumab al mese 3 (nel Gruppo III, 38 pazienti hanno ricevuto ranibizumab al

mese 3)

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Figura 2 Variazione media nel tempo nella BCVA dal baseline fino al mese 12 (RADIANCE)

Il miglioramento della visione è stato accompagnato da una riduzione nello spessore retinico centrale.

Rispetto al gruppo trattato con vPDT, i pazienti nei gruppi trattati con ranibizumab hanno riportato dei benefici (valore di p <0,05) sia in termini di miglioramento nel punteggio composito sia nei diversi sottogruppi (visione generale, attività da vicino, salute mentale e indipendenza) del NEI VFQ-25.

Trattamento della diminuzione visiva dovuta a CNV (altre tipologie non secondarie a PM e a AMD essudativa)

La sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis in pazienti con diminuzione visiva dovuta a CNV sono state validate sulla base dei dati a 12-mesi dello studio pilota G2301 (MINERVA) in doppio cieco e controllato sham. In questo studio 178 pazienti adulti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere:  ranibizumab 0,5 mg al basale, seguito da un trattamento con un regime individualizzato

determinato dall’attività di patologia e stabilito dall’acuità visiva e/o parametri anatomici (ad esempio diminuzione AV, fluido intra/sub retinico, emorragia o leakage);

 iniezione sham al basale, seguito da un trattamento da un trattamento con un regime

individualizzato determinato dall’attività di patologia.

Al mese 2, tutti i pazienti avevano ricevuto il trattamento con ranibizumab in aperto come necessario.

I risultati chiave da MINERVA sono riassunti nella Tabella 3 e nella Figura 3. E’ stato osservato un miglioramento della visione accompagnato da una riduzione dello spessore del sottocampo centrale nel periodo di 12-mesi.

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Il numero medio di iniezioni dato nei 12 mesi è stato di 5,8 nel braccio ranibizumab rispetto a 5,4 nei pazienti del braccio sham che erano idonei a ricevere ranibizumab dal mese 2 in poi. Nel braccio sham 7 su 59 pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento con ranibizumab nell'occhio in studio durante il periodo di 12-mesi.

Tabella 3 Risultati al mese 2 (MINERVA)

a Unilaterale p<0.001 confronto con controllo sham b CSFT – spessore retinico sottocampo centrale

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Dal confronto ranibizumab rispetto al controllo sham al mese 2, è stato osservato un effetto del trattamento sull’eziologia consistente sia in generale sia dal baseline in tutti i sottogruppi:

a comprende diverse eziologie con bassa frequenza di insorgenza non incluse negli altri sottogruppi

Nello studio registrativo G2301 (Minerva), cinque pazienti adolescenti di età compresa tra 12 a 17 anni con diminuzione visiva secondaria a CNV hanno ricevuto un trattamento in aperto con ranibizumab 0,5 mg al baseline seguito da un regime di trattamento individualizzato come per la popolazione adulta. La BCVA era migliorata dal baseline al mese 12 in tutti e cinque i pazienti, passando da 5 a 38 lettere (media di 16,6 lettere). Il miglioramento della visione era accompagnato da una stabilizzazione o riduzione dello spessore del sottocampo centrale nel periodo di 12 mesi. Il numero medio di iniezioni di ranibizumab somministrate nell'occhio in studio nel corso di 12 mesi è stato di 3 (variava da 2 a 5). Complessivamente, il trattamento con ranibizumab è stato ben tollerato.

Trattamento della diminuzione visiva dovuta a DME

La sicurezza e l’efficacia di Lucentis sono state valutate in tre studi randomizzati e controllati della durata di almeno 12 mesi. Sono stati arruolati in questi studi un totale di 868 pazienti (708 in trattamento attivo e 160 controlli).

Nello studio di fase II D2201 (RESOLVE), 151 pazienti sono stati trattati con ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) o sham (n=49) con un’iniezione intravitreale al mese. Rispetto al basale, la variazione di BCVA media dal mese 1 al mese 12 è stata di 7,8 (±7,72) lettere nei pazienti trattati con ranibizumab (n=102), rispetto a 0,1 (± 9,77) lettere per i pazienti sottoposti a trattamento sham; la variazione media in BCVA dal basale al mese 12 è stata rispettivamente di 10,3 (±9,1) lettere rispetto a –1,4 (± 14,2) lettere (p <0,0001 per la differenza di trattamento).

