LINEZOLID INFOMED - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Linezolid Infomed 2 mg/ml Soluzione per Infusione

2.

Ogni ml contiene 2 mg di linezolid. Ogni sacca per infusione da 300 ml contiene 600 mg di linezolid.

Eccipienti con effetto noto:

Ogni sacca da 300 ml contiene circa 13,7 g di glucosio e 114 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3.

Soluzione per infusione.

Soluzione isotonica, limpida, da incolore a giallognola, senza particelle visibili.

Il pH della soluzione per infusione è compreso tra 4,6 e 5,0 e la soluzione ha un osmolalità compresa tra 270 e 310 mOsm/Kg.

4. informazioni cliniche

4.1

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Linezolid Infomed è indicato negli adulti per il trattamento delle polmoniti acquisite in comunità e delle polmoniti nosocomiali quando si sospetta o si ha la certezza che siano causate da batteri Gram-positivi sensibili. Per determinare l’appropriatezza del trattamento con Linezolid Infomed 2mg/ml soluzione per infusione, si devono prendere in considerazione i risultati dei test microbiologici o le informazioni sulla prevalenza della resistenza agli agenti batterici dei batteri Gram-positivi (vedere il paragrafo 5.1 per gli organismi appropriati).

Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi.

Nel caso in cui si accerti o si sospetti la presenza di patogeni Gram-negativi, deve essere avviata contemporaneamente una terapia specifica per questi microrganismi.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedere paragrafo 4.4).

Linezolid Infomed è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli solo quando il test microbiologico ha accertato che l’infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili.

Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi. Linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, quando si sospetta o si ha la certezza che siano causate da coinfezioni con patogeni Gram-negativi, solo quando non sono disponibili altre alternative terapeutiche (vedere il paragrafo 4.4). In queste circostanze deve essere contemporaneamente iniziato un trattamento contro i patogeni Gram-negativi.

Il linezolid deve essere iniziato solamente in ambito ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista qualificato, come un microbiologo o uno specialista in malattie infettive.

Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sul corretto utilizzo degli agenti antibatterici.

4.2

Linezolid Infomed 2mg/ml soluzione per infusione può essere utilizzato come terapia iniziale. I pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono successivamente passare alle formulazioni orali se clinicamente appropriato. In tali circostanze non è richiesta alcun a modifica della dose poiché la biodisponibilità per via orale di linezolid è di circa il 100%.

Dosaggio consigliato e durata del trattamento negli adulti

La durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla sede dell’infezione e dalla sua gravità, nonché dalla risposta clinica del paziente.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Le seguenti raccomandazioni sulla durata della terapia riflettono quelle adottate negli studi clinici. Regimi di trattamento più brevi possono essere adatti per alcuni tipi di infezione ma non sono stati valutati negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di28 giorni. La sicurezza e l’efficacia di linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state accertate (vedere il paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun incremento di dosaggio né aumento della durata del trattamento per infezioni associate a batteriemia concomitante.

La dose raccomandata per la soluzione per infusione è la seguente:

Popolazione Pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di linezolid nei bambini (< 18 anni) non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Anziani

Non è richiesta alcuna modifica della dose.

Danno renale

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Non è richiesta alcuna modifica della dose (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).

Danno renale grave (cioè Clearance della creatinina < 30 ml/min)

Non è richiesta alcuna modifica della dose. Poiché la rilevanza clinica dell’esposizione più elevata (fino a 10 volte) ai due principali metaboliti di linezolid nei pazienti con insufficienza renale grave non è nota, linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in questi pazienti e solo quando il beneficio previsto è considerato superiore al rischio teorico.

Poiché circa il 30% di una dose di linezolid viene rimosso in 3 ore di emodialisi, il linezolid deve essere somministrato dopo la dialisi nei pazienti sottoposti a tale trattamento. I metaboliti principali di linezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi, ma le concentrazioni di questi metaboliti rimangono ancora sostanzialmente più elevate dopo dialisi rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

Il linezolid deve pertanto essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con insufficienza renale grave sottoposti a dialisi e solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico.

