LONGASTATINA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Longastatina 50 microgrammi /1 ml, soluzione iniettabile/in­fusione

Longastatina 100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/in­fusione

Longastatina 500 microgrammi /1 ml, soluzione iniettabile/in­fusione

Longastatina 1000 microgrammi/5 ml, soluzione iniettabile/in­fusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala da 1 ml contiene 50 microgrammi di octreotide (come octreotide acetato)

Una fiala da 1 ml contiene 100 microgrammi di octreotide (come octreotide acetato)

Una fiala da 1 ml contiene 500 microgrammi di octreotide (come octreotide acetato)

Un flaconcino multidose da 5 ml contiene 1000 microgrammi di octreotide (200 microgrammi/1 ml) (come octreotide acetato)

Eccipiente(i) con effetti noti

Contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3.

Soluzione iniettabile/in­fusione

La soluzione è limpida ed incolore.

4. informazioni cliniche

4.1

Controllo sintomatico e riduzione dei livelli plasmatici dell’ormone della crescita (GH) e IGF-1 in pazienti con acromegalia non adeguatamente controllati con terapia chirurgica o radioterapia.

Longastatina è anche indicata nei pazienti acromegalici nei quali l'intervento chirurgico sia controindicato o comunque non accettato o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia.

Trattamento dei sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero-pancreatici (GEP) come tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide (vedere paragrafo 5.1).

Longastatina non è una terapia antitumorale e non è curativa in questi pazienti.

Prevenzione delle complicazioni conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas.

Trattamento d'urgenza per bloccare l'emorragia e proteggere dal risanguinamento causati da varici gastro-esofagee in pazienti cirrotici.

Pagina 1 di 41

Longastatina è da utilizzarsi in associazione con uno specifico trattamento come la scleroterapia endoscopica.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:

– quando la secrezione non si normalizza dopo chirurgia e/o radioterapia;

– in pazienti in cui la chirurgia non è appropriata;

– in pazienti irradiati, fino a quando la radioterapia raggiunga l’efficacia.

4.2

Posologia

Acromegalia

Iniziare con Longastatina 0,05 – 0,1 mg ogni 8 o 12 ore per via sottocutanea. Eventuali variazioni posologiche devono essere stabilite in base a controlli mensili delle concentrazioni plasmatiche di GH e IGF-1 (valore di riferimento: GH < 2,5 ng/mL; IGF-1 nel range di normalità), della sintomatologia clinica e della tollerabilità. Nella maggioranza dei pazienti la dose ottimale giornaliera è 0,3 mg. Non deve essere superata la dose massima di 1,5 mg al giorno. Nei pazienti con dose stabile di Longastatina, i controlli di GH e IGF-1 devono essere effettuati ogni 6 mesi.

Se entro 3 mesi dall’ inizio del trattamento con Longastatina non si ottiene una consistente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento dei sintomi clinici, la terapia deve essere sospesa.

Tumori endocrini gastro-entero-pancreatici

Iniziare con Longastatina 0,05 mg una o due volte al giorno per via sottocutanea.

Sulla base della risposta clinica, effetto sui livelli di ormoni prodotti dal tumore (in caso di tumori carcinoidi, delle concentrazioni urinarie di acido 5-idrossiindola­cetico) e della tollerabilità il dosaggio può essere gradualmente aumentato a 0,1 – 0,2 mg 3 volte al giorno. In alcuni casi eccezionali è necessario ricorrere a dosaggi superiori. Le dosi di mantenimento devono essere adattate al singolo paziente.

Nei tumori carcinoidi la terapia deve essere interrotta se non si è ottenuto un beneficio entro 1 settimana dall’inizio del trattamento con Longastatina alla massima dose tollerata.

Complicazioni conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas

0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea per 7 giorni consecutivi, iniziando il giorno dell'intervento almeno 1 ora prima della laparotomia.

Emorragie da varici gastro-esofagee

25 microgrammi/ora in infusione endovenosa (i.v.) continua per 5 giorni. Longastatina può essere somministrata diluita in soluzione fisiologica.

Pag. 2 a 41

Nei pazienti cirrotici con emorragie da varici gastro-esofagee, Longastatina è stata ben tollerata in infusione endovenosa continua fino a 50 microgrammi/ora per 5 giorni.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH

Il dosaggio generalmente più efficace è di 100 microgrammi tre volte al giorno per iniezione sottocutanea. La dose può essere regolata in base alle risposte del TSH e degli ormoni tiroidei. Saranno necessari almeno 5 giorni di trattamento per valutare l’efficacia.

Uso nei pazienti anziani

Non vi è alcuna evidenza di ridotta tollerabilità o necessità di modificare la posologia nei..........­...pazienti anziani trattati con Longastatina.

Uso nei bambini

L’esperienza nell’uso di Longastatina nei bambini è limitata.

Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessa

In pazienti con cirrosi epatica, l’emivita del farmaco può essere aumentata, rendendo necessario un aggiustamento del dosaggio di mantenimento.

Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa

La compromissione della funzionalità renale non ha influenzato l'esposizione totale (AUC) per l’octreotide somministrato per via sottocutanea, quindi non è necessario un aggiustamento della dose di Longastatina.

Modo di somministrazione

Longastatina può essere somministrata direttamente con una iniezione sottocutanea (s.c.) o con una infusione endovenosa dopo la diluizione. Per ulteriori istruzioni sulla manipolazione e sulle istruzioni per la diluizione del medicinale, fare riferimento al paragrafo 6.6.

4.3

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4

Generali

Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (ad esempio alterazioni del campo visivo), è essenziale un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore deve essere valutata la possibilità di procedure alternative.

In pazienti femmine acromegaliche, i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF-1) possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare, se necessario, durante il trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).

Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide deve essere controllata la funzione tiroidea.

Pag. 3 a 41

Durante la terapia con octreotide deve essere controllata la funzione epatica.

Eventi correlati all’apparato cardiovascolare

Sono stati riportati casi comuni di bradicardia. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico (vedere paragrafo 4.5).

Colecisti ed eventi correlati

La calcolosi biliare è un evento molto comune durante il trattamento con Longastatina e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare (vedere paragrafo 4.8). Un controllo ecografico della colecisti è comunque raccomandato sia prima che a intervalli di 6 – 12 mesi durante il trattamento con Longastatina.

Tumori endocrini gastroenteropan­creatici (GEP)

Durante il trattamento dei tumori endocrini GEP, ci possono essere rari casi di improvvisa perdita del controllo dei sintomi con una recrudescenza di sintomi gravi. Se il trattamento viene interrotto, i sintomi possono peggiorare o ripresentarsi.

Metabolismo glucidico

Per l'azione inibitoria sull'ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Longastatina può influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere alterata e, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco. È stata riportata anche ipoglicemia.