Nello studio di fase III D2301 (RESTORE), 345 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere ranibizumab 0,5 mg come monoterapia e fotocoagulazione laser sham, o una combinazione di 0,5 mg di ranibizumab e fotocoagulazione laser, oppure un’iniezione sham e fotocoagulazione laser.240 pazienti, che avevano precedentemente completato i 12 mesi dello studio RESTORE sono stati arruolati, in aperto, per l’estensione a 24 mesi dello studio multicentrico (estensioneRES­TORE). I pazienti sono stati trattati con ranibizumab 0,5 mg secondo uno schema pro re nata (PRN) nello stesso occhio selezionato nello studio D2301 RESTORE.

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I risultati chiave sono riassunti nella Tabella 5 (RESTORE ed estensione-RESTORE) e nella Figura 4 (RESTORE).

Figura 4 Variazione media nell’acuità visiva rispetto al baseline nel corso dello studio D2301 (RESTORE)

BL=baseline; SE=errore standard

* Differenze nelle medie elevate al quadrato, p<0,0001/0,00­04 basate sul test Cochran-Mantel-Haenszel a due stratificazioni

L'effetto a 12 mesi è stato coerente nella maggior parte dei sottogruppi. Tuttavia, i soggetti che mostravano un valore basale di BCVA>73 lettere e edema maculare con spessore retinico centrale <300 μm, non hanno tratto beneficio dal trattamento con ranibizumab, se confrontato con la fotocoagulazi­one laser.

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ap<0,0001 per il confronto tra i bracci ranibizumab vs. il braccio laser.

n in D2301-E1 (estensione-RESTORE) è il numero di pazienti con un valore sia al baseline (Mese 0) del D2301 (RESTORE) sia alla visita al Mese 36.

Le percentuali di pazienti che non hanno necessitato di alcun trattamento con ranibizumab durante il periodo dell’estensione sono state rispettivamente il 19%, 25% e 20% nei gruppi trattati in precedenza rispettivamente con ranibizumab, ranibizumab combinato a laser e laser monoterapia.

I pazienti in trattamento con ranibizumab (con o senza laser) hanno riportato miglioramenti per le maggior parte delle funzioni correlate alla visione (misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) statisticamente significativi rispetto al gruppo di controllo. Per altre sottoclassi di questo questionario non possono essere stabilite differenze dovute al trattamento.

Il profilo di sicurezza a lungo termine di ranibizumab osservato nell’estensione dello studio a 24 mesi è coerente con il profilo di sicurezza noto di Lucentis.

Nello studio di fase IIIb D2304 (RETAIN), 372 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere:

 ranibizumab 0,5 mg con concomitante fotocoagulazione laser in regime “treat-and-extend”

(TE),

 ranibizumab 0,5 mg in monoterapia in regime TE,

 ranibizumab 0,5 mg in monoterapia in regime PRN.

In tutti i gruppi, ranibizumab è stato somministrato mensilmente fino a raggiungere una BCVA stabile per almeno tre valutazioni mensili consecutive. Sulla base del regime TE, ranibizumab era somministrato ad intervalli di trattamento di 2–3 mesi. In tutti i gruppi, il trattamento mensile è stato ripreso in seguito ad una riduzione nella BCVA a causa della progressione del DME e continuato fino a raggiungere di nuovo una BCVA stabile.

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Il numero di visite e trattamenti programmati dopo le 3 iniezioni iniziali, è stato rispettivamente di 13 e 20 per il regime TE e per il PRN. Con entrambi i regimi TE, oltre il 70% dei pazienti sono riusciti a mantenere la loro BCVA con una frequenza media di visite ≥2 mesi.

I risultati chiave sono riassunti nella Tabella 6

Tabella 6 Risultati nello studio D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 per la valutazione di non inferiorità al PRN

Negli studi per il DME, il miglioramento nella BCVA è stato accompagnato da una riduzione nel tempo del CSFT medio in tutti i gruppi di trattamento.

Trattamento della PDR

La sicurezza e l’efficacia clinica di Lucentis in pazienti con PDR sono state accertate nello studio Protocol S che ha valutato il trattamento con ranibizumab 0,5 mg somministrato mediante iniezioni intravitreali comparato a fotocoagulazione panretinica (PRP). L’endpoint primario era la variazione media dell’acuità visiva all’anno 2. Inoltre, la variazione della gravità della retinopatia diabetica (DR) è stata valutata in base alle fotografie del fundus utilizzando il punteggio di gravità DR (DRSS).

