LOSARTAN ACTAVIS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film

Losartan Actavis 100 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film di Losartan Actavis 12,5 mg contiene 12,5 mg di losartan potassico

Ciascuna compressa rivestita con film di Losartan Actavis 25 mg contiene 25 mg losartan potassico

Ciascuna compressa rivestita con film di Losartan Actavis 50 mg contiene 50 mg losartan potassico

Ciascuna compressa rivestita con film di Losartan Actavis 100 mg contiene 100 mg losart an potassico

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Losartan Actavis 12,5 mg: Compresse bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film, senza linea di incisione, marcate 1 L, diametro: 6 mm

Losartan Actavis 25 mg: Compresse bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film, senza linea di incisione, marcate 2 L , diametro: 8 mm

Losartan Actavis 50 mg: Compresse bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film, con linea di incisione, marcate 3 L, diametro: 10 mm

Losartan Actavis 100 mg: Compresse bianche, rotonde biconvesse, rivestite con film, con linea di incisione, marcate 4 L, diametro: 9,2 × 18,3 mm.

Le compresse da 50 e 100 mg possono essere divise in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale in adulti ed in bambini ed adolescenti dai 6 ai 18 anni.

Trattamento della patologia renale in pazienti adulti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria ≥ 0,5 g/die nel contesto di una terapia antiipertensiva

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica (in pazienti ≥ 60 anni), quando il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse , o controindica­zione. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono essere trasferiti a losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40% e devono essere clinicamente stabili ed in regime di trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabilizzato

Riduzione del rischio di ictus in pazienti adulti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata con ECG (vedere paragrafo 5.1 – Studio LIFE, Razza)

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

1

Ipertensione

Per la maggior parte dei pazienti, il dosaggio abituale iniziale e di mantenimento è di 50 mg in monosomministra­zione giornaliera. L'effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 3–6 settimane dall'inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg in monosomministra­zione giornaliera (al mattino). Losartan Actavis può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1), specialmente con i diuretici (ad es. idroclorotiazide).

Popolazione pediatrica

Vi sono dati limitati sull'efficacia e sulla sicurezza di losartan per il trattamento della ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 ed i 18 anni (vedere paragrafo 5.1). Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in bambini ipertesi di età superiore ad un mese (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti in grado di deglutire compresse, il dosaggio raccomandato è di 25 mg in monosomministra­zione giornaliera in pazienti di peso compreso tra > 20 e < 50 kg. In casi eccezionali il dosaggio può essere aumentato fino ad un massimo di 50 mg in monosomministra­zione giornaliera. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta pressoria.

Nei pazienti di peso >50 kg, il dosaggio abituale è di 50 mg in monosomministra­zione giornaliera.

In casi eccezionali il dosaggio può essere aggiustato fino ad un massimo di 100 mg in monosomministra­zione giornaliera. I dosaggi superiori a 1,4 mg/kg (o superiori a 100 mg) al giorno non sono stati studiati in pazienti pediatrici.

Losartan non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni, in quanto i dati disponibili in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Losartan non è raccomandato nei bambini con tasso di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m, in quanto non vi sono dati disponibili (vedere anche paragrafo 4.4).

Losartan non è raccomandato anche nei bambini con compromissione della funzione epatica (vedere anche paragrafo 4.4).

Pazienti ipertesi con diabete di tipo II e proteinuria ≥ 0,5 g/ giorno

La dose abituale è di 50 mg in monosomministra­zione giornaliera. La dose può essere aumentata a 100 mg in monosomministra­zione giornaliera in base alla risposta pressoria da un mese dopo l'inizio della terapia in poi. Losartan Actavis può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi (ad es. diuretici, calcioantagonisti, alfa o beta bloccanti, e farmaci a meccanismo d'azione centrale) e con insulina ed altri agenti ipoglicemizzanti di uso comune (ad es. sulfaniluree, glitazoni e inibitori della glicosidasi).

Insufficienza cardiaca

Il dosaggio iniziale di Losartan Actavis in pazienti con insufficienza cardiaca è abitualmente di 12,5 mg in monosomministra­zione giornaliera. Il dosaggio deve essere in genere titolato ad intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno, 100mg al giorno fino ad una dose massima di 150mg al giorno), in base alla tollerabilità del paziente.

