LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva 20 mg + 12,5 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene lisinopril diidrato corrispondente a 20 mg di lisinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con effetto noto: sodio.

Ogni compressa contiene un massimo di 0,04 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

Compressa di colore bianco, rotonda, biconvessa, con linea di incisione (diametro di 8 mm). Con impresso LH da un lato.

La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriata una terapia di associazione.

4.2 posologia e modo di somministrazione

L’associazione a dose fissa non è adatta all’inizio della terapia.

È raccomandata una titolazione individuale della dose dei componenti. Quando clinicamente appropriato, può essere considerato un passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa.

Posologia

Ipertensione essenziale

Adulti

La dose abituale è di 1 compressa, una volta al giorno.

Come per tutti gli altri medicinali assunti una volta al giorno, Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

In generale, se l’effetto terapeutico desiderato non viene raggiunto entro 2–4 settimane, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse somministrate in una singola dose giornaliera.

Popolazioni speciali

Dosaggio nella compromissione renale

I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave).

Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere somministrato come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con clearance della creatinina >30 e < 80 ml/min, Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva può essere usato ma solo dopo titolazione dei singoli componenti.

Quando impiegato da solo, la dose iniziale raccomandata di lisinopril nell’insufficienza renale lieve è di 5–10 mg.

Terapia diuretica precedente

Dopo la dose iniziale di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva può verificarsi ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada nei pazienti che hanno subito una perdita di volume e/o sale in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2 – 3 giorni prima dell’inizio della terapia con Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.

Popolazione pediatrica

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva nei bambini e negli adolescenti.

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento di dosaggio negli anziani.

Negli studi clinici l’efficacia e la tollerabilità di lisinopril e idroclorotiazide, somministrati in concomitanza, erano simili sia negli anziani che nei pazienti ipertesi più giovani.

Lisinopril, entro un range di dosaggio giornaliero di 20–80 mg, è stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni o più) e in quelli non anziani. In pazienti ipertesi anziani, la monoterapia con lisinopril è stata efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica come la monoterapia con idroclorotiazide o atenololo. Negli studi clinici, l'età non ha influenzato la tollerabilità di lisinopril.

Modo di somministrazione

Uso orale

Le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantità di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua).

4.3 controindicazioni

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– Anamnesi di angioedema correlato a trattamento precedente con ACE inibitori (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina).

– Angioedema ereditario o idiopatico.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

– Anuria.

– Grave compromissione epatica.

– Uso concomitante di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1)

– uso concomitante di terapia con sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipotensione sintomatica

Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione sintomatica.

Nei pazienti con ipertensione non complicata si osserva raramente ipotensione sintomatica, mentre è più probabile che questa si verifichi nel paziente che ha subito una perdita di volume per es. attraverso una terapia diuretica, per restrizione di sali nella dieta, per dialisi, per diarrea o vomito, o con una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In tali pazienti deve essere condotta ad intervalli appropriati una rilevazione regolare degli elettroliti sierici.

Nei pazienti ad aumentato rischio di ipotensione sintomatica, devono essere tenuti sotto stretto controllo clinico l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose. Particolare considerazione si applica ai pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare perché una eccessiva diminuzione della pressione sanguigna può causare un infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione a dosi ulteriori di farmaco.

Dopo il ripristino del volume sanguigno e della pressione è possibile reintrodurre la terapia a dosaggio ridotto; o altrimenti è possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione sanguigna normale o bassa, si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa con lisinopril. Questo effetto è atteso e non è solitamente ragione di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione dell’uso dell’associazione lisinopril/idro­clorotiazide.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/car­diomiopatia ipertrofica

Come altri ACE-inibitori, lisinopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del flusso in uscita dal ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica

Compromissione della funzionalità renale

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I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave).

Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione che segue l’inizio della terapia con ACE-inibitori può portare ad un'ulteriore compromissione della funzionalità renale. In questa situazione è stata riportata insufficienza renale acuta, di solito reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati, con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), incrementi dell'azotemia e della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Questo è vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Qualora sia presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di insorgenza di grave ipotensione e di insufficienza renale.

In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi e dopo adeguata titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretico può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra, la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con lisinopril/idro­clorotiazide.