Nei pazienti con insulinoma, poichè octreotide ha una maggiore potenza relativa di inibizione della secrezione dell’ormone della crescita e di glucagone rispetto all’insulina e poiché la durata dell’effetto inibitorio sull’insulina è minore, octreotide potrebbe aumentare la severità e prolungare la durata dell’ipoglicemia. Questi pazienti devono essere controllati attentamente durante l’inizio della terapia con Longastatina e ad ogni variazione del dosaggio. Variazioni eccessive della glicemia possono essere controllate somministrando dosi minori ad intervalli più brevi.

In caso di diabete mellito insulino-dipendente di Tipo I, il fabbisogno insulinico potrebbe essere ridotto dalla somministrazione di Longastatina. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti con diabete di Tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di Longastatina potrebbe provocare un aumento della glicemia post-prandiale. Si raccomanda dunque di monitorare la tolleranza glucidica e la terapia antidiabetica.

Varici esofagee

Pag. 4 a 41

I livelli glicemici devono essere attentamente controllati poiché, a seguito di episodi emorragici dovuti a varici esofagee, potrebbe aumentare il rischio che si sviluppi diabete insulino dipendente o che si debba modificare il fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente.

Reazioni locali nella sede di iniezione

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, principalmente di sesso maschile, sono stati osservati sarcomi nella sede di iniezione sottocutanea solo alla dose più alta (circa 8 volte la dose massima nell’uomo basata sull’area della superficie corporea). Non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nella sede di iniezione sottocutanea in uno studio di tossicità a 52 settimane nel cane. Non ci sono state segnalazioni di formazione di tumore nelle sedi di iniezione nei pazienti trattati con Longastatina fino a 15 anni. Al momento tutte le informazioni disponibili indicano che le evidenze osservate nel ratto sono specie specifiche e non sono di rilievo per l’uso del farmaco nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).

Nutrizione

In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservato una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12 e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con Longastatina in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.

Contenuto di sodio

Longastatina contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “priva di sodio”.

4.5

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idroelettrolitico quando Longastatina è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Longastatina è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

E' stato dimostrato che octreotide riduce l'assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della

Pag. 5 a 41

soppressione dell'ormone della crescita. Poiché non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell'uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).

4.6

Gravidanza

I dati relativi all’uso di octreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi i risultati della gravidanza sono sconosciuti. La maggior parte delle segnalazioni sono pervenute dopo la commercializzazione di octreotide e oltre il 50% di gravidanze esposte sono state riportate in pazienti acromegaliche. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 1200 microgram­mi/die di Longastatina somministrata per via sottocutanea o da 10 a 40 mg/mese di Longastatina LAR. In circa il 4% delle gravidanze con esito noto sono state riportate anomalie congenite. Per questi casi non è stata sospettata una relazione causale con l’octreotide.

Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare di usare Longastatina durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se l’octreotide venga escreto nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che l’octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Longastatina.

Fertilità

Non è noto se l’octreotide ha un effetto sulla fertilità nell’uomo. Nei maschi nati da madri trattate durante la gravidanza e l’allattamento è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli. L’octreotide comunque non ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Longastatina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati ad usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affati­camento o mal di testa durante il trattamento con Longastatina.

4.8

Sintesi del profilo di sicurezza

Pag. 6 a 41

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad esempio diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante gli studi clinici con octreotide:

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici

Documento reso disponibile da AIFA il 22/01/2019

Post – marketing

Le reazioni avverse al farmaco riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Tabella 2 Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee

Trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Anafilassi, reazioni da allergia/iper­sensibilità.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria.

Patologie epatobiliari

Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico.

Patologie cardiache

Aritmia.

Esami diagnostici

Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransfe­rasi.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Colecisti ed eventi correlati

Gli analoghi della somatostatina hanno dimostrato di inibire la contrattilità della colecisti e di diminuire la secrezione biliare, eventi che possono portare ad anomalie della colecisti o sabbia biliare. Lo sviluppo di calcoli biliari è stato riscontrato nel 15–30% dei pazienti trattati a lungo termine con Longastatina s.c.. L'incidenza nella popolazione generale (dai 40 ai 60 anni) è del 5–20%. Se si formano calcoli biliari, di solito sono asintomatici; i calcoli sintomatici dovrebbero essere trattati o con terapia di dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.

Patologie gastrointestinali

In rari casi gli eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un'occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, dolorabilità addominale e reazione di difesa addominale.

La frequenza degli eventi avversi gastrointestinali è nota diminuire nel tempo con la continuazione del trattamento.

La comparsa di effetti indesiderati gastrointestinali può essere ridotta somministrando Longastatina per via sottocutanea lontano dai pasti, cioè effettuando l’iniezione nell’intervallo fra un pasto e l’altro o al momento di Pag. 8 a 41

coricarsi.

Ipersensibilità e reazioni anafilattiche

Durante l'esperienza post-marketing sono state riscontrate ipersensibilità e reazioni allergiche. Quando questi eventi si verificano, essi interessano prevalentemente la pelle, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.

Reazioni nella sede di iniezione

Dolore o una sensazione di puntura, formicolio o bruciore nella sede dell’iniezione sottocutanea, con arrossamento e gonfiore, raramente durano più di 15 minuti. I disturbi locali possono essere ridotti effettuando l’iniezione una volta che la soluzione abbia raggiunto la temperatura ambiente, o riducendo il volume da iniettare con l'uso di una formulazione più concentrata.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anche se l'escrezione misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c'è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.

Enzimi pancreatici

In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con Longastatina per via sottocutanea che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con Longastatina per via sottocutanea.

Patologie cardiache

La bradicardia è una reazione avversa comune con gli analoghi della somatostatina. Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardio­grafiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

Durante l'esperienza post-marketing è stata riportata trombocitopenia, in particolare durante il trattamento con Longastatina (e.v.) in pazienti con cirrosi epatica. Questa condizione è reversibile con l’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Pag. 9 a 41

4.9

E’ stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di Longastatina in adulti e bambini. Negli adulti, le dosi variavano da 2.400 a 6.000 microgram­mi/die somministrati per infusione continua (100–250 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (1.500 microgrammi tre volte al giorno). Gli eventi avversi riportati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, steatosi epatica, diarrea, debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.

Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3.000 microgram­mi/die somministrati come infusione continua (2,1 – 500 microgram­mi/ora) o per via sottocutanea (50–100 microgrammi). L’unico evento avverso riportato è stato iperglicemia lieve.

Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti con cancro in trattamento con Longastatina a dosi da 3.000 a 30.000 microgram­mi/die somministrati in dosi refratte per via sottocutanea.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Somatostatina e analoghi, codice ATC: H01CB02.

Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile, ma con durata d’azione notevolmente più lunga.

Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH) e di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero pancreatico (GEP).

Negli animali l’octreotide si è dimostrato un inibitore di GH, glucagone e del rilascio di insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.