Riduzione del rischio di ictus in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG

La dose iniziale è abitualmente di 50 mg di Losartan Actavis in monosomministra­zione giornaliera. In base alla risposta pressoria, si deve aggiungere una bassa dose di idroclorotiazide e/o la dose di Losartan Actavis deve essere aumentata a 100 mg in monosomministra­zione giornaliera.

Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare

Per i pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con diuretici ad alto dosaggio), deve essere preso in considerazione un dosaggio iniziale di 25 mg in monosomministra­zione giornaliera (vedere paragrafo 4.4).

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale e in emodialisi:

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con compromissione della funzione renale e in emodialisi.

Uso in pazienti con compromissione della funzione epatica:

Deve essere preso in considerazione una dose più bassa per i pazienti con storia di compromissione della funzionalità epatica. Non vi è alcuna esperienza terapeutica in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, losartan è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Uso negli anziani

Sebbene si debba valutare l'inizio di una terapia con 25 mg in pazienti di età superiore ai 75 anni, nell'anziano usualmente non è necessario un aggiustamento di dosaggio.

Metodo di somministrazione

Le compresse di Losartan Actavis devono essere deglutite con un bicchiere d'acqua.

Losartan Actavis può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Grave compromissione della funzionalità epatica.

– L'uso concomitante di Losartan Actavis con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità

Angioedema. I pazienti con una storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).

Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico

In pazienti volume- e/o sodio – depleti a seguito di forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito, specialmente dopo la prima dose e dopo aver aumentato la dose, è probabile che si verifichi ipotensione sintomatica. Queste condizioni vanno corrette prima della somministrazione di Losartan Actavis oppure quest'ultimo va utilizzato ad un dosaggio iniziale inferiore (vedere paragrafo 4.2). Questo vale anche per i bambini tra i 6 ed i 18 anni.

Squilibrio elettrolitico

Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con compromissione della funzione renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione. In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, l'incidenza di iperkalemia è risultata più alta nel gruppo trattato con losartan rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8) Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio ed i valori di clearance della creatinina devono essere strettamente monitorati, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min. Con losartan non è raccomandato l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione epatica

In base a dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, nel caso di pazienti con anamnesi di compromissione della funzionalità epatica deve essere presa in considerazione un dose inferiore. Non c'è esperienza terapeutica con losartan in pazienti con compromissione epatica grave. Losartan non deve pertanto essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Losartan non è raccomandato anche nei bambini con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzionalità renale inclusa l’insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri medicinali che hanno effetti sul sistema

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renina- angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria tributaria di un rene unico; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l'interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria tributaria di un rene unico.

Uso in pazienti pediatrici con compromissione renale

Losartan non è raccomandato nei bambini con tasso di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2, in quanto non vi sono dati disponibili (vedere anche paragrafo 4.2).

La funzionalità renale deve essere monitorata con regolarità nel corso della terapia con losartan in quanto puo' andare incontro a deterioramento.

Questo vale in modo particolare quando losartan è somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

Si è riscontrata compromissione della funzionalità renale con l'uso concomitante di losartan ed ACE inibitori. Pertanto, non è raccomandato il loro uso concomitante (vedere paragrafo 4.5)

Trapianto di rene

Non c'è esperienza in pazienti con recente trapianto di rene.

Iperaldosteronismo primario

Pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antiipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di losartan compresse non è raccomandato.

Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolare

Come accade per altri farmaci antiipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione sanguigna in pazienti con ischemia cardiovascolare e malattia cerebrovascolare può causare infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca

Come accade per altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, in pazienti con insufficienza cardiaca con o senza compromissione della funzionalità renale c'è un rischio di ipotensione arteriosa grave, e compromissione della funzionalità renale (spesso acuta).Vi è esperienza terapeutica limitata con losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante grave compromissione della funzione renale, nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA IV) come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca ed aritmie cardiache sintomatiche pericolose per la vita. Losartan deve pertanto essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. Deve essere usata con cautela l'associazione di losartan con un beta-bloccante (vedere paragrafo 5.1).