Alcuni pazienti ipertesi senza apparenti patologie renali pre-esistenti di tipo vascolare hanno sviluppato aumenti solitamente lievi e transitori dell’azotemia e della creatininemia quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Ciò è più probabile che accada in pazienti con pre-esistente compromissione renale. Può essere necessario ridurre il dosaggio e/o sospendere il diuretico e/o lisinopril.

In pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzionalità renale può dipendere dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE-inibitori può essere associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, ad insufficienza renale acuta e/o morte. In questi pazienti, il trattamento con ACE-inibitori deve essere introdotto con particolare cautela.

Epatopatia

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare in coma epatico (vedere paragrafo 4.3). Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto.

I pazienti trattati con l’associazione lisinopril/idro­clorotiazide che sviluppino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con l’associazione lisinopril/idro­clorotiazide ed essere sottoposti a un adeguato follow-up medico

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta).

Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

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Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Chirurgia/Anes­tesia

In pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, lisinopril può bloccare la formazione dell’angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.

Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.

Ipersensibilità/An­gioedema

Nei pazienti trattati con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso lisinopril sono stati segnalati non comunemente, angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe.

Ciò può verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia.

In tali casi, lisinopril deve essere interrotto prontamente e devono essere istituiti un trattamento e un monitoraggio appropriati per assicurare una completa remissione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi in cui è coinvolto il gonfiore unicamente della lingua, senza disturbi respiratori, i pazienti devono essere osservati per un periodo prolungato perché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente, sono stati riportati casi fatali a causa di angioedema associato ad edema della laringe o della lingua. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, possono avere esperienza di ostruzione alle vie aeree, specialmente soggetti con precedenti di interventi chirurgici alle vie aeree.

In questi casi deve essere subito somministrata una terapia d’emergenza. Ciò può includere la somministrazione di adrenalina e/o misure di mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Il paziente deve essere tenuto sotto stretta supervisione medica fino a che si sia verificata la completa e prolungata risoluzione dei sintomi.

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) causano una frequenza più alta di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri.

L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/val­sartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.5)

In pazienti in terapia con tiazidici con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. Con l’uso di tiazidici è stato riportato aggravamento o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es., gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Effetti metabolici ed endocrini

Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere tenuti sotto attento controllo medico nel primo mese di trattamento

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con un ACE-inibitore. La terapia tiazidica può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa l’insulina.

Aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi possono essere associati ad una terapia diuretica con tiazidici.

In alcuni pazienti la terapia con tiazidici può peggiorare l’iperuricemia e/ o la gotta. Tuttavia, lisinopril può aumentare l’acido urico nelle urine e quindi può attenuare l’effetto iperuricemico dell’idrocloro­tiazide.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Desensibilizza­zione

I pazienti che assumono gli ACE-inibitori durante il trattamento di desensibilizzazione (ad es. veleno degli imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE-inibitori venivano temporaneamente sospesi ma sono ricomparse quando il trattamento è stato inavvertitamente ripreso.

Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi

L’uso dell’associazione lisinopril/ idroclorotiazide non è indicato in pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti sottoposti ad alcune procedure di emodialisi (come con le membrane ad alto flusso (AN69) e in corso di aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore.

In questi pazienti deve essere preso in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrane da dialisi o di una classe differente di agenti antiipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rare occasioni, i pazienti trattati con ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattiche a rischio per la vita.

Questi sintomi possono essere evitati attraverso la sospensione temporanea del trattamento con ACE-inibitori prima di ogni aferesi.

Etnia

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina causano una frequenza più elevata di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Come con altri ACE-inibitori, lisinopril può essere meno efficace nel diminuire la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa

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di una maggiore prevalenza di stati con ridotti livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.

Tosse

Con l’uso di ACE-inibitori è stata segnalata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale di tosse.

Neutropenia/A­granulocitosi

In pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza altri fattori di complicazione, raramente si verifica neutropenia. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo interruzione dell’ACE-inibitore. Lisinopril deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti con malattia vascolare del collagene (collagenopatia), in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori di complicazione, in particolar modo se c’è una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti sviluppano gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se lisinopril è usato in questi pazienti, è raccomandato un monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare qualsiasi episodio di infezione.