Protocol S è uno studio di non inferiorità di fase III multicentrico, randomizzato, con controllo-attivo, in parallelo nel quale sono stati arruolati 305 pazienti (394 occhi in studio) con PDR, con o senza DME al basale. Lo studio ha comparato a ranibizumab 0,5 mg somministrato mediante iniezioni intravitreali con il trattamento standard PRP. Un totale di 191 occhi (48,5%) sono stati randomizzati a ricevere ranibizumab 0,5 mg e 203 occhi (51,5%) sono stati randomizzati alla PRP. Un totale di 88 occhi (22,3%) presentavano DME al basale: rispettivamente 42 (22,0%) occhi nel gruppo ranibizumab e e 46 (22,7%) nel gruppo PRP.

In questo studio, la variazione media dell’acuità visiva all’anno 2 era di +2,7 lettere nel gruppo ranibizumab rispetto a –0,7 lettere nel gruppo PRP. La differenza nella media dei minimi quadrati era di 3,5 lettere (95% CI: [0.2 to 6.7]).

All’anno 1, il 41,8% degli occhi andavano incontro a un miglioramento di ≥2-livelli del DRSS quando trattati con ranibizumab (n=189) comparati al 14,6% degli occhi trattati con PRP (n=199). La differenza stimata tra ranibizumab e il laser è stata 27,4% (95% CI: [18,9, 35,9]).

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All’anno 1 nel gruppo trattato con ranibizumab nel Protocol S, un miglioramento di ≥2 livelli del DRSS persisteva negli occhi senza DME (39,9%) e con DME al basale (48,8%).

Un’analisi dei dati all’anno 2 dal Protocol S ha dimostrato che il 42,3% (n=80) degli occhi nel gruppo trattato con ranibizumab aveva un miglioramento ≥2 livelli del DRSS rispetto al basale contro il 23,1% (n=46) di occhi nel gruppo trattato con PRP. Nel gruppo trattato con ranibizumab un miglioramento di ≥2 livelli del DRSS rispetto al basale è stato osservato nel 58,5% (n=24) degli occhi con DME al basale e nel 37,8% (n=56) degli occhi senza DME.

Il punteggio di gravità della retinopatia diabetica (DRSS) è stato anche valutato in tre distinti studi di fase III con controllo attivo per la DME (ranibizumab 0,5 mg PRN vs laser) in cui sono stati reclutati in totale 875 pazienti, di cui approssimativamente il 75% erano di origine asiatica. In una meta-analisi di questi studi, il 48,4% di 315 pazienti con punteggio DRSS valutabile nel sottogruppo di pazienti con retinopatia diabetica moderatamente severa non proliferativa (NPDR) o peggiore al basale ha avuto un miglioramento al Mese 12 di ≥2-livelli del DRSS quando trattato con ranibizumab (n=192) rispetto al 14,6% dei pazienti trattati con il laser (n=123). La differenza stimata tra ranibizumab e laser era pari al 29,9% (95% CI: [20,0, 39,7]). Nei 405 pazienti con DRSS valutabile come NPDR moderato o migliore, un miglioramento di ≥2-livelli del DRSS è stato osservato nel 1,4% e 0,9% nei gruppi ranibizumab e laser, rispettivamente.

Trattamento della diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad RVO

La sicurezza clinica e l’efficacia di Lucentis in pazienti con diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad RVO sono state valutate in studi randomizzati in doppio cieco, controllati: BRAVO e CRUISE che hanno reclutato pazienti rispettivamente con BRVO (n=397) e CRVO (n=392). In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto o 0,3 mg o 0,5 mg di ranibizumab o iniezioni sham. Dopo 6 mesi, i pazienti del braccio di controllo sham passavano nel gruppo trattato con ranibizumab 0,5 mg.

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I risultati chiave degli studi BRAVO e CRUISE sono riportati nella Tabella 8 e nelle Figure 5 e 6.

Tabella 8 Risultati al mese 6 e 12 (BRAVO e CRUISE)

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Figura 6 Variazione media dal baseline BCVA nel periodo oltre il mese 6 e il mese 12 (CRUISE)

In entrambi gli studi, il miglioramento visivo è stato accompagnato da una continua e significativa riduzione nell’edema maculare misurato in termini di spessore retinico centrale.