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Come accade per altri farmaci vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela in pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale, o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con losartan sia ritenuta essenziale, le pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare ad una terapia antiipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l' uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre avvertenze e precauzioni

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Come si è osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione sanguigna nella popolazione di razza nera rispetto a quella di razza non nera, forse a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri agenti antiipertensivi possono aumentare l'azione ipotensiva di losartan. L’uso concomitante con altre sostanze che potrebbero indurre ipotensione come reazione avversa (quali antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina) l possono aumentare il rischio di ipotensione.

Losartan viene metabolizzato in prevalenza dal citocromo P450 (CYP2C9) a metabolita attivo dell’acido carbossilico. In uno studio clinico è stato visto che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l'esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. E' stato visto che il trattamento concomitante di losartan con rifampicina (induttore degli enzimi del metabolismo) ha dato luogo ad una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto è sconosciuta. Non è stata vista alcuna differenza nell'esposizione con trattamento concomitante con fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9).

Come per altri medicinali che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di altri medicinali che provocano ritenzione di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti del potassio sierico. La somministrazione simultanea non è consigliabile.

Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità. Sono stati riportati anche casi molto rari con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. La somministrazione concomitante di litio con losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa associazione viene ritenuta essenziale, è raccomandato il monitoraggio dei livelli di litio sierico durante l'uso concomitante.

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (come inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatori e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo. La somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e ad un incremento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con disfunzione renale preesistente. La somministrazione contemporanea deve essere effettuata con cautela, specialmente nel paziente anziano. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia concomitante, e tale monitoraggio deve poi essere effettuato periodicamente.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità conseguente all'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRAs), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza 5

per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione alla terapia con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3).

In caso di esposizione ad antagonisti dei recettori dell'angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere strettamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

A causa di insufficienti informazioni disponibili sull’uso di losartan durante l’allattamento, Losartan non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza durante l’allattamento, specialmente nell’allattamento di neonati o neonati pretermine.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Deve tuttavia essere tenuto in considerazione il fatto che si possono verificare capogiro o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia antiipertensiva , in particolare all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose.

4.8 effetti indesiderati

Losartan è stato valutato nei seguenti studi clinici:

in sperimentazioni cliniche controllate su circa 3.000 pazienti adulti di 18 anni e oltre con ipertensione essenziale;

in una sperimentazione clinica controllata su 177 pazienti pediatrici ipertesi tra i 6 e i 16 anni.

in una sperimentazione clinica controllata su più di 9.000 pazienti con ipertensione tra i 55 e gli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra (vedere Life Study, paragrafo 5.1);

in una sperimentazione clinica controllata su più di 7.700 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica (vedere Elite I, Elite II e HEEAL study, paragrafo 5.1);;

in una sperimentazione clinica controllata su più di 1500 pazienti con diabete tipo 2 di 31 anni e oltre con proteinuria (vedere RENAAL study, paragrafo 5.1);

In queste sperimentazioni cliniche, le reazioni avverse più comuni sono state le vertigini.

La frequenza degli eventi avversi elencati di seguito viene definita usando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

*Include il rigonfiamento della laringe, glottide, viso, labbra, faringe e/o lingua (che causa ostruzione delle vie aeree); in alcuni pazienti è stato riportato angioedema correlato con la somministrazione di altri medicinali tra cui gli ACE inibitori

Include la purpura Henoch-Schonlein

1sopratutto in pazienti con deplezione intravascolare, ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con alte dose di diuretici

† Comune nei pazienti che hanno ricevuto 150 mg di losartan invece di 50mg

‡ in uno studio clinico condotto in pazienti con diabete di tipo II con nefropatia, il 9.9 % dei

pazienti trattati con Losartan compresse hanno sviluppato iperkaliemia > 5.5 mmol/l e il 3.4 % dei pazienti in trattamento con placebo

§

normalmente risolto al termine del trattamento

Le seguenti reazioni avverse si sono verificate più frequentemente in pazienti che ricevevano losartan rispetto a quelli che ricevevano placebo: dolore dorsale, infezioni del tratto urinario e sintomi simil influenzali:

Patologie renali e urinarie:

Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzionalità renale inclusa insufficienza renale; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse per i pazienti pediatrici sembrano essere simile a quelle osservate nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi da intossicazione

Sono disponibili dati limitati rispetto al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi più probabili sono ipotensione e tachicardia. Bradicardia può derivare dalla stimolazione (vagale) del parasimpatico.