Gravidanza

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Terapia diuretica precedente

La terapia diuretica deve essere interrotta 2–3 giorni prima di iniziare il trattamento con l’associazione lisinopril/ idroclorotiazide. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.

Pazienti sottoposti a trapianto renale

Poichè manca esperienza in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale l’associazione lisinopril/idro­clorotiazide non deve essere usata.

Squilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in terapia diuretica, deve essere eseguito un controllo periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare uno squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segni di avvertimento dello squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Con climi caldi, i pazienti edematosi possono sviluppare iponatriemia da diluizione.

Il deficit di cloruro è generalmente lieve e solitamente non necessita di trattamento.

É stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che potrebbe causare ipomagnesiemia.

I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e possono causare un innalzamento intermittente e lieve dei livelli sierici di calcio. Un'ipercalcemia marcata

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può essere la prova di un iperparatiroidismo nascosto. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare gli esami di funzionalità paratiroidea.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso lisinopril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. I pazienti a rischio di sviluppare iperpotassiemia includono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che usano contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o quei pazienti in trattamento con altri farmaci associati ad un aumento del potassio sierico (es. eparina, cotrimoxazolo anche noto come trimetoprim/ sulfametoxazolo). Se l’uso concomitante dei summenzionati agenti è considerato necessario, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

Nei pazienti diabetici trattati con agenti orali antidiabetici o con insulina, devono essere attentamente monitorati i livelli di glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e / o miopia acuta

Idroclorotiazide è una sulfonamide. I farmaci derivanti da sulfonamidi o la sulfonamide possono causare una reazione idiosincratica, che può portare a glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e / o miopia acuta. I sintomi comprendono rapida diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere l'assunzione del medicinale il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storie di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.8).

Litio

Generalmente non è raccomandata l’associazione ACE-inibitori e litio (vedere paragrafo 4.5).

Test antidoping

L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può produrre un risultato positivo alle analisi dei test antidoping.

Eccipiente

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sacubitril/val­sartan

L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/val­sartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan. Sacubitril/val­sartan non deve essere usato prima di 36 ore dall’ultima dose di lisinopril.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

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I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Controllare attentamente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e gli elettroliti in pazienti trattati con lisinopril e altri agenti che influenzano il RAAS. Non somministrare aliskiren con lisinopril nei pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren con lisinopril in pazienti con compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

L’effetto di perdita del potassio dovuto ai diuretici tiazidici viene solitamente attenuato dall’effetto di conservazione del potassio associato al lisinopril.

L’uso di integratori del potassio, agenti risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio,può portare ad un significativo aumento del potassio sierico particolarmente in pazienti con funzionalità renale compromessa o diabete mellito. Se è richiesto l’uso concomitante dell’associazione lisinopril/ idroclorotiazide e di uno qualsiasi di questi agenti, essi devono essere impiegati con cautela e monitorando frequentemente il potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Litio

Durante il trattamento concomitante di litio e ACE-inibitori, sono stati segnalati aumenti reversibili della concentrazione sierica e della tossicità del litio.

I diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio causandone un rischio elevato di tossicità.

L’associazione di lisinopril e idroclorotiazide con litio non è perciò raccomandata, ma se l’associazione si dimostra necessaria,si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio (vedere paragrafo 4.4). Prima di usare prodotti contenenti litio, consultare i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto

Oro

Sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione inclusi vampate, nausea, capogiri e ipotensione che possono essere molto gravi) più frequentemente in pazienti in trattamento con ACE-inibitori in seguito a somministrazione di oro iniettabile (per esempio sodio aurotiomalato).

Medicinali che inducono torsioni di punta

A causa del rischio di ipopotassiemia, quando vi è una somministrazione concomitante di idroclorotiazide e medicinali che i nd ucono torsioni di punta, per es. alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri medicinali noti per indurre torsioni di punta, deve essere usata cautela.

Antidepressivi triciclici/An­tipsicotici/A­nestetici

L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE

inibitori può causare una ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l’acido acetilsalicilico

La somministrazione cronica di FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloosigenasi-2, acido acetilsalicilico ˃ 3g/die e FANS non selettivi) può ridurre gli effetti antiipertensivi di un ACE-inibitore e diuretici tiazidici.

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La somministrazione di FANS e ACE-inibitori può avere un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può portare ad un peggioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono solitamente reversibili.