In volontari sani è stato dimostrato che Longastatina, inibisce:

– il rilascio di GH indotto da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina,

– il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del sistema endocrino GEP e il rilascio di insulina e glucagone indotto da arginina,

– il rilascio di TSH (ormone tireotropo) indotto dall’ormone TRH (ormone che libera la tireotropina).

A differenza della somatostatina, octreotide è più potente nell’inibire la secrezione di GH, rispetto all'insulina; la sua somministrazione non è seguita da ipersecrezione rebound di ormoni (ad es. GH in pazienti con acromegalia).

Nei pazienti con acromegalia, Longastatina abbassa i livelli plasmatici di GH o di IGF-1. Una riduzione di GH di circa 50% o più si manifesta fino nel 90%

Pag. 10 a 41

dei pazienti e la riduzione di GH sierico, a valori < 5 ng/ml, può essere ottenuta in circa la metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti, Longastatina riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come cefalea, edema della cute e dei tessuti molli, iperidrosi, artralgia, parestesia. In pazienti con un adenoma ipofisario di grandi dimensioni, il trattamento con Longastatina può portare ad una diminuzione della massa tumorale.

Nei pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, il trattamento con Longastatina, a causa dei suoi effetti endocrini diversi, modifica un certo numero di sintomi clinici. Un miglioramento clinico e un beneficio sintomatico si manifestano in pazienti che mostrano ancora sintomi attribuiti al loro tumore, nonostante precedenti terapie, che possono includere la chirurgia, l'embolizzazione dell'arteria epatica e varie chemioterapie (ad es.: a base di streptozocina e 5-fluorouracile).

Gli effetti della Longastatina nei differenti tipi di tumore sono i seguenti:

Tumori carcinoidi

La somministrazione di octreotide può determinare il miglioramento dei sintomi particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.

VIPomi

Le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di Longastatina determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale. In alcuni pazienti la tomografia computerizzata evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura la sua riduzione, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.

Glucagonomi

La somministrazione di Longastatina determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione.

L’effetto di Longastatina sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. Longastatina determina il miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di Longastatina conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il

Pag. 11 a 41

continuo miglioramento sintomatico.

Gastrinomi /Sindrome di Zollinger-Ellison

La terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori H2 generalmente controlla l’ipersecrezione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea che è anche un sintomo dominante può non risultare adeguatamente alleviato dagli inibitori della pompa protonica o dagli inibitori dei recettori H2.. Longastatina può aiutare a ridurre ulteriormente l’ipersecrezione di acido gastrico e a migliorare i sintomi, compresa la diarrea con la soppressione degli elevati livelli di gastrina in alcuni pazienti.

Insulinomi

La somministrazione di Longastatina produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva che comunque potrebbe essere di breve durata (di circa 2 ore). Nei pazienti con tumori operabili, Longastatina aiuta a ristabilire e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere migliorato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.

Complicanze conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas

Nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici a livello del pancreas, la somministrazione di Longastatina peri e post-operatoria riduce l'incidenza delle tipiche complicanze post-operatorie (ad es. fistole pancreatiche, ascesso e successiva sepsi, pancreatite acuta postoperatoria).

Emorragia da varic i gastro - esofagee

Nei pazienti con emorragia da varici gastro-esofagee dovute a cirrosi sottostante, la somministrazione di Longastatina in combinazione con specifici trattamenti (ad es. terapia sclerosante) è associata ad un miglior controllo dell'emorragia e del risanguinamento precoce, ad una riduzione della necessità di trasfusione, e al miglioramento della sopravvivenza al 5° giorno. Sebbene non sia completamente conosciuta la precisa modalità di azione di Longastatina, si può affermare che Longastatina riduce il flusso sanguigno splancnico attraverso l'inibizione degli ormoni vasoattivi (ad es. VIP, glucagone).

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH

Gli effetti del trattamento con Longastatina sono stati prospetticamente osservati in 21 pazienti e raggruppati con una serie di 37 casi pubblicati. Tra i 42 pazienti con dati biochimici valutabili, l’81% dei pazienti (n = 34) ha avuto risultati soddisfacenti (riduzione di almeno il 50% del TSH e sostanziale riduzione degli ormoni tiroidei), mentre il 67% (n=28) ha avuto normalizzazioni di TSH e ormoni tiroidei. In questi pazienti, la risposta è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento (fino a 61 mesi, media di 15,7 mesi).

Pag. 12 a 41

Per quanto riguarda i sintomi clinici, è stato riportato un netto miglioramento in 19 su 32 pazienti con ipertiroidismo clinico. E’ stata osservata una riduzione del volume tumorale superiore al 20% in 11 casi (41%) con una riduzione superiore al 50% in 4 casi (15%). La riduzione più precoce è stata segnalata dopo 14 giorni di trattamento.

5.2

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, Longastatina è assorbita rapidamente e completamente. La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 30 minuti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0,27 l/kg e la clearance totale è di 160 ml/min.

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. La quantità di Longastatina legata ai globuli rossi è trascurabile.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti. Dopo somministrazione endovenosa l'eliminazione è bifasica, con emivita rispettivamente di 10 e 90 minuti. La maggior parte del peptide è eliminata attraverso le feci, mentre approssimativamente il 32% è escreto immodificato attraverso le urine.

Speciali categorie di pazienti

La funzionalità renale compromessa non ha influenzato l'esposizione totale ad octreotide (AUC) somministrato come iniezione sottocutanea.

La capacità di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.

5.3

Gli studi su animali di tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno rivelato evidenze di effetti teratogeni, embrio/fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide somministrata per via parenterale a dosi fino a 1 mg/kg/die. Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica della prole di ratto è stato transitorio ed attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).

Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale, sono state osservate una crescita ed una maturazione ridotte nella prole F1 di madri che avevano ricevuto octreotide durante tutta la gravidanza e l’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli ma la fertilità di

Pag. 13 a 41

questi cuccioli maschi F1 è rimasta normale. Dunque, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH.

Cancerogenicità/tos­sicità cronica

Nei ratti trattati con octreotide acetato a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente in un numero di animali maschi, nella sede di iniezione dopo 52, 104 e 113/116 settimane. I tumori locali si sono verificati anche nei ratti di controllo ma lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito a fibroplasia irregolare prodotta dagli effetti irritanti prolungati nelle sedi di iniezione, rafforzati dal veicolo acido lattico/mannitolo. Questa reazione tissutale non specifica sembrava essere particolare per i ratti. Le lesioni neoplastiche non sono state osservate sia nei topi trattati con iniezioni sottocute quotidiane di octreotide a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, o nei cani trattati con iniezioni sottocute giornaliere di dosi di farmaco per 52 settimane.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Fiala da 50, 100 e 500 microgrammi/1 ml:

Acido lattico

Mannitolo (E421)

Sodio bicarbonato

Acqua per preparazioni iniettabili

Flaconcino multidose 1000 microgrammi/5 ml (200 microgram­mi/1 ml):

Acido lattico

Fenolo

Mannitolo (E421)

Sodio bicarbonato

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Octreotide acetato non è stabile nelle soluzioni di nutrizione parenterale totale (NPT).