Finora non esistono dati sulla somministrazione di linezolid in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o a trattamenti alternativi per l’insufficienza renale (diversi dall’emodialisi).

Compromissione epatica

Non è richiesta alcuna modifica della dose. Tuttavia, ci sono dati clinici limitati e si raccomanda l’uso di linezolid in tali pazienti solo quando il beneficio previsto è considerato superiore al rischio teorico (vedere i paragrafi 4.4. e 5.2).

Modo di somministrazione

Il dosaggio raccomandato di linezolid deve essere somministrato per via endovenosa (EV) due volte al giorno.

Via di somministrazione: uso endovenoso

La soluzione per infusione deve essere somministrata per via endovenosa in un periodo di tempo da 30 a 120 minuti.

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

4.3

Ipersensibilità al linezolid o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il linezolid non deve essere utilizzato in pazienti in trattamento con medicinali che inibiscono le monoamino-ossidasi A o B (per es. fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o entro due settimane dall’assunzione di tali medicinali.

Se non sono disponibili strutture per una stretta osservazione del paziente e per il monitoraggio della pressione arteriosa, linezolid non deve essere somministrato a pazienti che presentano le seguenti condizioni cliniche o che assumono i seguenti tipi di medicinali concomitanti:

Dati ottenuti su animali suggeriscono che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte, pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto prima o durante la somministrazione (vedere il paragrafo 4.6).

4.4

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con il linezolid sono stati segnalati casi di mielosoppressione (comprendente anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia). Nei casi ad esito noto, è stato osservato che i parametri ematologici alterati risalivano verso i valori precedenti il trattamento, una volta che il linezolid veniva sospeso. Il rischio di questi effetti sembra essere correlato alla durata del trattamento. I pazienti anziani in trattamento con linezolid presentano un maggior rischio di subire discrasie ematiche rispetto ai pazienti più giovani.

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

La trombocitopenia può verificarsi più comunemente nei pazienti con insufficienza renale grave, in dialisi oppure no. Si raccomanda pertanto un accurato monitoraggio della conta degli elementi del sangue nei pazienti con pre-esistente anemia, granulocitopenia o trombocitopenia; nei pazienti che ricevono concomitanti medicamenti che possono diminuire i livelli di emoglobina, deprimere la conta degli elementi del sangue o esercitare effetti avversi sulla conta o sulla funzione delle piastrine; nei pazienti con insufficienza renale grave; nei pazienti in terapia con linezolid da più di 10 – 14 giorni. In tali pazienti, il linezolid deve essere somministrato soltanto quando sia possibile un accurato monitoraggio dei livelli di emoglobina o sia possibile effettuare la conta degli elementi del sangue e delle piastrine.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Se durante il trattamento con linezolid si manifesta significativa mielosoppressione, si deve interrompere la somministrazione, tranne nel caso che la continuazione della terapia sia considerata assolutamente necessaria; in tale evenienza devono essere intrapresi un monitoraggio intensivo della conta degli elementi del sangue ed adeguate misure di trattamento.

Si raccomanda, inoltre, il monitoraggio completo, settimanale, della conta degli elementi del sangue (comprendente anche i livelli di emoglobina, le piastrine e il conteggio totale e differenziato dei leucociti) nei pazienti che ricevono linezolid, indipendentemente dai valori basali.

Nel corso di studi per uso compassionevole, è stata segnalata una maggiore incidenza di casi di anemia grave nei pazienti trattati con linezolid per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni. In questi pazienti la necessità di una trasfusione ematica è stata più frequente. Casi di anemia con necessità di trasfusione sono stati segnalati anche nell’esperienza post-marketing, con un’incidenza maggiore nei pazienti sottoposti a terapia con linezolid per periodi superiori a 28 giorni.

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica. Nei casi in cui era noto il tempo d’insorgenza, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il trattamento con linezolid da più di 28 giorni. La maggior parte dei pazienti ha mostrato ripresa totale o parziale dopo la sospensione della terapia con linezolid, con o senza trattamento dell’anemia.