Raramente, si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa come gli anziani o i pazienti disidratati.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante.

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Farmaci antidiabetici

Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumentato effetto di diminuzione di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra si verifichi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.

Amfotericina B (per via parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti

L'idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolar modo l'ipopotassiemia.

Sali di calcio

Se somministrati in associazione a diuretici tiazidici, può verificarsi un aumento dei livelli sierici di calcio conseguente alla loro diminuita escrezione.

Glicosidi cardiaci

Rischio aumentato di tossicità da digitalici associato a ipopotassiemia indotta da tiazidi.

Colestiramina e colestipolo

Possono ridurre o ritardare l’assorbimento di idroclorotiazide. Perciò, i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o da 4 a 6 ore dopo l’assunzione di questi medicinali.

Altri antiipertensivi

L’uso concomitante di questi agenti può incrementare l’effetto ipotensivo dell’associazione lisinopril/ idroclorotiazide. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina cloruro)

L’effetto di questi agenti può essere potenziato dall’idrocloro­tiazide.

Trimetoprim

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e tiazidici con trimetoprim aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Sotalolo

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L’ipopotassiemia indotta da tiazidici può aumentare il rischio di aritmia indotta da sotalolo.

Allopurinolo

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e può condurre ad un aumentato rischio di leucopenia.

Ciclosporine

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori con ciclosporine aumenta il rischio di danno renale e iperpotassiemia.

Lovastatina

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori con lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.

Citostatici, immunosoppressori, procainammide

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici

Quando si aggiunge un diuretico alla terapia di un paziente che assume Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva l’effetto antiipertensivo è di solito additivo.

I pazienti che sono già in terapia con diuretici e specialmente quelli con terapia diuretica iniziata recentemente, possono occasionalmente essere soggetti ad un’eccessiva riduzione della pressione sanguigna quando si aggiunge Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva. La possibilità di ipotensione sintomatica con Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva può essere minimizzata dalla interruzione del diuretico prima dell’inizio del trattamento con Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.2).

Amine pressorie (ad es. adrenalina)

La somministrazione concomitante può portare ad una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso.

Inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della neprilisina (NEP)

Uun aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l’uso concomitante di ACE-inibitori e NEP inibitori (come racecadotril).

Cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacologiche potenziali

Quando somministrati insieme, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool – Barbiturici – Narcotici: può verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo.

Altri farmaci

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L'indometacina può diminuire l'efficacia antipertensiva di lisinopril e idroclorotiazide somministrati contemporaneamente.

Alcol

Quando assunta con alcol, l’associazione lisinopril/idro­clorotiazide può avere un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.7).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

ACE- inibitori

L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

Si è verificata oligodramniosi materna, che presumibilmente rappresenta una diminuita funzionalità renale a carico del feto e che può dare luogo a contrattura degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo polmonare ipoplastico.

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

In quei rari casi in cui l’uso durante la gravidanza sia ritenuto essenziale, qualora fosse avvenuta un’esposizione all’associazione lisinopril/idro­clorotiazide durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza devono essere effettuate delle ecografie seriali per verificare le condizioni intra-amniotiche.

Nel caso in cui si riscontri oligodramniosi, lisinopril deve essere sospeso a meno che non venga considerato salvavita per la madre.

Medici e pazienti debbono essere consci tuttavia che l’oligodramniosi può anche risultare evidente solo dopo che si è instaurato un danno irreversibile per il feto.

I neonati le cui madri hanno assunto lisinopril, devono essere strettamente monitorati per ciò che riguarda ipotensione, oliguria ed iperpotassiemia.

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Lisinopril, che attraversa la placenta, è stato rimosso dal circolo neonatale per mezzo di dialisi intraperitoneale con qualche beneficio clinico e teoricamente può essere rimosso tramite plasmaferesi.

Queste reazioni avverse per l’embrione ed il feto non sembrano aver luogo da esposizione agli ACE-inibitori limitata al primo trimestre. Uno studio epidemiologico retrospettivo ha suggerito che l’esposizione materna agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina durante il primo trimestre di gravidanza, può portare ad un aumentodel rischio di malformazioni, particolarmente sul sistema cardiovascolare e nervoso centrale. Se lisinopril viene usato durante il primo trimestre di gravidanza, le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.