6.3

Fiala da 50, 100 e 500 microgrammi/1 ml: 3 anni.

Il prodotto deve essere somministrato immediatamente dopo la somministrazione.

La soluzione diluita deve essere usata immediatamente dopo la preparazione.

Flaconcino multidose 1000 microgrammi/5 ml (200 microgrammi/1 ml): 4 anni.

Il prodotto deve essere conservato ad una temperatura inferiore a 25°C per 2 settimane dopo la prima apertura.

Pag. 14 a 41

La soluzione diluita deve essere usata immediatamente dopo la preparazione.

6.4

Fiala da 50, 100 e 500 microgrammi/1 ml:

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C). Non congelare.

Le fiale devono essere conservate a una temperatura inferiore a 30°C fino a un massimo di 2 settimane.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura e diluizione, fare riferimento al paragrafo 6.3.

Flaconcino multidose 1000 microgrammi/5 ml (200 microgrammi/1 ml): Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

I flaconcini multidose devono essere conservati a una temperatura inferiore a 25°C fino a un massimo di 2 settimane.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura e diluizione, fare riferimento al paragrafo 6.3.

6.5

Fiale:

Fiale di vetro di tipo I con punto di rottura facilitato, incolore, contenenti una soluzione limpida ed incolore.

Confezioni da tre, cinque, sei, dieci, venti e cinquanta fiale confezionate in un vassoio di cartone posto in una scatola.

Confezioni multiple di dieci confezioni, ognuna contenente tre fiale.

Flaconcini multidose:

Confezione di una e cinque flaconcini di vetro incolore chiusi con tappo di gomma privo di lattice (gomma di isobutilene-isoprene) contenente una soluzione limpida ed incolore.

Confezioni multiple di dieci e venti confezioni, ognuna contenente un flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La fiala (50, 100 e 500 microgrammi/1 ml) è intesa solo per uso singolo; devono essere aperte poco prima della somministrazione e il quantitativo non utilizzato deve essere eliminato.

Flaconcino multidose (1000 microgrammi/5 ml) è inteso per dosi multiple. Per prevenire la contaminazione, si raccomanda di non forare per più di 10 volte il tappo dei flaconcini multidose.

Somministrazione sottocutanea

Pag. 15 a 41

Il personale medico o infermieristico deve istruire adeguatamente i pazienti che desiderano effettuare da soli le iniezioni sottocutanee.

Per ridurre il disagio locale, si raccomanda che la soluzione sia a temperatura ambiente prima della somministrazione. Non effettuare, in tempi ravvicinati, ripetute iniezioni in zone circoscritte.

I prodotti per somministrazione parenterale devono essere controllati visivamente prima della somministrazione per verificare variazioni di colore e la presenza di particelle.

Nel caso di infusione endovenosa il prodotto deve essere diluito prima della somministrazione. Longastatina (octreotide acetato) è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore in soluzione fisiologica salina o in soluzioni acquose sterili di destrosio (glucosio) 5%. Comunque, poiché Longastatina può interferire con l’equilibrio del glucosio, si raccomanda di usare la soluzione fisiologica anzichè che quella di destrosio. Le soluzioni diluite sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 24 ore al di sotto di 25°C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non immediatamente utilizzata, i tempi e le condizioni di utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Il contenuto di una fiala da 500 microgrammi deve essere di solito disciolto in 60 ml di soluzione fisiologica salina e la soluzione risultante deve essere somministrata mediante l’uso di una pompa per infusione. Questa procedura deve essere ripetuta con la frequenza necessaria per la durata prescritta del trattamento.

7.

Largo Umberto Boccioni, 1

21040 Origgio (Varese)

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Longastatina 50 microgrammi /1 ml, soluzione iniettabile/in­fusione, 5 fiale da 1 ml

A.I.C. n. 027104013

Longastatina 100 microgrammi/1 ml, soluzione /infusione, 5 fiale da 1 ml

A.I.C. n. 027104025

Longastatina 500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile /infusione, 3 fiale da 1 ml

A.I.C. n. 027104037

Longastatina 1000 microgrammi/5 ml, soluzione iniettabile /infusione, 1 flaconcino da 5 ml

A.I.C. n. 027104049

Longastatina 50 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 3 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104114

Longastatina 50 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 6 fiale da 1 ml;

Pag. 16 a 41

A.I.C. n. 027104126

Longastatina 50 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 10 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104138

Longastatina 50 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 20 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104140

Longastatina 50 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 50 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104153

Longastatina 50 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 10×3 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104165

Longastatina 100 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 3 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104177

Longastatina 100 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 6 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104189

Longastatina 100 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 10 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104191

Longastatina 100 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 20 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104203

Longastatina 100 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 50 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104215

Longastatina 100 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 10×3 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104227

Longastatina 500 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 5 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104239

Longastatina 500 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 6 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104241

Longastatina 500 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 10 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104254

Longastatina 500 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 20 fiale da 1 ml;

Pag. 17 a 41

A.I.C. n. 027104266

Longastatina 500 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 50 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104278

Longastatina 500 microgrammi/1ml soluzione iniettabile per infusione, 10×3 fiale da 1 ml;

A.I.C. n. 027104280

Longastatina 1000 microgram­mi/5ml soluzione iniettabile per infusione, 5 flaconcini da 5 ml;

A.I.C. n. 027104292

Longastatina 1000 microgram­mi/5ml soluzione iniettabile per infusione, 10×1 flaconcino da 5 ml; A.I.C. n. 027104304

Longastatina 1000 microgram­mi/5ml soluzione iniettabile per infusione, 20×1 flaconcino da 5 ml; A.I.C. n. 027104316

9.

Longastatina 50 – 100 – 500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile /infusione

Prima autorizzazione: maggio 1989

Longastatina 1000 mg microgrammi/5 ml, soluzione/infusione

Prima autorizzazione: maggio 1989

Rinnovo: 01/06/2010

10.

1.

Longastatina LAR 10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile

Longastatina LAR 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile

Longastatina LAR 30 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile

2.

Un flacone contiene 10 mg di octreotide (come octreotide acetato)

Un flacone contiene 20 mg di octreotide (come octreotide acetato)

Un flacone contiene 30 mg di octreotide (come octreotide acetato)

Eccipienti con effetti noti

Contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3.

Polvere e solvente per sospensione iniettabile.

Polvere: colore da bianco a bianco con sfumature giallastre.

Solvente: soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla o marrone.

Pag. 19 a 41

4. informazioni cliniche

4.1

Trattamento di pazienti con acromegalia in cui l'intervento chirurgico risulta inappropriato o non efficace, o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia (vedere paragrafo 4.2).

Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero-pancreatici come tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino me­dio.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:

radioterapia;

4.2

Posologia

Acromegalia

Si raccomanda di iniziare il trattamento con la somministrazione di Longastatina LAR 20 mg ad intervalli di 4 settimane per 3 mesi. I pazienti in trattamento con Longastatina per via sottocutanea possono iniziare il trattamento con Longastatina LAR il giorno dopo l’ultima dose di Longastatina per via sottocutanea.

Successive modifiche del dosaggio devono basarsi sulle concentrazioni ematiche dell'ormone della crescita (GH) e del fattore di crescita insulino-simile 1/somatomedina C (IGF-1) e sulla sintomatologia clinica.

Nei pazienti nei quali, entro il periodo di 3 mesi, sia la sintomatologia clinica che i parametri biochimici (GH; IGF-1) non siano stati controllati in modo soddisfacente (concentrazioni di GH ancora superiori a 2,5 microgrammi/L), la dose può essere aumentata a 30 mg ogni 4 settimane. Se dopo 3 mesi, GH, IGF-1, e/o la sintomatologia non risultassero ancora adeguatamente controllati alla dose di 30 mg, la dose può essere aumentata a 40 mg ogni 4 settimane.

Nei pazienti dove le concentrazioni di GH si mantengono costantemente al di sotto di 1 microgrammo/L, le concentrazioni sieriche di IGF-1 si normalizzano e si ha la scomparsa della maggior parte dei segni/sintomi reversibili dell’acromegalia, dopo 3 mesi di trattamento con 20 mg, può essere somministrata Longastatina LAR 10 mg ogni 4 settimane. Tuttavia, particolarmente in questo gruppo di pazienti dove si usa questo basso dosaggio di Longastatina LAR, si raccomanda un adeguato controllo delle concentrazioni sieriche di GH e IGF-1 e dei segni e sintomi clinici.

Nei pazienti con una dose stabile di Longastatina LAR, si devono effettuare i

Pag. 20 a 41

controlli di GH e IGF-1 ogni 6 mesi.

Tumori endocrini gastro-entero-pancreatici

Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici funzionanti

Si raccomanda di iniziare il trattamento con la somministrazione di Longastatina LAR 20 mg ad intervalli di 4 settimane. I pazienti in trattamento con Longastatina per via sottocutanea devono continuare il trattamento alla dose risultata in precedenza efficace per 2 settimane dopo la prima iniezione di Longastatina LAR.

Nei pazienti nei quali, sia la sintomatologia clinica che i parametri biochimici risultano ben controllati dopo 3 mesi di trattamento, la dose può essere ridotta a Longastatina LAR 10 mg ogni 4 settimane.

Nei pazienti nei quali, sia la sintomatologia clinica che i parametri biochimici risultano solo parzialmente controllati dopo 3 mesi di trattamento, la dose può essere aumentata a Longastatina LAR 30 mg ogni 4 settimane.

Nei giorni nei quali, durante il trattamento con Longastatina LAR, i sintomi associati ai tumori gastro-entero-pancreatici peggiorano, si raccomanda la somministrazione in aggiunta di Longastatina per via sottocutanea alla dose usata prima dell’inizio del trattamento con Longastatina LAR. Questa evenienza può verificarsi soprattutto nei primi 2 mesi di trattamento, fino a quando non vengono raggiunte le concentrazioni terapeutiche di octreotide.

Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei.....­.............­..all’intesti­no medio

La dose raccomandata di Longastatina LAR è 30 mg somministrata ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con Longastatina LAR per il controllo del tumore deve essere continuato anche in assenza di progressione del tumore.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH.

Il trattamento con Longastatina LAR deve essere iniziato alla dose di 20 mg ad intervalli di 4 settimane per 3 mesi prima di considerare un aggiustamento della dose. La dose sarà poi regolata sulla base della risposta del TSH e dell’ormone tiroideo.

Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa

La funzionalità renale compromessa non modifica l'esposizione totale ad octreotide (AUC) se somministrato per via sottocutanea come Longastatina. Di conseguenza, non è necessario modificare la dose di Longastatina LAR.

Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessa

In uno studio in cui Longastatina è stata somministrata sia per via sottocutanea che endovenosa, si è visto che la capacità di eliminazione del farmaco può essere ridotta in pazienti con cirrosi epatica, ma non in quelli con steatosi epatica. In alcuni casi in pazienti con funzione epatica compromessa può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio.

Uso nei pazienti anziani

Pag. 21 a 41

In uno studio con Longastatina somministrata per via sottocutanea non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio in soggetti con età ≥ 65 anni. Di conseguenza, non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di Longastatina LAR in questo gruppo di pazienti.

Uso nei bambini

L’esperienza nell’uso di Longastatina LAR nei bambini è limitata.

Modo di somministrazione

Longastatina LAR può essere somministrata solo con iniezioni in sede intramuscolare profonda. La sede per le iniezioni intramuscolari ripetute deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro (vedere paragrafo 6.6).

4.3

Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4

Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (ad esempio alterazioni del campo visivo), è essenziale un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore deve essere valutata la possibilità di procedure alternative.

In pazienti femmine acromegaliche, i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare, se necessario, durante il trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).

Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide deve essere controllata la funzione tiroidea.

Durante la terapia con octreotide deve essere controllata la funzione epatica.

Sono stati riportati casi comuni di bradicardia. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico (vedere paragrafo 4.5).

La calcolosi biliare è un evento molto comune durante il trattamento con Longastatina LAR e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare (vedere paragrafo 4.8).

Un controllo ecografico della colecisti è consigliabile sia prima che a intervalli di 6 mesi durante il trattamento con Longastatina LAR.

Pag. 22 a 41

Per l'azione inibitoria sull'ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Longastatina LAR può influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere alterata. Come segnalato in pazienti trattati con Longastatina per via sottocutanea, in alcuni casi può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco. E’ stata riportata anche ipoglicemia.

Nei pazienti con concomitante diabete mellito di Tipo I, è probabile che Longastatina LAR influisca sulla regolazione del glucosio, e il fabbisogno di insulina potrebbe essere ridotto. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti con diabete di Tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione per via sottocutanea di Longastatina potrebbe provocare un aumento della glicemia postprandiale. Si raccomanda dunque di monitorare la tolleranza glucidica e la terapia antidiabetica.

Nei pazienti con insulinoma, poiché octreotide ha una maggiore potenza relativa di inibizione della secrezione dell'ormone della crescita e di glucagone, rispetto all'insulina, e poiché la durata dell'effetto inibitorio sull'insulina è minore, octreotide potrebbe aumentare la severità e prolungare la durata dell'ipoglicemia. Questi pazienti devono essere controllati attentamente.

In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservato una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12 e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con Longastatina LAR in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.

Contenuto di sodio

Longastatina LAR contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idroelettrolitico quando Longastatina LAR è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Longastatina LAR è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

E' stato dimostrato che octreotide riduce l'assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.

Pag. 23 a 41

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell'ormone della crescita. Poiché non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell'uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).