Squilibrio del tasso di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezion i ematiche da batteri Gram – positivi correlate a l catetere

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

In uno studio clinico condotto in aperto su pazienti gravi con infezioni da catetere intravascolare è stato osservato un tasso di mortalità più elevato nei pazienti trattati con linezolid rispetto a quanto riscontrato con vancomicina, dicloxacillina o oxacillina [78/363 (21,5%) versus 58/363 (16,0%)]. Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stato il livello di gravità dell’infezione da Gram-positivi al basale. La mortalità era simile nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da batteri Gram-positivi (odds ratio 0,96; intervallo di confidenza 95%: 0,58–1,59), ma era significativamente superiore (p=0,0162) nel gruppo di trattamento con linezolid nei pazienti che presentavano qualsiasi altro patogeno o nessun patogeno al basale (odds ratio 2,48; intervallo di confidenza 95%: 1,38–4,46). La differenza maggiore si è verificata nel corso del trattamento ed entro 7 giorni dall’interruzione della terapia. Un numero maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con linezolid ha contratto infezioni da patogeni Gram-negativi nel corso dello studio e i pazienti sono deceduti per infezioni da patogeni Gram-negativi e infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni concomitanti da patogeni Gram-negativi, accertate o presunte, solo quando non sono disponibili altre alternative terapeutiche (vedere il paragrafo 4.1). In queste circostanze deve essere contemporaneamente iniziato un trattamento contro i patogeni Gram-negativi.

Diarrea e colite associate agl i antibiotici

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui il linezolid, sono state segnalate diarrea associata ad antibiotici e colite associata ad antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile , la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Pertanto è importante considerare questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea dopo il trattamento con qualsiasi agente antibatterico. Se si sospetta o se viene confermata diarrea associata ad antibiotici o colite associata ad antibiotici,incluso il linezolid, si deve interrompere il trattamento in corso con gli antibatterici, e instaurare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. I farmaci che inibiscono la peristalsi In questa situazione sono controindicati.

Acidos i lattica

Con l’uso di linezolid sono stati segnalati casi di acidosi lattica. I pazienti che durante la terapia con linezolid sviluppano segni e sintomi di acidosi metabolica tra cui nausea o vomito ricorrenti, dolori addominali, un basso livello di bicarbonato o iperventilazione, devono ricevere cure mediche immediate. Se si verifica acidosi lattica, bisogna valutare i vantaggi della prosecuzione della terapia con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Il linezolid inibisce la sintesi della proteina mitocondriale. Conseguentemente a tale inibizione, possono verificarsi eventi avversi quali acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica); questi eventi sono più comuni quando il medicinale è usato per più di 28 giorni.

Sindrome serotoninergica

Sono state riportate segnalazioni spontanee di sindrome serotoninergica associata alla somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici, compresi gli antidepressivi appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). La somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3), ad eccezione dei casi in cui la somministrazione concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici è essenziale. In tali casi i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per gli eventuali segni e sintomi della sindrome serotoninergica, quali alterazioni della funzionalità cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e mancanza di coordinazione. In presenza di questi segni e sintomi, il medico deve valutare l’interruzione di uno o di entrambi i trattamenti concomitanti; se si interrompe il medicinale serotoninergico, si possono verificare i sintomi da sospensione.

Neuropatia periferica e ottica

Nei pazienti in terapia con linezolid sono state riportate neuropatia periferica, nonché neuropatia ottica e neurite ottica, che talvolta progrediscono fino alla perdita della vista. Questi casi si sono verificati principalmente in pazienti trattati per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni.

Tutti i pazienti devono essere avvisati di segnalare i sintomi di alterazioni visive, come modifiche dell’acuità visiva, alterazioni della visione dei colori, offuscamento della vista o difetti del campo visivo. In questi casi si raccomanda un esame tempestivo e, se necessario, di far riferimento ad un oculista. Nei casi di assunzione di linezolid per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni, si devono effettuare controlli regolari della funzionalità visiva in tutti i pazienti.

Nel caso di insorgenza di neuropatia periferica o ottica, il proseguimento della terapia con linezolid in questi pazienti deve essere valutato considerando i potenziali rischi.