Idroclorotiazide

C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia.

L’uso continuativo di diuretici in donne gravide sane non è raccomandato ed espone la madre ed il feto ad un rischio non necessario tra cui ittero neonatale, trombocitopenia ed inoltre sono possibili anche altre reazioni avverse che sono state riscontrate negli adulti.

Non vi è esperienza di rimozione dell’idrocloro­tiazide, che attraversa la placenta, dalla circolazione neonatale.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione essenziale in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato.

Allattamento

ACE-inibitori

Non è noto se lisinopril venga escreto nel latte materno poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di ACE-inibitori durante l’allattamento, Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva non è raccomandato per l’uso durante l’allattamento e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Idroclorotiazide

Idroclortiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

A causa delle possibili gravi reazioni provocate da idroclorotiazide nei bimbi allattati al seno, si deve decidere se sia più opportuno sospendere l’allattamento o l’associazione lisinopril/idro­clorotiazide, tenendo in considerazione l’importanza del farmaco per la madre.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Come altri antiipertensivi, l’associazione lisinopril/ idroclorotiazide può avere un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

Questo avviene particolarmente all’inizio del trattamento o quando viene modificato il dosaggio e anche quando viene assunto contemporaneamente alcool, ma gli effetti dipendono dalla sensibilità individuale.

Nel guidare veicoli o nell’usare macchinari occorre tenere in considerazione che occasionalmente possono manifestarsi capogiri o stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con lisinopril e/o idrocloro­tiazide con le seguenti frequenze: molto comune (≥10%), comune (≥1%, <10%), non comune (≥0,1%, <1%), raro (≥0,01%, <0,1%), molto raro (<0,01%), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse (ADRs) più comunemente riportate sono tosse, capogiri, cefalea, e ipotensione che possono verificarsi nel 1–10% dei pazienti trat tati. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati di solito lievi e transi tori, e nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia.

Le reazioni avverse meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, secchezza della bocca, eruzione cutanea, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope.

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Lisinopril

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4)

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Molto raramente è stato riportato in alcuni pazienti lo sviluppo indesiderato di epatite che è progredito fino all’insufficienza epatica. I pazienti che ricevendo l’ associazione lisinopril-idroclorotiazide manifestano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere l’associazione lisinopril-idroclorotiazide e ricevere appropriate cure mediche.

É stato segnalato un complesso di sintomi che possono includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi anti-nucleo positivi (ANA), innalzamento dei livelli di eritrosedimen­tazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Idroclorotiazide (frequenza non nota)

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Come con altri ACE-inibitori sono state riscontrate allucinazioni visive e/o uditive.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

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Sono disponibili dati limitati relativamente al sovradosaggio negli esseri umani.

Sintomi

I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono comprendere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Sintomi addizionali del sovradosaggio da idroclorotiazide sono aumento della diuresi, depressione della coscienza (incluso coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache e insufficienza renale.

La bradicardia o le reazioni vagali estensive devono essere trattate con somministrazione di atropina.

Se è stata somministrata anche digitale, l’ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

Gestione

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina.

Se disponibile, si può considerare un trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per endovena.

Se l’ingestione è recente, vanno prese misure per eliminare il lisinopril (es. emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione generale per emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Se la bradicardia è resistente alla terapia è indicato un pacemaker.

É necessario monitorare frequentemente i segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni della creatinina.

Evitare l'impiego di membrane da dialisi in poliacrilonitrile ad alto flusso.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici, codice ATC: C 09 BA 03

Lisinopril e Idroclorotiazide Zentiva è una associazione a dose fissa di lisinopril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti hanno una modalità d’azione complementare, ed esercitano un effetto antiipertensivo additivo.

Quando associati ad altri antiipertensivi, potrebbe verificarsi un ulteriore diminuzione della pressione sanguigna.

Lisinopril

Lisinopril è un inibitore della peptidildipep­tidasi. Esso inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che catalizza la conversione dell’angiotensina I al peptide vasocostrittore, angiotensina II. L’angiotensina II stimola anche la secrezione dell’aldosterone nella corteccia surrenale.