Nei pazienti con CRVO (studio CRUISE ed estensione dello studio HORIZON): i pazienti trattati nei primi 6 mesi con iniezioni sham e che successivamente avevano ricevuto ranibizumab non hanno mostrato guadagni nella AV (~6 lettere) rispetto a quelli dei pazienti che erano stati trattati con ranibizumab dall’inizio dello studio (~12 lettere).

Nel sottogruppo relativo alle attività svolte da vicino e da lontano, miglioramenti statisticamente significativi della funzionalità visiva sono stati riportati dai pazienti in trattamento con ranibizumab (misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) rispetto al gruppo di controllo.

La sicurezza clinica e l'efficacia di Lucentis nel lungo termine (24 mesi) in pazienti con diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad RVO sono state valutate negli studi BRIGHTER (BRVO) e CRYSTAL (CRVO). In entrambi gli studi, i soggetti hanno ricevuto ranibizumab 0,5 mg con un regime di dosaggio PRN basato su criteri di stabilizzazione individualizzati. BRIGHTER è uno studio a 3 bracci randomizzato controllato che ha confrontato ranibizumab 0,5 mg somministrato in monoterapia o in combinazione con la fotocoagulazione laser, verso la sola fotocoagulazione laser. Dopo 6 mesi, i soggetti nel braccio laser potevano ricevere ranibizumab 0,5 mg. CRYSTAL è uno studio a braccio singolo con ranibizumab 0,5 mg in monoterapia.

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I risultati principali da BRIGHTER e CRYSTAL sono riportati nella Tabella 9.

Tabella 9 Risultati ai mesi 6 e 24 (BRIGHTER e CRYSTAL)

Nello studio BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg in aggiunta alla terapia laser ha dimostrato la non inferiorità rispetto a ranibizumab in monoterapia dal basale al mese 24 (95% IC –2,8, 1,4).

In entrambi gli studi, al mese 1 è stata osservata una diminuzione rapida e statisticamente significativa dello spessore del sottocampo centrale della retina rispetto al basale. Questo effetto è stato mantenuto fino al mese 24.

L'effetto benefico del trattamento con ranibizumab era simile a prescindere dalla presenza di ischemia retinica. Nello studio BRIGHTER, i pazienti con ischemia presente (N=46) o assente (N=133) e trattati con ranibizumab in monoterapia, al mese 24, hanno avuto una variazione media dal basale rispettivamente di +15,3 e +15,6 lettere. Nello studio CRYSTAL, i pazienti con ischemia presente (N=53) o assente (N=300) e trattati con ranibizumab in monoterapia hanno avuto una variazione media dal basale rispettivamente di +15,0 e +11,5 lettere.

L'effetto benefico in termini di miglioramento visivo è stato osservato in tutti i pazienti trattati con ranibizumab 0,5 mg in monoterapia, indipendentemente dalla durata della malattia sia nello studio BRIGHTER che nel CRYSTAL. Nei pazienti con una durata della malattia < 3 mesi, al mese 1 è stato osservato un aumento della acuità visiva di 13,3 e 10,0 lettere e al mese 24 di 17,7 e 13,2 lettere rispettivamente nello studio BRIGHTER e CRYSTAL. Il guadagno di acuità visiva corrispondente in pazienti con durata della malattia ≥12 mesi era di 8,6 e 8,4 lettere nei rispettivi studi. L’inizio del trattamento deve essere considerato al momento della diagnosi.

Il profilo di sicurezza a lungo termine di ranibizumab osservato negli studi di 24 mesi è coerente con il profilo di sicurezza noto di Lucentis.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del ranibizumab nei bambini non sono state ancora stabilite.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lucentis in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’AMD neovascolare, la diminuzione visiva dovuta a DME, la diminuzione visiva dovuta ad edema maculare secondario a RVO e la diminuzione visiva dovuta a CNV e retinopatia diabetica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione intravitreale mensile di Lucentis a pazienti con AMD neovascolare, le concentrazioni sieriche di ranibizumab erano generalmente basse, con livelli massimi (Cmax) generalmente inferiori alla concentrazione di ranibizumab necessaria a inibire del 50% l’attività biologica del VEGF (11–27 ng/ml, valutata in un test in vitro di proliferazione cellulare). La Cmax era proporzionale alla dose per tutto l’intervallo di dosi da 0,05 a 1,0 mg/occhio. In un numero limitato di pazienti con DME le concentrazioni sieriche rilevate indicano che un’esposizione sistemica lievemente superiore non può essere esclusa rispetto a quelle osservate nei pazienti con AMD neovascolare. Le concentrazioni sieriche di ranibizumab in pazienti con RVO erano simili o leggermente superiori rispetto a quelle osservate in pazienti affetti da AMD neovascolare.