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Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Il rischio di neuropatie può aumentare quando linezolid è usato in pazienti che assumono in concomitanza o che hanno assunto recentemente medicinali antimicobatterici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

In pazienti in trattamento con il linezolid sono stati segnalati casi di convulsioni. Nella maggior parte dei casi è stata segnalata un’anamnesi positiva di convulsioni o fattori di rischio per le convulsioni. In presenza di anamnesi positiva di convulsioni, si deve consigliare ai pazienti di informare il proprio medico curante.

Inibitori delle monoamino-ossidasi

Il linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI); alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica non esercita tuttavia un effetto antidepressivo. Sono disponibili dati molto limitati sia su studi d’interazione farmacologica che sulla sicurezza del linezolid somministrato a pazienti con condizioni cliniche preesistenti e/o sottoposti a terapie farmacologiche concomitanti che possono comportare loro un rischio dovuto alla inibizione delle MAO. L’impiego del linezolid non è quindi raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e monitoraggio del paziente (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Si deve consigliare ai pazienti di non assumere grandi quantità di alimenti ricchi in tiramina (vedere il paragrafo 4.5).

Sovrainfezioni

Gli effetti esercitati dalla terapia con linezolid sulla flora normale non sono stati valutati in studi clinici.

L’uso di antibiotici può talvolta causare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Per esempio, circa il 3% dei pazienti trattati con la dose consigliata di linezolid ha manifestato la comparsa di candidiasi farmaco-correlata durante gli studi clinici. Qualora si manifestasse una sovrainfezione durante la terapia si dovranno adottare le misure appropriate.

Popolazioni Speciali

Il linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con insufficienza renale grave e solo quando il beneficio previsto supera i rischi teorici (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).

Si raccomanda di somministrare il linezolid nei pazienti con insufficienza epatica grave solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione della fertilità

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Il linezolid ha ridotto in modo reversibile la fertilità e indotto anomalie morfologiche dello sperma di ratti maschi adulti a livelli di esposizione equivalenti a quelli attesi negli esseri umani; potenziali effetti del linezolid sul sistema riproduttivo maschile nell’uomo non sono noti (vedere il paragrafo 5.3).

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Stud i clinici

La sicurezza e l’efficacia del linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state determinate.

Gli studi controllati non comprendevano pazienti con lesioni da diabete al piede, piaghe da decubito o lesioni ischemiche, gravi ustioni o gangrene. Pertanto, l’esperienza con l’impiego di linezolid nel trattamento di tali lesioni è limitata.

Eccipienti

Ogni ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioè 13,7 g/300 ml) di glucosio. Di questo se ne deve tener conto nei pazienti con diabete mellito o in altre condizioni associate all’intolleranza al glucosio.

Ogni ml di soluzione contiene anche 0,38 mg (114 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

4.5

Inibitori delle monoamino-ossidasi

Il linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI). Sono disponibili dati molto limitati sia sugli studi d’interazione farmacologica che sulla sicurezza del linezolid somministrato a pazienti in terapia concomitante con medicinali che possono comportare un rischio di inibizione delle MAO. L’impiego del linezolid non è quindi raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e il monitoraggio accurato del paziente (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Potenziali interazion i che producono aumenti della pressione sanguigna

In volontari sani normotesi, il linezolid ha potenziato l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolamina cloridrato. La somministrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina e fenilpropanolamina ha indotto aumenti medi della pressione arteriosa sistolica, dell’ordine di 30–40 mmHg, rispetto a incrementi di 11–15 mmHg con il solo linezolid, 14–18 mmHg con la sola pseudoefedrina o fenilpropano­lamina, e 8–11 mmHg con il placebo.

Studi analoghi non sono stati condotti nei soggetti ipertesi.

Si raccomanda di titolare accuratamente il dosaggio dei medicinali con azione vasopressoria, incluse le sostanze dopaminergiche, allo scopo di ottenere la risposta desiderata quando vengono somministrati in concomitanza con il linezolid.

Potenziali interazion i serotoninergiche

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La potenziale interazione farmaco-farmaco con il destrometorfano è stata studiata in volontari sani. I soggetti sono stati trattati con destrometorfano (due dosi da 20 mg somministrate con un intervallo di 4 ore), con o senza linezolid. Nei soggetti normali trattati con linezolid e destrometorfano non è stato osservato alcun effetto della sindrome serotoninergica (confusione, delirio, irrequietezza, tremori, eritemi, diaforesi, iperpiressia).