L’inibizione dell’ACE causa diminuzione delle concentrazioni di angiotensina II nel plasma la quale porta a minore attività vasocostrittrice e una ridotta secrezione di aldosterone che può portare ad aumento della concentrazione del potassio sierico.

Sebbene si pensi che il meccanismo attraverso il quale il lisinopril abbassi la pressione sanguigna sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-19

aldosterone, si è dimostrato che il lisinopril ha anche un effetto antiipertensivo nei pazienti con ipertensione da bassa renina. L’ACE è identico alla chininasi II, un enzima che degrada la bradichinina.

Rimane ancora da chiarire se un aumento dei livelli di briadichinina, un potente vasodilatatore, abbia un ruolo negli effetti terapeutici di lisinopril

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo. Esercita la sua azione antipertensiva sul meccanismo di riassorbimento elettrolitico del tubulo renale distale ed aumenta in misura approssimativamente equivalente, l’escrezione di cloruri e di sodio. La natriuresi può essere accompagnata da perdita di potassio e di bicarbonati. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo dei tiazidici non è noto. I tiazidici di solito non influenzano la pressione arteriosa normale. La somministrazione concomitante di altri farmaci antiipertensivi dà luogo ad una riduzione pressoria additiva.

Cancro cutaneo non melanoma

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose

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cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,04,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha effetti scarsi o nulli sulla biodisponibilità di entrambi i farmaci. L’associazione precostituita è bioequivalente ai due farmaci somministrati contemporaneamente.

Lisinopril

Assorbimento

A seguito della somministrazione orale di lisinopril, si ottengono le concentrazioni sieriche massime entro circa 7 ore, sebbene nei pazienti con infarto del miocardio acuto ci sia stata una tendenza ad un piccolo ritardo del tempo necessario a raggiungere le concentrazioni sieriche massime. In base al recupero urinario, l’assorbimento medio del lisinopril è approssimativamente del 25% con una variabilità tra i pazienti (del 6–60%) nell’intervallo di dosi studiato (5–80 mg). Nei pazienti con insufficienza cardiaca la biodisponibilità assoluta è ridotta approssimativamente del 16%. L’assorbimento del lisinopril non è influenzato dalla presenza di cibo.

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Distribuzione

Il lisinopril sembra non essere legato alle proteine sieriche tranne che all’enzima di conversione dell’angiotensina circolante (ACE). Studi nei ratti indicano che il lisinopril passa scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica.

Eliminazione

Lisinopril non è sottoposto al metabolismo ed è escreto interamente immodificato nelle urine. A dosi multiple, lisinopril mostra un’emivita effettiva di accumulo di 12,6 ore. La clearance del lisinopril nei soggetti sani è approssimativamente di 50 ml/min. La diminuzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata, che non contribuisce all’accumulo di principio attivo. Questa fase terminale probabilmente rappresenta un legame saturabile con gli ACE e non è proporzionale alla dose.

Compromissione epatica

La compromissione della funzionalità epatica in pazienti con cirrosi ha causato una diminuzione nell’assorbimento del lisinopril (circa del 30% come determinato dal recupero urinario) ma un aumento nella esposizione (approssimati­vamente del 50%) rispetto a soggetti sani dovuta ad una diminuzione della clearance.

Compromissione renale

La compromissione della funzionalità renale diminuisce l’eliminazione del lisinopril, che è escreto attraverso i reni, ma questa diminuzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è al di sotto dei 30 ml/min.

Parametri farmacocinetici di lisinopril in relazione alla funzionalità renale nei differenti gruppi di pazienti dopo somministrazione di un multiplo della dose da 5 mg.

Con una clearance della creatinina di 30–80 ml/min, l’AUC media aumentava solo del 13%, mentre si osservava un aumento di 4–5 volte dell’AUC media con clearance della creatinina 5–30 ml/min.

Il lisinopril può essere rimosso attraverso la dialisi. Durante 4 ore di emodialisi, le concentrazioni di lisinopril nel plasma diminuiscono in media del 60% con una clearance dialitica tra 40 e 55 ml/min.

Insufficienza cardiaca

Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza cardiaca hanno una esposizione maggiore al lisinopril (un aumento dell’AUC in media del 125%), ma sulla base del recupero urinario del lisinopril, c’è un assorbimento ridotto approssimativamente del 16% rispetto ai soggetti sani.