Trattamento dell'intossica­zione

In caso di sintomi di ipotensione, va istituito un trattamento di supporto.

Le misure da prendere variano a seconda della tempistica dell'assunzione del medicinale e della tipologia e gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. A seguito dell'assunzione per os è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito deve essere effettuato uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. I parametri vitali devono essere corretti se necessario.

Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II, codice ATC: C09CA01

Losartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II (tipo AT1) di sintesi, per uso orale.

L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell'ipertensione. L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi.

Losartan non ha effetto agonista nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feeback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell'ARP dà luogo ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione dell'aldosterone plasmatico vengono

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mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione di losartan, i valori dell'ARP e dell'angiotensina II tornano al basale entro tre giorni.

Sia losartan che il suo metabolita attivo principale hanno un'affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan.

Studi sull’ipertensione

Negli studi clinici controllati, la monosomministra­zione giornaliera di Losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5 – 6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell'intervallo di dosaggio è risultata pari al 70 – 80% dell'effetto osservato 5 – 6 ore dopo la dose.

L'interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rebound). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.

Losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani.

Studio LIFE

Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Losartan 50 mg in monosomministra­zione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministra­zione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stata aggiunta prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, al bisogno, il dosaggio di losartan o di atenololo è stato successivamente portato a 100 mg in monosomministra­zione giornaliera. Sono stati aggiunti se necessario altri farmaci antiipertensivi , ad eccezione di ACEinibitori, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti per raggiungere il livello pressorio desiderato.

La durata media del follow up è stata di 4,8 anni.

L’endpoint primario era l'endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolari misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % 0,77–0,98) rispetto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione dell'incidenza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63–0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento.

Razza

Nello studio LIFE i pazienti di razza nera trattati con losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell'endpoint composito primario, cioè di subire un evento cardiovascolare (ad es. infarto del miocardio, morte cardiovascolare) e specialmente ictus rispetto ai pazienti di razza nera trattati con atenololo. Pertanto i risultati osservati con losartan in confronto ad atenololo nello studio LIFE rispetto alla morbilità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra.

Studio RENAAL

Lo studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan, studio RENAAL, è stato uno studio clinico controllato effettuato a livello mondiale in 1.513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. 751 Pazienti sono stati trattati con Losartan. L'obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo di Losartan potassico nei confronti ed in aggiunta ai benefici legati al solo controllo pressorio.

Pazienti con proteinuria e una creatinina sierica pari a 1,3 – 3,0 mg/dl sono stati randomizzati al trattamento con Losartan 50 mg in monosomministra­zione giornaliera, titolato se necessario, per raggiungere una risposta pressoria, o con placebo, in un contesto di terapia antiipertensiva convenzionale che escludeva gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell'angiotensina II. I ricercatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; 72%

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dei pazienti hanno preso la dose giornaliera da 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antiipertensivi (diuretici, calcioantagonisti, alfa e beta-bloccanti e anche antiipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare a seconda dei requisiti in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).

L'endpoint primario dello studio era un endpoint composito di raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (bisogno di dialisi o di trapianto) o decesso.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con losartan (327 eventi) paragonato a placebo (359 eventi) ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composito primario. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell'endpoint primario, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con Losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppiamento della cretinina sierica (p=0,006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p = 0,002); riduzione del rischio del 19,9 % per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0,009); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01). Il tasso di mortalità per tutte le cause non è risultato significativamente differente nei due gruppi di trattamento.

In questo studio losartan è stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi che è risultato paragonabile al gruppo placebo.

Studio HEAAL

Lo studio HEEAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) era uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale su 3834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca (NYHA Class II-IV) che erano intolleranti al trattamento con ACE inibitore. I pazienti sono stati randomizzati in gruppi da 50 mg di losartan una volta al giorno o 150 mg di losartan nel contesto di una terapia convenzionale che escludeva ACE-inibitori.