4.6

I dati relativi all’ uso di octreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi i risultati della gravidanza sono sconosciuti.

La maggior parte delle segnalazioni sono pervenute dopo la commercializzazione di octreotide e oltre il 50% di gravidanze esposte sono state riportate in pazienti acromegaliche. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 1200 microgram­mi/die di Longastatina somministrata per via sottocutanea o da 10 a 40 mg/mese di Longastatina LAR. In circa il 4% delle gravidanze con esito noto, sono state riportate anomalie congenite. Per questi casi non è stata sospettata una relazione causale con l’octreotide.

Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare di usare Longastatina LAR durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Non è noto se l’octreotide venga escreto nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che l’octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Longastatina LAR.

Non è noto se l’octreotide ha un effetto sulla fertilità nell’uomo. Nei maschi nati da madri trattate durante la gravidanza e l’allattamento è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli. L’octreotide comunque non ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Longastatina LAR non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati ad usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affati­camento o mal di testa durante il trattamento con Longastatina LAR.

Pag. 24 a 41

4.8

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, sabbia biliare, disfunzione tiroidea (diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante gli studi clinici con octreotide:

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000; molto raro (< 1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 – Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici

Non comune: Disidratazione.

Pag. 25 a 41

Le reazioni avverse al farmaco riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Tabella 2 – Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee

Trombocitopenia.

Anafilassi, reazioni di allergia/iper­sensibilità.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Orticaria.

Patologie epatobiliari :

Pancreatite acute, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico.

Patologie cardiache:

Aritmia.

Esami diagnostici:

Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransfe­rasi.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Colecisti ed eventi correlati

Gli analoghi della somatostatina hanno dimostrato di inibire la contrattilità della colecisti e di diminuire la secrezione biliare, eventi che possono portare ad anomalie della colecisti o sabbia biliare. Lo sviluppo di calcoli biliari è stato riscontrato nel 15–30% dei pazienti trattati a lungo termine con

Pag. 26 a 41

Longastatina s.c.. L’incidenza nella popolazione generale (dai 40 ai 60 anni) è del 5–20%. L’esposizione a Longastatina LAR di pazienti con acromegalia o tumori gastro-entero-pancreatici mostra che il trattamento con Longastatina LAR non aumenta l’incidenza della formazione di calcoli biliari rispetto al trattamento s.c.. Se si formano calcoli biliari, di solito sono asintomatici; i calcoli sintomatici dovrebbero essere trattati o con terapia di dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.

Patologie gastrointestinali

In rari casi gli eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un’occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, dolorabilità addominale e reazione di difesa addominale.

La frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali è nota diminuire nel tempo con la continuazione del trattamento.

Ipersensibilità e reazioni anafilattiche

Durante l’esperienza post-marketing sono state riscontrate ipersensibilità e reazioni allergiche. Quando questi eventi si verificano, interessano prevalentemente la pelle, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.

Reazioni nella sede di iniezione

Nei pazienti in trattamento con Longastatina LAR sono state comunemente riportate reazioni correlate alla sede di iniezione comprendenti dolore, rossore, emorragia, prurito gonfiore o indurimento; comunque questi eventi non hanno richiesto nella maggior parte dei casi nessun intervento clinico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anche se l’escrezione è misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c’è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.

Enzimi pancreatici

In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con Longastatina per via sottocutanea che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con Longastatina per via sottocutanea.

Patologie cardiache

La bradicardia è una reazione avversa comune con gli analoghi della somatostatina. Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardio­grafiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’ onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi

Pag. 27 a 41

eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

Durante l'esperienza post-marketing è stata riportata trombocitopenia, in particolare durante il trattamento con Longastatina (e.v.) in pazienti con cirrosi epatica e durante il trattamento con Longastatina LAR. Questa condizione è reversibile con l’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: .

4.9

E’ stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di Longastatina LAR. Le dosi variavano da 100 mg a 163 mg/mese di Longastatina LAR. L’unico evento avverso riportato sono state le vampate.

Sono stati segnalati pazienti con cancro in trattamento con dosi di Longastatina LAR fino a 60 mg/mese e fino a 90 mg/2 settimane. Questi dosaggi sono risultati di solito ben tollerati, tuttavia sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: frequente minzione, stanchezza, depressione, ansia e mancanza di concentrazione.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Somatostatina e analoghi, codice ATC: H01CB02.

Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile all'ormone endogeno, ma con durata d’azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH) e di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).

Negli animali, l’octreotide si è dimostrato un inibitore di GH, glucagone e del rilascio di insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.

In soggetti sani è stato dimostrato che octreotide, come la somatostatina, inibisce:

– il rilascio di GH indotto da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta

Pag. 28 a 41

da insulina,

– il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del Sistema endocrino GEP e il rilascio di insulina e glucagone indotto da arginina,

– il rilascio di TSH (ormone tireotropo) indotto dall’ormone TRH (ormone che libera la tireotropina).

A differenza della somatostatina, octreotide è più potente nell'inibire la secrezione di GH, rispetto all'insulina; la sua somministrazione non è seguita da ipersecrezione rebound di ormoni (ad es. GH in pazienti con acromegalia).

Nei pazienti con acromegalia, Longastatina LAR una formulazione galenica di octreotide adatta alla somministrazione ripetuta ad intervalli di 4 settimane, rilascia concentrazioni sieriche di octreotide costanti e terapeutiche abbassando pertanto in modo consistente il GH e normalizzando le concentrazioni sieriche di IGF-I nella maggior parte dei pazienti.

Nella maggior parte dei pazienti, la Longastatina LAR riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come cefalea, traspirazione eccessiva, parestesia, affaticamento, osteoartralgia e sindrome del tunnel carpale. In pazienti acromegalici con adenoma ipofisario GH-secernente non precedentemente trattati, il trattamento con Longastatina LAR ha determinato una riduzione del volume del tumore >20% in una significativa percentuale (50%) di pazienti.

Nei pazienti con adenoma ipofisario GH-secernente, è stato osservato che Longastatina LAR determina la riduzione del tumore (prima della chirurgia). Comunque, la chirurgia non deve essere ritardata.

Nei pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, il trattamento con Longastatina LAR assicura il controllo continuo dei sintomi correlati alla malattia. Gli effetti di octreotide sui differenti tipi di tumori gastro-entero-pancreatici sono i seguenti:

Tumori carcinoidi

La somministrazione di octreotide può determinare il miglioramento dei sintomi particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.

VIPomi

Le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di octreotide determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale.

In alcuni pazienti la “tomografia computerizzata” evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura la sua riduzione, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.

Pag. 29 a 41

Glucagonomi

La somministrazione di octreotide determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. L’ effetto di octreotide sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. L’octreotide determina il miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di octreotide conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.