Anziani

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Rispetto ai soggetti giovani, i pazienti anziani mostrano concentrazioni ematiche più alte nel plasma e valori più alti dell’AUC (aumentati di circa il 60%).

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Idroclorotiazide

Se si monitorano i livelli del plasma per almeno 24 ore, si osserva la variazione dell’emivita tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale somministrata è eliminata immodificata entro 24 ore.

Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide l’effetto diuretico inizia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica.

5.3 dati preclinici di sicurezzala sicurezza del lisinopril è stata studiata esaurientemente negli animali da laboratorio. la dl50 orale di lisinopril era superiore ai 20 g/kg in topi e ratti.

Sembra che la tossicità del lisinopril in ratti e cani sia correlata principalmente ad una esasperazione degli effetti farmacologici. C'era un ampio divario fra la dose terapeutica per l'uomo e le dosi tossiche per gli animali.

Il rapporto della dose non tossica per i cani (5 mg/kg/die) rispetto a quella raccomandata per l'uomo di 40 mg/die era, in questa specie sensibile, 6 volte maggiore.

Nell'uomo, con una dose di 40 mg/die, si raggiungeva una concentrazione plasmatica massima di 468 ng/ml, notevolmente inferiore agli 11.370 ng/ml del livello plasmatico determinato da una dose nefrotossica nei cani.

I principali segni di tossicità nei cani erano correlati alle alterazioni della funzionalità renale (concentrazioni elevate di azotemia e creatininemia), talvolta associate a degenerazione dei tubuli renali. Quest'ultima non è stata osservata nei ratti, anche se sono stati rilevati aumenti dell'azotemia. Queste modificazioni della funzionalità renale rappresentano probabilmente variazioni pre-renali dell'azotemia farmaco- indotta correlata all'attività farmacologica del lisinopril. Un apporto

salino supplementare migliora o previene la tossicità del lisinopril nei ratti così come nei cani, ad ulteriore sostegno dell'ipotesi di una tossicità basata sul meccanismo di azione

Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilità

Non sono stati evidenziati effetti oncogenici quando lisinopril è stato somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosaggi fino a 90 mg/kg/die (circa 110 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo). Lisinopril è stato anche somministrato per 92 settimane a topi (maschi e femmine) a dosi fino a 135 mg/kg/die (circa 170 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) e non ha mostrato alcun segno di carcinogenicità. Lisinopril non ha mostrato proprietà mutagene nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. È risultato negativo in un'analisi di mutazione precoce che utilizza cellule di polmone di criceto cinese. Lisinopril non ha prodotto rotture del filamento singolo del DNA in un'analisi in vitro di eluzione alcalina in epatociti di ratto. Il lisinopril non ha prodotto, inoltre, aumento delle aberrazioni cromosomiche in un test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese e in uno studio in vivo sul midollo osseo di topo. Non si sono verificati effetti avversi sulla capacità riproduttiva in maschi e femmine di ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die.

Teratogenesi

Lisinopril non si è dimostrato teratogeno nel topo trattato con dosi fino a 1.000 mg/kg/die (1250 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) dal 6° al 15° giorno di gestazione.

Non si è verificato un aumento di riassorbimenti fetali con dosi inferiori a 100 mg/kg; a dosi di 1.000 mg/kg ciò è stato prevenuto da un apporto supplementare di sale. Non si è verificata fetotossicità o teratogenicità in ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300

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mg/kg/die (375 volte la dose massima raccomandata) dal 6° al 17° giorno di gestazione.

In ratti che avevano ricevuto lisinopril dal 15° giorno di gestazione fino ad oltre il 21° giorno post-partum, si è verificato un aumento dell'incidenza delle morti dei nati fra il 2° e il 7° giorno post-partum. Inoltre, il 21° giorno post-partum il peso medio corporeo dei nati risultò inferiore. Con un apporto supplementare di sale alla madre non si è verificato nè l'aumento delle morti nè una diminuzione ponderale nei nati. Nei conigli, lisinopril non ha mostrato teratogenicità quando somministrato durante l'intero periodo organogenetico a dosaggi fino a 1 mg/kg/die in presenza di un apporto supplementare di sale.