I pazienti furono seguiti per oltre 4 anni (media 4.7 anni). L’endpoint primario dello studio era un end point composito di tutte le cause di morte o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con 150 mg di losartan (828 eventi) rispetto ad un trattamento di 50 mg (889 eventi) determinarono un calo del rischio del 10.1 % (p=0.027, 95% intervallo di confidenza 0.82–0.99) nel numero dei pazienti che raggiunsero l’endpoint composito primario. Questo era soprattutto attribuibile alla riduzione dell’incidenza dell’ospedaliz­zazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con 150 mg di losartan ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per l’insufficienza cardiaca del 13.5 % rispetto al trattamento con 50 mg di losartan (p=0.025, 95% intervallo di confidenza 0.76–0.98). Il tasso per tutte le cause di mortalità non era significativamente differente tra i gruppi di trattamento. L’insufficienza renale, l’ipotensione e l’iperkaliemia erano più comuni nel gruppo da 150 mg rispetto al gruppo da 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato ad una maggiore tasso di discontinuazione della terapia nel gruppo da 150 mg

Studi ELITE I e ELITE II

Nello studio ELITE condotto in 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA classe II-IV) non è stata osservata alcuna differenza fra i pazienti trattati con losartan e quelli trattati con captopril rispetto all'endpoint primario di un cambiamento a lungo termine della funzione renale.

L'osservazione dello studio ELITE I, che losartan ha ridotto il rischio di mortalità rispetto a captopril, non è stata confermata dal successivo studio ELITE II, descritto sotto.

Nello studio ELITE II, Losartan 50 mg in monosomministra­zione giornaliera (dosaggio iniziale 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg in monosomministra­zione giornaliera) è stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L'endpoint primario di questo studio prospettico è stato la mortalità per tutte le cause.

In questo studio 3.152 pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni) per determinare se losartan fosse superiore a captopril nel ridurre la mortalità da tutte le cause. L'endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa fra losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.

In entrambi gli studi clinici controllati dal farmaco di confronto (non controllati dal placebo) su pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità di Losartan è stata superiore a quella di captopril misurata in base ad un'incidenza significativamente più bassa di interruzioni della terapia dovute agli eventi avversi ed una frequenza di tosse significativamente più bassa.

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Un aumento della mortalità è stato osservato nello studio ELITE II in un piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca) di pazienti che al basale prendevano beta-bloccanti.

Studi ONTARGE , VA NEPHRON-D e ALTITUDE

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Gli effetti antiipertensivi di Losartan Actavis sono stati dimostrati in uno studio clinico su 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni con peso corporeo > 20 kg ed un tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73m2. Ai pazienti con peso corporeo > 20 kg fino a < 50 kg sono stati somministrati 2,5, 25 o 50 mg/die di losartan e ai pazienti con peso corporeo > 50 kg sono stati somministrati 5, 50 o 100 mg/die di losartan. Alla fine di tre settimane, la somministrazione di losartan in monosomministra­zione giornaliera ha diminuto la pressione arteriosa di valle con modalità dose-dipendente.

In generale, c'è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente nel raffronto tra il gruppo di trattamento a dose basse e quello a dose media (periodo I: –6,2 mmHg vs. –11,65 mmHg), ma è stata attenuata nel raffronto tra il gruppo a dose media e quello a dose alta (periodo I: –11,65 mmHg vs. –12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad un dose media giornaliero di 0,07 mg/kg, non sono sembrati in grado di fornire un'efficacia antiipertensiva coerente.

Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati a continuare losartan o placebo, dopo tre settimane di terapia. La differenza nell'aumento della pressione arteriosa rispetto al gruppo placebo è stata piu' grande nel gruppo di trattamento a dose media (6,70 mmHg nel gruppo di trattamento a dose

media vs. 5,38 nel gruppo di trattamento a dose alta). L’aumento della pressione arteriosa diastolica di valle è stato tuttavia lo stesso nei pazienti trattati con placebo e in quelli che continuavano losartan alla dose più bassa in ciascun gruppo, suggerendo ancora una volta che la dosi più basse in ciascun gruppo non ha avuto un effetto antiipertensivo significativo.

Gli effetti di lungo termine di losartan su crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati.

Anche l’efficacia a lungo termine della terapia antiipertensiva con losartan durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolari non è stata accertata.