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Esperienza post-marketing: è stato riportato il caso di un paziente che ha manifestato effetti analoghi a quelli della sindrome serotoninergica durante l’assunzione concomitante di linezolid e destrometorfano; questi effetti si sono risolti con la sospensione di entrambi i trattamenti.

Nell’esperienza clinica con l’uso concomitante di linezolid e medicinali serotoninergici, compresi gli antidepressivi appartenenti alla classe degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. La somministrazione concomitante è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3), ma la gestione dei pazienti per i quali il trattamento con linezolid e medicinali serotoninergici è essenziale è descritta al paragrafo 4.4.

Uso con alimenti ricchi di tiramina

I soggetti trattati con linezolid e meno di 100 mg di tiramina non hanno evidenziato alcuna risposta pressoria significativa. Questo indica che è necessario solo evitare di ingerire quantità eccessive di alimenti e bevande con un elevato contenuto di tiramina (per es., formaggio stagionato, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti con soia fermentata come la salsa di soia).

Medicinal i metabolizzati da l citocromo P450

Il linezolid non viene metabolizzato in quantità rilevabile dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) e non inibisce alcuna delle isoforme clinicamente significative del CYP umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Similmente, il linezolid non induce isoenzimi del P450 nei ratti. Non è pertanto attesa alcuna interazione farmacologica CYP450-indotta con il linezolid.

Rifampicina

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato su 16 volontari sani maschi adulti ai quali è stato somministrato linezolid, 600 mg due volte al giorno, per 2,5 giorni, con e senza rifampicina 600 mg una volta al giorno per 8 giorni. La rifampicina ha abbassato la Cmax e l’ area sotto la curva (AUC) del linezolid rispettivamente del 21% in media [90% IC, 15, 2] e del 32% in media [90% IC, 27, 37]. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico non sono noti.

Warfarin

Quando è stato associato il warfarin alla terapia con linezolid, in condizioni di stato stazionario, si è osservata una riduzione del 10% della INR (International Normalized Ratio) massima media durante la somministrazione concomitante, con una riduzione del 5% della AUC INR. Non è possibile definire la rilevanza clinica di questi riscontri, se esistente, poiché i dati dei pazienti trattati con warfarin e linezolid sono insufficienti.

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4.6

Gravidanza

Sono disponibili dati limitati sull’uso di linezolid nelle donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti tossici nella riproduzione (vedere il paragrafo 5.3). Un rischio potenziale per gli esseri umani esiste.

Il linezolid non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che sia strettamente necessario, cioè solo quando i benefici previsti superano il rischio teorico.

Allattamento

I dati nell’animale indicano che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e, di conseguenza, l’allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante la somministrazione

Fertilità

In studi su animali, il linezolid ha causato una riduzione della fertilità (vedere il paragrafo 5.3).

4.7

I pazienti devono essere avvertiti del potenziale rischio di capogiri o sintomi di compromissione della visione(come descritto nei paragrafi 4.4 e 4.8) mentre stanno assumendo linezolid e devono essere avvisati di non guidare veicoli né utilizzare macchinari nel caso in cui si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

4.8

La tabella sottostante presenta un elenco di reazioni avverse al farmaco con frequenze basate sui dati, con qualsiasi rapporto di causalità, ottenuti da studi clinici che hanno arruolato più di 2.000 pazienti adulti che hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

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Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%).

Gli eventi avversi farmaco-correlati più comunemente segnalati che hanno causato l’interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento in seguito alla comparsa di un evento avverso farmaco-correlato.

Ulteriori reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing sono incluse nella tabella, con categoria di frequenza “non nota”, in quanto la frequenza effettiva non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con linezolid con le seguenti frequenze (vedere la tabella sottostante):

Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1 Vedere il paragrafo 4.4.

2 Vedere i paragrafi 4.3 e 4.5.

3 Vedere informazioni sottostanti.

Le seguenti reazioni avverse al linezolid sono state considerate gravi in casi rari: dolore addominale localizzato, attacchi ischemici transitori e ipertensione.