Gastrinomi/Sin­drome di Zollinger-Ellison

La terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori H2 generalmente controlla l’ipersecrezione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea, che è anche un sintomo dominante, può non risultare adeguatamente alleviato dagli inibitori della pompa protonica o dagli inibitori dei recettori H2. Longastatina LAR può aiutare a ridurre ulteriormente l’ipersecrezione di acido gastrico e a migliorare i sintomi, compresa la diarrea, con la soppressione degli elevati livelli di gastrina in alcuni pazienti.

Insulinomi

La somministrazione di octreotide produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva. Nei pazienti con tumori operabili, octreotide aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere migliorato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.

Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino medio o con localizzazione del tumore primitivo non nota in cui sono stati esclusi i siti estranei all’intestino me­dio

Uno studio di fase IIII, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (PROMID) ha dimostrato che Longastatina LAR inibisce la crescita tumorale in pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato dell’intestino me­dio.

85 pazienti sono stati randomizzati per ricevere Longastatina LAR 30 mg ogni 4 settimane (n=42) o placebo (n=43) per 18 mesi, fino a progressione del tumore o morte.

I principali criteri di inclusione erano: pazienti non trattati (naïve); tumori/carcinomi neuroendocrini ben differenziati funzionanti o non funzionanti, confermati istologicamente, localmente inoperabili o metastatici con tumore primitivo localizzato nell’intestino medio o di origine non nota ma ritenuto essere originato dall’intestino medio se era stato escluso un tumore primitivo del pancreas, del torace o di un altro sito.

Pag. 30 a 41

L’endpoint primario era il tempo alla progressione tumorale o alla morte correlata al tumore (TTP).

Nell’analisi della popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i pazienti randomizzati), sono state osservate 26 e 41 progressioni o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Longastatina LAR e placebo (HR = 0,32; IC 95%, 0,19 – 0,55; valore di p =0,000015).

Nell’analisi conservativa della popolazione ITT (cITT) nella quale 3 pazienti sono stati censurati alla randomizzazione, sono state osservate 26 e 40 progressioni o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Longastatina LAR e placebo (HR=0,34; IC 95%, 0,20 – 0,59; valore di p =0,000072; Fig. 1). Il tempo mediano alla progressione tumorale è stato di 14,3 mesi nel gruppo Longastatina LAR (IC 95%, 11,0 – 28,8 mesi) e di 6,0 mesi nel gruppo placebo (IC 95%, 3,7 – 9,4 mesi).

Nell’analisi della popolazione per-protocollo (PP) nella quale altri pazienti sono stati censurati al termine della terapia in studio, sono state osservate 19 e 38 progressioni tumorali o morti correlate al tumore rispettivamente nei gruppi Longastatina LAR e placebo (HR = 0,24; IC 95%, 0,13 – 0,45; valore di p =0,0000036).

Tabella 3Risultati del TTP secondo l’analisi di popolazione

L’effetto del trattamento è stato simile nei pazienti con tumori funzionanti (HR = 0,23; IC 95%, 0,09–0,57) e non funzionanti (HR = 0,25; IC 95%, 0,100,59).

Dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata stabilizzazione di malattia nel 67% dei pazienti nel gruppo Longastatina LAR e nel 37% dei pazienti nel gruppo placebo.

Sulla base del significativo beneficio clinico di Longastatina LAR osservato nell’analisi ad interin pianificata, l’arruolamento è stato interrotto.

In questo studio il profilo di tollerabilità di Longastatina LAR è risultato corrispondente al suo profilo di tollerabilità noto.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH

E’ stato dimostrato che un’iniezione intramuscolare di Longastatina LAR ogni 4 settimane, sopprime i livelli elevati degli ormoni tiroidei portando ad una normalizzazione del TSH e un miglioramento dei segni e sintomi clinici dell’ipertiroidismo in pazienti con adenomi secernenti TSH. Gli effetti del trattamento con Longastatina LAR hanno raggiunto la significatività statistica rispetto al basale dopo 28 giorni e il beneficio del trattamento si è mantenuto fino a 6 mesi.

5.2

Dopo somministrazione intramuscolare di Longastatina LAR, la concentrazione sierica di octreotide raggiunge un picco iniziale transitorio entro 1 ora dopo la somministrazione, seguito da una progressiva diminuzione della concentrazione a livelli non rilevabili entro 24 ore. Dopo

Pag. 32 a 41

questo picco del giorno 1, nella maggior parte dei pazienti la concentrazione di octreotide rimane a livelli subterapeutici per i 7 giorni successivi. In seguito i livelli di octreotide aumentano nuovamente sino a raggiungere concentrazioni di plateau verso il 14° giorno e si mantengono relativamente stabili nel corso delle 3–4 settimane successive. Il livello del picco durante il giorno 1 è inferiore ai livelli della fase di plateau e non più dello 0,5% del farmaco viene rilasciato durante il giorno 1. Dal 42°giorno, la concentrazione di octreotide diminuisce lentamente, in concomitanza con la fase di degradazione finale della matrice polimerica della forma farmaceutica.

Nei pazienti con acromegalia le concentrazioni medie plateau di octreotide dopo somministrazioni singole di 10 mg, 20 mg, 30 mg di Longastatina sono di circa 358 ng/L, 926 ng/L e 1710 ng/L, rispettivamente. Lo steady-state è stato raggiunto dopo 3 iniezioni ad intervalli di 4 settimane, ed è superiore di un fattore di circa 1,6 – 1,8 e corrisponde a 1557 ng/L e 2384 ng/L dopo iniezioni ripetute di 20 – 30 mg di Longastatina LAR rispettivamente.

Nei pazienti con tumori carcinoidi le concentrazioni sieriche medie (e mediane) di octreotide allo steady-state sono aumentate in modo lineare con la dose somministrata e sono risultate essere di 1231 (894) ng/L, 2620 (2270) ng/L e 3928 (3010) ng/L dopo iniezioni ripetute rispettivamente di 10 mg, 20 mg e 30mg di Longastatina LAR, somministrata ad intervalli di 4 settimane.

E’ stato osservato che fino a 28 iniezioni mensili di Longastatina LAR non si è avuto accumulo di octreotide oltre a quello previsto dalla sovrapposizione dei profili di rilascio.

Il profilo farmacocinetico di octreotide dopo iniezioni di Longastatina LAR riflette il profilo di rilascio dalla matrice polimerica e la sua biodegradazione. Dopo il suo rilascio nel circolo sistemico octreotide si distribuisce secondo le sue note proprietà farmacocinetiche come descritto per la somministrazione sottocutanea. Il volume di distribuzione di octreotide allo steady-state è di 0,27 L/kg, e l'eliminazione corporea totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 65%. La quantità di octreotide legata alle cellule ematiche è irrilevante.

I dati di farmacocinetica ottenuti in un numero limitato di campioni di sangue in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni, con obesità ipotalamica, in trattamento con Longastatina LAR 40 mg al mese, hanno mostrato concentrazioni plasmatiche minime medie di octreotide di 1395 ng/l dopo la prima iniezione e di 2973 ng/l allo steady-state. E’ stata osservata un’alta variabilità tra i soggetti.