In base all’analisi della farmacocinetica nella popolazione studiata ed alla scomparsa di ranibizumab dal siero per pazienti con AMD neovascolare trattati con la dose 0,5 mg, l’emivita media di eliminazione dal vitreo di ranibizumab è di circa 9 giorni. Si prevede che, al momento della somministrazione intravitreale mensile di Lucentis 0,5 mg/occhio, la Cmax sierica di ranibizumab, raggiunta 1 giorno circa dopo la dose, oscilli generalmente tra 0,79 e 2,90 ng/ml, mentre si prevede che la Cmin oscilli generalmente tra 0,07 e 0,49 ng/ml. Si stima che le concentrazioni sieriche di ranibizumab siano circa 90.000 volte inferiori rispetto a quelle vitreali.

Pazienti con insufficienza renale: Non sono stati effettuati studi convenzionali per esaminare la farmacocinetica di Lucentis nei pazienti con insufficienza renale. In un’analisi della farmacocinetica in una popolazione di pazienti con AMD neovascolare, il 68% (136 su 200) dei pazienti avevano un’insufficienza renale (46,5% lieve [50–80 ml/min], 20% moderata [30–50 ml/min] e 15% grave [<30 ml/min]). Nei pazienti con RVO, il 48,2% (253 di 525) aveva un’insufficienza renale (36,4% lieve, 9,5% moderata e 2,3% grave). La clearance sistemica era leggermente inferiore, ma ciò non era clinicamente significativo.

Pazienti con insufficienza epatica: Non sono stati effettuati studi convenzionali per esaminare la farmacocinetica di Lucentis nei pazienti con insufficienza epatica.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

La somministrazione intravitreale bilaterale di ranibizumab a scimmie cynomolgus a dosi tra 0,25 mg/occhio e 2,0 mg/occhio una volta ogni 2 settimane per periodi fino a 26 settimane ha prodotto effetti oculari dose-dipendenti.

A livello intraoculare, si sono verificati aumenti dose-dipendenti di flare e cellule nella camera anteriore, con un picco 2 giorni dopo l’iniezione. La gravità della risposta infiammatoria diminuisce generalmente con le iniezioni seguenti o durante il periodo di recupero. Nel segmento posteriore si sono verificati infiltrazioni cellulari e corpi mobili vitreali, che pure tendevano ad essere dosedipendenti e generalmente persistevano fino alla fine del periodo di trattamento. Nello studio di 26 settimane, la gravità dell’infiammazione del vitreo aumentava con il numero delle iniezioni.Tuttavia, è stata osservata una reversibilità dopo il periodo di recupero. La natura e la durata dell’infiammazione del segmento posteriore è indicativa di una risposta anticorpale immuno-mediata, che può essere clinicamente irrilevante. In alcuni animali si è osservata la formazione di cataratta dopo un periodo relativamente lungo di intensa infiammazione, suggerendo che le modificazioni del cristallino erano secondarie ad una grave infiammazione. In seguito ad iniezioni intravitreali è stato osservato un aumento transitorio della pressione intraoculare dopo la somministrazione, indipendentemente dalla dose.

Modificazioni oculari microscopiche sono state correlate all’infiammazione e non hanno indicato processi degenerativi. Modificazioni infiammatorie granulomatose sono state notate nel disco ottico di alcuni occhi. Queste modificazioni del segmento posteriore diminuivano, ed in alcuni casi si risolvevano, durante il periodo di recupero.

Non si sono rilevati segni di tossicità sistemica in seguito a somministrazione intravitreale. In un sottoinsieme di animali trattati sono stati trovati anticorpi al ranibizumab sierici e vitrei.

Non sono disponibili dati di carcinogenicità o mutagenicità.

Nelle scimmie gravide, l’iniezione intravitreale di ranibizumab che ha portato ad un’esposizione sistemica massima 0,9–7 volte la peggiore esposizione clinica non ha provocato tossicità per lo sviluppo o teratogenicità, e non ha avuto effetti sul peso o sulla struttura della placenta, anche se, in base al suo effetto farmacologico il ranibizumab deve essere considerato potenzialmente teratogeno ed embrio/fetotossico.