3 Nel corso di studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato fino a 28 giorni di trattamento, il 2,0% dei pazienti ha riportato anemia. Durante un programma per uso compassionevole in pazienti con infezioni potenzialmente fatali e patologie di base concomitanti, la percentuale di pazienti che ha sviluppato anemia durante il trattamento con linezolid per ≤ 28 giorni è stata pari al 2,5% (33/1.326), rispetto al 12,3% (53/430) dei casi in cui la terapia è stata >28 giorni. La percentuale dei casi in cui è stata segnalata anemia grave correlata al farmaco con necessità di trasfusione ematica è stata del 9% (3/33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8/53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza risultanti da studi clinici condotti su oltre 500 pazienti pediatrici (dalla nascita fino a 17 anni) non indicano che il profilo di sicurezza del linezolid per i pazienti pediatrici differisce da quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

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4.9

Non è noto un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Le seguenti informazioni possono risultare comunque utili:

E’ consigliato un trattamento di supporto unitamente al mantenimento della filtrazione glomerulare. Circa il 30% di una dose di linezolid viene eliminata in 3 ore di emodialisi, ma non è disponibile alcun dato sulla eliminazione del linezolid mediante dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti principali del linezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi.

I segni di tossicità osservati nei ratti dopo dosi di 3000 mg/kg/die di linezolid sono stati diminuzione della attività e atassia, mentre i cani trattati con 2000 mg/kg/die hanno manifestato vomito e tremori.

5.   proprietà farmacologiche

5.1

Categoria farmacoterapeutica: altri antibatterici.

Codice ATC: J01 XX08.

Proprietà generali

Il linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni.

Possiede un’attività in-vitro contro i batteri aerobi Gram-positivi e i microrganismi anaerobi. Il linezolid inibisce selettivamente la sintesi delle proteine batteriche attraverso un meccanismo d’azione unico.

In particolare, si lega a un sito del ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e previene la formazione di un complesso d’inizio funzionale 70S che costituisce una componente fondamentale del processo di traslazione.

L’effetto post-antibiotico in-vitro di linezolid per Staphylococcus aureus è stato di circa 2 ore. Quando misurato in modelli animali, l’effetto post-antibiotico in vivo è risultato di 3,6 ore e 3,9 ore per Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae, rispettivamente. In studi nell’animale, il parametro farmacodinamico chiave per valutare l’efficacia è stato il tempo durante il quale il livello plasmatico di linezolid superava la concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo infettante.

Breakpoints

I breakpoints minimi di concentrazione inibitoria(MIC) stabiliti dal commitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica(E­UCAST) per stafilococchi e enterococchi sono suscettibili a valori di MIC ≤ 4mg/l, e quelli di resistenza corrispondono a valori di MIC > 4 mg/l. Per gli streptococchi (incluso lo S. pneumoniae) i breakpoint di sensibilità corrispondono a MIC ≤ 2 mg/l e quelli di resistenza sono >4 mg/l.

I breakpoint di sensibilità per altre specie batteriche corrispondono a valori di MIC ≤ 2 mg/l e quelli di resistenza corrispondono a valori di MIC >4 mg/l; tali breakpoint sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di farmacocinetica e farmacodinamica e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per le singole specie. Sono usati soltanto per i microrganismi ai quali non e stato assegnato un breakpoint specifico, e non per le specie per cui il test di sensibilità non è raccomandato.

La resistenza di specie selezionate, in termini di prevalenza, può variare in base alla sede geografica e al tempo; è quindi desiderabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Si dovrebbe ricorrere alla consulenza di esperti se la prevalenza locale delle resistenze è tale da porre in dubbio l’effettiva utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezione.

Categoria

Microrganismi sensibili Aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Stafilococchi coagulasi-negativi Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes* Streptococchi del Gruppo C Streptococchi del Gruppo G Anaerobi Gram-positivi : Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species Microrganismi resistenti Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species

Enterobacteriaceae Pseudomonas species

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

* L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili su indicazioni cliniche approvate.

Sebbene il linezolid ha mostrato una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae , non ci sono i dati sufficienti che ne dimostrino l’efficacia clinica.