Quest'ultimo è stato usato per eliminare gli effetti tossici nella madre e consentire una valutazione del potenziale teratogeno al più alto livello di dosaggio possibile.

Si è osservato che il coniglio è estremamente sensibile agli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina (captopril ed enalapril) mostrando effetti materno e feto-tossici a livelli di dosaggio uguali o inferiori a quelli terapeutici raccomandati per l'uomo.

Nei conigli la fetotossicità si è verificata con un aumento di incidenza di riassorbimento fetale a dosi di 1 mg/kg/die di lisinopril e con un aumento di incidenza di ossificazione incompleta alla più bassa dose testata (0,1 mg/kg/die).

Una singola dose di 15 mg/kg/die di lisinopril somministrata per via endovenosa a femmine gravide di coniglio durante il 16°, 21° e 26° giorno di gestazione provocò dall'88 al 100% di morti fetali.

In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi è stata maggiore di 10 g/kg in sospensione per os.

I cani tollerarono almeno 2 g/kg per os senza segni di tossicità. L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idrocloro­tiazide.

La prole cresciuta fino allo svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilità.

L'idroclorotiazide è attualmente in studio nell'US Carcinogenesis Testing Program. L'idroclorotiazide non ha mostrato proprietà mutagene in vitro, nel test mutageno microbico di Ames a concentrazioni massime di 5 mg/piastra utilizzando ceppi TA98 e TA100. Campioni di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno mostrato attività mutagena nel test di Ames. É stata misurata sull'Aspergillus nidulans la capacità di alcuni farmaci di indurre la non-disgiunzione e il crossing- over. Un elevato numero di farmaci, tra cui l'idroclorotiazide, hanno indotto la non-disgiunzione.

Teratogenesi

Studi sulla riproduzione nel coniglio, nel topo e nel ratto con dosi fino a 100 mg/kg/die (50 volte la dose massima per l'uomo) non hanno mostrato alcuna evidenza di anormalità esterne del feto dovute all'idrocloro­tiazide.

L'idroclorotiazide somministrato in uno studio di due generazioni in ratti a dosi di 4–5–6 mg/kg/die (circa 1–2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) non ha alterato la fertilità o prodotto anormalità della prole alla nascita.

La somministrazione di lisinopril con idroclorotiazide determina risposte tossiche a dosi più basse rispetto a quelle osservate con ciascun composto somministrato da solo. Dato che la tossicità di ciascun componente è dovuta alla sua attività

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terapeutica (ipotensione) e dato che si verifica un incremento della attività farmacologica del lisinopril quando somministrato in associazione a diuretici (idroclorotiazide), l'incremento della tossicità con i due farmaci era stata prevista.

Benchè a dosi elevate sia stato osservato un potenziamento della tossicità secondario a potenziamento dell'effetto farmacologico, non c'è motivo

di prevedere nell'uomo una risposta tossica a dosi terapeutiche di entrambi i farmaci. La sicurezza del lisinopril e dell'idrocloro­tiazide somministrati in associazione a dosaggi terapeutici è stata dimostrata negli studi clinici. Lisinopril in associazione all'idrocloro­tiazide non ha mostrato proprietà mutagene in un test mutageno microbico che utilizzava Salmonella typhimurium (test di Ames) o Escherichia coli con o senza attivazione o in un test di mutazione che utilizzava cellule polmonari di criceto cinese. Lisinopril/ idroclorotiazide non ha prodotto rotture della monoelica del DNA nel liquido di eluzione alcalina nel test in vitro con epatociti di ratto. Inoltre, non ha prodotto aumenti di aberrazione cromosomica nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o nello studio in vivo del midollo osseo del topo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Calcio idrogeno fosfato diidrato

Amido di mais pregelatinizzato

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PVDC-Alluminio). I blister sono trasparenti.

Contenitore per compresse (PP) con essiccante e chiusura a scatto (LDPE).

Confezioni :

Blister in PVC/PVDC/Al: 14 compresse.

Contenitore in PP: 30 e 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

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7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l.

Viale Bodio 37/B

20158 Milano

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

20 mg/12,5 mg compresse 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n.

038590016

20 mg/12,5 mg compresse 30 compresse in contenitore PP AIC n.

038590028

20 mg/12,5 mg compresse 100 compresse in contenitore PP AIC n.

038590030