Le concentrazioni minime di octreotide allo steady-state non erano correlate con l’età e il BMI, ma erano moderatamente correlate con il peso corporeo (52,3–133 kg) ed erano significativamente differenti tra pazienti maschi e femmine, cioè circa il 17% più elevate nelle pazienti femmine.

5.3

Gli studi su animali di tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno rivelato evidenze di

Pag. 33 a 41

effetti teratogeni, embrio/fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide somministrata per via parenterale a dosi fino a 1 mg/kg/die. Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica della prole di ratto è stato transitorio ed attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).

Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre- e post- natale, sono state osservate una crescita ed una maturazione ridotte nella prole F1 di madri che avevano ricevuto octreotide durante tutta la gravidanza e l’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli ma la fertilità di questi cuccioli maschi F1 è rimasta normale. Dunque, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH.

6. informazioni farmaceutiche

6.1poli (dl lattide-co-glicolide)

Carmellosa sodica

Mannitolo (E421)

Polossamero 188

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3

3 anni

Il medicinale non deve essere conservato dopo la ricostituzione (ma utilizzato immediatamente).

6.4

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Longastatina LAR deve essere conservata a temperatura inferiore a 25°C il giorno della somministrazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5

Una confezione contiene un flacone di vetro da 6 ml chiuso con un tappo di gomma (gomma bromobutilica), sigillato con una ghiera in alluminio con linguetta a strappo, contenente la polvere per sospensione iniettabile e una siringa di vetro incolore da 3 mL con stantuffo con tappo frontale (di gomma clorobutilica) preriempita con 2mL di solvente, confezionata in un vassoio

Pag. 34 a 41

sigillato con blister insieme ad un adattatore per il flacone e ad un ago di sicurezza per l'iniezione.

Confezioni multiple di tre confezioni singole, ognuna delle quali contenente: un flacone di vetro da 6 mL chiuso con un tappo di gomma (gomma bromobutilica), sigillata con una ghiera in alluminio con linguetta estraibile, contenente la polvere per sospensione iniettabile e una siringa di vetro incolore da 3 mL con stantuffo con tappo frontale (di gomma clorobutilica) preriempita con 2mL di solvente, confezionata in un vassoio sigillato con blister insieme ad un adattatore per il flacone e ad un ago di sicurezza per l'iniezione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per la preparazione e l'iniezione intramuscolare di Longastatina LAR

SOLO PER INIEZIONE INTRAMUSCOLARE PROFONDA

Incluso nel kit di iniezione:

Pag. 35 a 41

a. Un flacone contenente Longastatina LAR polvere,

b. Una siringa preriempita contenente la soluzione veicolo per la ricostituzione,

c. Un adattatore per il flacone per la ricostituzione del medicinale,

d. Un ago di sicurezza per l’iniezione.

Seguire attentamente le seguenti istruzioni per assicurare la corretta ricostituzione di Longastatina LAR prima dell’iniezione intramuscolare profonda.

Ci sono 3 azioni critiche nella ricostituzione di Longastatina LAR. Il mancato rispetto di queste potrebbe tradursi in una fuoriuscita del medicinale non appropriata.

Si consiglia che la somministrazione di Longastatina LAR venga effettuata solo da personale sanitario addestrato.

Pag. 36 a 41

ATTENZIONE: é essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.

Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato se necessario.

Rimuovere il tappo di plastica dal flacone e pulire il tappo di gomma del flacone con un batuffolo imbevuto di alcol.

Rimuovere la pellicola dalla confezione contenente l’adattatore per il flacone, ma NON rimuovere l’adattatore per il flacone dalla sua confezione.

Tenendo la confezione dell’adattatore per il flacone, posizionare l’adattatore sulla parte superiore del flacone e spingerlo fino in fondo in modo da farlo scattare in posizione, confermata da un udibile „click“.

Sollevare la confezione esterna dell’adattatore del flacone con un movimento verticale.

Pag. 37 a 41

ATTENZIONE: é essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.

Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato se necessario.

ATTENZIONE: è essenziale lasciar stare il flacone per 5 minuti per consentire al diluente la completa saturazione della polvere.

Nota: è normale che lo stantuffo si muova perché potrebbe esserci una lieve sovrappressione nel flacone.

ATTENZIONE : Tenere premuto lo stantuffo e agitare il flacone moderatamente in direzione orizzontale per un minimo di 30 secondi in modo che la polvere sia completamente sospesa (sospensione uniforme lattiginosa). Ripetere l’agitazione moderata per altri 30 secondi se la polvere non è completamente sospesa.

Step 6

Pag. 38 a 41

Rimuovere dal frigorifero il kit di iniezione di Longastatina LAR.

ATTENZIONE: é essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.

Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato se necessario.

Svitare la siringa dall'adattatore del flacone.

Capovolgere la siringa e il flacone, tirare lentamente indietro lo stantuffo e trasferire l'intero contenuto dal flaconcino alla siringa.

Pag. 39 a 41

ATTENZIONE: é essenziale iniziare il processo di ricostituzione solo dopo che il kit di ricostituzione abbia raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti prima della ricostituzione, ma non oltre le 24 ore.

Nota: Il kit di iniezione può essere nuovamente refrigerato se necessario.

Step 8

– premere la parte con cerniera del dispositivo di sicurezza verso il basso su una superficie dura (figura A)

– o spingere la parte con cerniera in avanti con il dito (figura B).

Pag. 40 a 41

7.

Novartis Farma S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1

21040 Origgio (Varese)

8. NUMERO (I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Longastatina LAR 10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Flacone polvere + siringa preriempita 2 ml + 1 adattatore per il flacone + 1 ago di sicurezza A.I.C. n. 027104088

Longastatina LAR 10 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile"

3 Flaconi polvere + 3 siringhe solvente da 2 ml + 3 adattatori per i flaconi+

3 aghi di sicurezza

A.I.C. n. 027104328

Longastatina LAR 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile Flacone polvere + siringa preriempita 2 ml + 1 adattatore per il flacone +1 ago di sicurezza

AIC. n. 027104090

Longastatina LAR 20 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile"

3 Flaconi polvere + 3 siringhe solvente da 2 ml+ 3 adattatori per i flaconi +

3 aghi di sicurezza

A.I.C. n. 027104330

Longastatina LAR 30 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile

Flacone polvere + siringa preriempita 2 ml + 1 adattatore per il flacone + 1 ago di sicurezza

A.I.C. n. 027104102

Longastatina LAR 30mg polvere e solvente per sospensione iniettabile"

3 Flaconi polvere + 3 siringhe solvente da 2 ml + 3 adattatori per i flaconi +

3 aghi di sicurezza A.I.C. n. 027104342

9.

Prima autorizzazione: 25.10.1995

Rinnovo: 01.06.2010