L’assenza di effetti mediati di ranibizumab sullo sviluppo embrio/fetale, è plausibilmente legata principalmente all’incapacità del frammento Fab di attraversare la placenta. Tuttavia è stato descritto un caso con alti livelli sierici materni di ranibizumab e di presenza di ranibizumab nel siero fetale, suggerendo che l’anticorpo anti-ranibizumab ha agito come proteina (contenente la regione FC) che trasporta il ranibizumab, facendone così diminuire l’eliminazione dal siero materno e consentendone il trasferimento alla placenta. Poiché gli accertamenti sullo sviluppo embrio/fetale sono stati condotti su animali sani in gravidanza ed alcune malattie (come il diabete) possono modificare la permeabilità placentare verso un frammento Fab, lo studio deve essere interpretato con cautela.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

α,α-trealosio diidrato

Istidina cloridrato, monoidrato

Istidina

Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2C – 8C).

Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nel suo vassoio sigillato nella scatola per proteggere il medicinale dalla luce.

Prima dell’uso, il vassoio sigillato può essere conservato a temperatura ambiente (25°C) per un massimo di 24 ore.

6.5 natura e contenuto del contenitore

0,165 ml di soluzione sterile in siringa preriempita (vetro di tipo 1), con stantuffo con guarnizione di gomma bromobutilica a tenuta e protezione per la siringa, che consiste in una guarnizione bianca, rigida, anti manomissione, con un cappuccio grigio all’estremità che include un adattatore Luer lock. La siringa preriempita ha uno stantuffo ed un facilitatore per la presa ed è confezionata in un vassoio sigillato.

La confezione contiene una sola siringa preriempita.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La siringa preriempita è esclusivamente monouso. La siringa preriempita è sterile. Non usare il prodotto se la confezione risulta danneggiata. La sterilità della siringa preriempita non può essere garantita se il vassoio non è intatto. Non usare la siringa preriempita se la soluzione è scolorita, torbida,o contiene particelle.

La siringa preriempita contiene un volume maggiore della dose raccomandata di 0,5 mg. Il volume estraibile dalla siringa preriempita (0,1 ml) non deve essere usato completamente. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di procedere all’iniezione. L’iniezione dell’intero volume della siringa preriempita può provocare sovradosaggio. Per espellere le bolle d'aria e il medicinale in eccesso, spingere delicatamente lo stantuffo per allineare il bordo inferiore della cupola del tappo di gomma con la linea nera di misurazione sulla siringa (equivalente a 0,05 ml, cioè, 0,5 mg di ranibizumab).

Per l’iniezione intravitreale, deve essere usato un ago sterile per iniezione da 30G x ½″.

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Per preparare Lucentis per l’iniezione intravitreale, si prega di seguire le istruzioni per l’uso:

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/374/003

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 Gennaio 2007

Data del rinnovo più recente: 11 Novembre 2016

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo dei produttore del principio attivo biologico

Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd.

10 Tuas Bay Link

Singapore 637394

Singapore

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Norimberga

Germania

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Norimberga

Germania

Alcon-Couvreur N.V.

Rijksweg 14 2870 Puurs

Belgio

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quate r, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

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D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

 su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;

 ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del

ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Prima del lancio in ciascuno Stato Membro il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare il materiale educazionale finale con le autorità nazionali competenti.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, dopo discussione e in accordo con le autorità nazionali competenti di ciascuno Stato Membro in cui Lucentis è commercializzato, deve assicurare che, al lancio e dopo il lancio, tutti gli oftalmologi che potrebbero usare Lucentis siano provvisti del materiale informativo per il paziente.

Il materiale informativo per il paziente deve essere fornito sia come opuscolo informativo che in CD audio e deve contenere i seguenti elementi chiave:

 Foglio illustrativo con le informazioni per il paziente

 Come prepararsi per il trattamento con Lucentis

 Quali sono gli step successivi al trattamento con Lucentis

 Segni e sintomi chiave di eventi avversi gravi inclusi aumento della pressione intraoculare,

infiammazione intraoculare, distacco retinico, lacerazione retinica e endoftalmite infettiva

 Quando richiedere con urgenza l’attenzione dell’operatore sanitario