In bambini ipertesi (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l’effetto di losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico di 12 settimane placebo-controllato e attivo-controllato (amlodipina). La proteinuria era definita come rapporto proteine/creatinina nelle urine ≥0,3. I pazienti ipertesi (età tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati per l’assunzione di losartan (n=30) o amlodipina (n=30).I pazienti normotesi (età tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati per l’assunzione di losartan (n=122) o placebo (n=124). Losartan è stato somministrato dalla dose di 0,7 mg/Kg fino a 1,4 mg/Kg (fino ad una dose massima di 100 mg al giorno). L’amlodipina è stata somministrata a dosi da 0,05 mg/Kg a 0,2 mg/Kg (fino ad una dose massima di 5 mg al giorno).

12

Complessivamente, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che avevano ricevuto losartan hanno constatato una significativa riduzione della proteinuria basale del 36% contro l’1% di aumento nel gruppo placebo/amlodipina (p≤0,001). I pazienti ipertesi che avevano assunto losartan hanno constatato una riduzione della proteinuria basale di –41,5% (95% CI –29,9;-51,1) contro il +2,4% (95% CI –22,2;14,1) del gruppo amlodipina. La diminuzione sia della pressione sanguigna sistolica sia della pressione sanguigna diastolica era maggiore nel gruppo trattato con losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto a quello trattato con amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini normotesi una lieve diminuzione della pressione sanguigna è stata osservata nel gruppo trattato con losartan (-3,7/-3,4 mmHg) rispetto al placebo. Non è stata notata alcuna correlazione significativa tra la riduzione della proteinuria e la pressione sanguigna, tuttavia è possibile che la diminuzione della pressione sanguigna fosse responsabile, in parte, della riduzione della proteinuria nel gruppo trattato con losartan.

Gli effetti a lungo termine di losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati per un massimo di 3 anni nella fase in aperto di estensione sulla sicurezza dello stesso studio, nella quale sono stati invitati a partecipare tutti i pazienti che avevano completato le 12 settimane di base dello studio. Un totale di 268 pazienti sono entrati nella fase in aperto di estensione e sono stati nuovamente randomizzati a losartan (N=134) o enalapril (N=134) e 109 pazienti hanno avuto un follow-up ≥3 anni (punto di termine prestabilito ≥100 pazienti che avevano completato 3 anni di follow-up nel periodo di estensione). Gli intervalli tra le dosi di losartan e enalapril, sommistrate a discrezione dello sperimentatore, sono stati rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/die e da 0,02 a 1,13 mg/kg/die. Durante la fase di estensione dello studio per la maggior parte dei pazienti non sono state superate le dosi massime giornalere di 50 mg per peso corporeo <50 kg e100 mg per peso corporeo >50 kg.

In sintesi, i risultati della fase di estensione sulla sicurezza mostrano che losartan è stato ben tollerato e ha portato a riduzioni sostenute della proteinuria senza alcuna variazione apprezzabile del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) nei 3 anni. Nei pazienti normotesi (n=205), enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto a losartan sulla proteinuria (-33,0% (95% IC –47,2;-15,0) vs –16,6% (95% IC –34,9; 6,8)) e sul GFR (9,4 (95% IC 0,4; 18,4) vs –4,0 (95% IC –13,1; 5,0) ml/min/1,73 m²)). Nei pazienti ipertesi (n=49), losartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44,5% (95% IC –64,8; –12,4) vs –39,5% (95% IC –62,5; –2,2)) e sul GFR (18,9 (95% IC 5,2; 32,5) vs –13,4 (95% IC –27,3; 0,6)) ml/min/1,73 m².

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3–4 ore, rispettivamente.

Distribuzione

Sia losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche in misura > 99%, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.

Biotrasformazione

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. E' stata osservata una conversione minima di losartan nel suo metabolita attivo in circa l'un percento degli individui in studio.

Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.

Eliminazione

Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreto invariato nelle urine e circa il 6% della dose viene escreto in forma di metabolita attivo nelle urine. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan potassico fino a 200 mg.

13

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6–9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministra­zione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale/endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35%/43% circa nelle urine e per il 58%/50% nelle feci.

Caratteristiche dei pazienti

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo osservate nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelle osservate nei pazienti ipertesi giovani.

Nelle pazienti ipertese i livelli plasmatici di losartan sono risultati due volte più alti rispetto agli uomini ipertesi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non sono differenti fra uomini e donne.

Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le concentrazioni plasmatiche di Losartan non sono alterate in pazienti con una clearance della creatinina al di sopra di 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'AUC di losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi.

Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi.

Nè losartan nè il metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi.

Farmacocinetica nei pazienti pediatrici

La farmacocinetica di losartan è stata studiata in 50 pazienti pediatrici ipertesi > 1 mese di età fino a

< 16 anni di età dopo la monosomministra­zione giornaliera orale di circa 0,54 fino a 0,77 mg/kg di losartan (dosaggi medi).

I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo viene formato da losartan in tutti i gruppi di età. I risultati hanno mostrato che i parametri farmacocinetici di losartan dopo somministrazione orale sono stati generalmente simili nei neonati e nei bambini che tentano i primi passi, nei bambini in età prescolare,ei bambini in età scolare e negli adolescenti. I parametri farmacocinetici del metabolita differiscono maggiormente tra i gruppi di età. Quando si raffrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative. L’esposizione in neonati/bambini che tentano i primi passi è stata relativamente alta.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non evidenziano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e carcinogenicità potenziale. Negli studi di tossicità a dosaggio ripetuto, la somministrazione di losartan ha provocato una riduzione nei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dei livelli sierici della urea-N ed aumenti occasionali della creatinina sierica, una riduzione del peso del cuore (senza correlati istologici) e modificazioni gastrointestinali (lesioni della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come per altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, si è visto che losartan ha indotto effetti avversi nella fase avanzata dello sviluppo fetale, che hanno causato morte fetale e malformazioni.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Mannitolo

Cellulosa microcristallina

14

Croscarmellosa sodica

Povidone K29/32

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 6

Titanio diossido (E171)

Talco

Glicole propilenico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Compresse da 12,5 mg:

Compresse da 25 mg:

Compresse da 50 mg:

Compresse da 100 mg:

4 anni

3 anni

3 anni

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

12,5 mg:

25 mg:

50 mg:

100 mg:

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (Al/PVC-PVDC)

Confezioni da: 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 210 compresse rivestite con film

Confezione clinica: 280 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Actavis Group PTC ehf – Reykjavíkurvegi 76–78, 220 Hafnarfjörður (Islanda)

8.

Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 7 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757010 Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757022 Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 14 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757034 Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 15 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757046 Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757453 Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 21 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757059 Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757465 Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757477 Losartan Actavis 12,5 mg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757061

15

Losartan Actavis

Losartan Actavis

Losartan Actavis

Losartan Actavis

Losartan Actavis

Losartan Actavis 25

12,5 mg compresse rivestite con film, 56 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757073

12,5 mg compresse rivestite con film, 98 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757085

12,5 mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757097

12,5 mg compresse rivestite con film, 210 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757109

12,5 mg compresse rivestite con film, 280×1 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757111

mg compresse rivestite con film, 7 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757123

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 10

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 14

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 15

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 20

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 21

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 28

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 30

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 50

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 56

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 98

compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757135 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757147 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757150 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757489 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757162 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757491 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757503 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757174 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757186 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757198

Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757200 Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 210 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757212 Losartan Actavis 25 mg compresse rivestite con film, 280×1 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757224 Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 7 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757236 Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757248

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 14 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757251

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 15 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757263

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757515

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 21 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757275

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757527

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757539

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757287

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 56 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757299

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 98 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757301

Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757313 Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 210 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757325 Losartan Actavis 50 mg compresse rivestite con film, 280×1 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757337

Losartan Actavis

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100 mg compresse rivestite con film, 7 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757349

Losartan Actavis

100 mg compresse

100 mg compresse

100 mg compresse

100 mg compresse

100 mg compresse

100 mg compresse

100 mg compresse

100 mg compresse

100 mg compresse

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rivestite con film, 10 compresse rivestite con film, 14 compresse rivestite con film, 15 compresse rivestite con film, 20 compresse rivestite con film, 21 compresse rivestite con film, 28 compresse rivestite con film, 30 compresse rivestite con film, 50 compresse rivestite con film, 56 compresse rivestite con film, 98 compresse

in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757352 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757364 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757376 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757541 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757388 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757554 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757566 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757390 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757402 in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757414

Losartan Actavis

100 mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757426

Losartan Actavis

100 mg compresse rivestite con film, 210 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757438

100 mg compresse rivestite con film, 280×1 compresse in blister AL/PVC/PVDC AIC n. 037757440

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE /RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 06/10/2009

Data del rinnovo più recente: 22/10/2012