Resistenza crociata

Il meccanismo d’azione del linezolid differisce da quello di altre classi di antibiotici. Studi in-vitro su isolati clinici (comprendenti stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicino-resistenti, streptococchi penicillino- e eritromicino-resistenti) indicano che il linezolid è solitamente attivo contro i microrganismi che resistono a una o più classi di agenti antimicrobici.

La resistenza al linezolid è associata a mutazioni puntiformi a livello dell’rRNA 23S.

Come documentato con altri antibiotici usati in pazienti con infezioni difficili da trattare e/o per periodi di terapia prolungati, anche con il linezolid sono state osservate diminuzioni della sensibilità. E’ stata segnalata resistenza al linezolid negli enterococchi, nello Staphylococcus aureus e negli stafilococchi coagulasi negativi. Il fenomeno è stato generalmente correlato a periodi di terapia prolungati e alla presenza di materiali protesici o ascessi non drenati. Quando si riscontrano microrganismi antibiotico-resistenti in ambito ospedaliero, è importante sottolineare le politiche di controllo dell'infezione.

23

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Studi nella popolazione pediatrica:

In uno studio in aperto, condotto su bambini di età compresa tra la nascita e gli 11 anni, l’efficacia di linezolid (10 mg/kg q8h) è stata comparata con vacomicina (10–15 mg/kg q6–24h) nel trattamento delle infezioni causate da patogeni Gram-positivi resistenti sospetti o accertati (tra cui polmonite nosocomiale, infezioni complicate della cute e degli annessi cutanei, batteriemia da catetere, batteriemia d’origine sconosciuta e altre infezioni). I tassi di guarigione clinica nella popolazione valutabile clinicamente sono stati pari a 89,3% (134/150) e a 84,5% (60/71) rispettivamente per linezolid e vancomicina (95% IC: –4,9, 14,6).

5.2

Linezolid contiene principalmente (s)-linezolid, che è biologicamente attivo e viene metabolizzato a formare derivati inattivi.

Assorbimento

Il linezolid viene rapidamente e ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono entro 2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta orale del linezolid (in uno studio cross-over con somministrazione orale ed endovenosa) è completa (circa il 100%). L’assorbimento non è significativamente influenzato dal cibo e l’assorbimento della sospensione orale è simile a quello ottenuto con le compresse rivestite.

Le Cmax e Cmin plasmatiche del linezolid (media e deviazione standard [DS]) determinate allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di 600 mg, due volte al giorno, sono state rispettivamente di 15,1 [2,5] mg/l e 3,68 [2,68] mg/l.

In un altro studio le Cmax e Cmin allo steady state determinate in seguito a somministrazione orale di 600 mg, due volte al giorno, sono state rispettivamente di 21,2 [5,8] mg/l e 6,15 [2,94] mg/l. Le condizioni di stato stazionario si raggiungono entro il secondo giorno di somministrazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione in condizioni di stato stazionario è in media di circa 40–50 litri negli adulti sani e si avvicina all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è circa il 31% e non dipende dalla concentrazione.

Le concentrazioni di linezolid in diversi fluidi sono state determinate in un numero limitato di soggetti, in studi su volontari dopo somministrazioni multiple. Il rapporto tra il linezolid contenuto nella saliva e nel sudore rispetto al plasma è stato rispettivamente di 1,2:1,0 e 0,55:1,0.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Il rapporto per il liquido di rivestimento epiteliale e le cellule alveolari del polmone è stato rispettivamente di 4,5:1,0 e 0,15:1,0 quando misurato alla Cmax in condizioni di stato stazionario.

In un piccolo studio su soggetti con shunt ventricolare-peritoneale e meningi essenzialmente non infiammate, il rapporto tra il linezolid contenuto nel liquido cerebrospinale rispetto al plasma, alla Cmax, è stato di 0,7:1,0 dopo somministrazioni multiple.

Metabolismo

Il linezolid è metabolizzato principalmente mediante ossidazione dell’anello morfolinico, con formazione prevalentemente di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) e il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586). Si ritiene che il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586), quello predominante nell’uomo, si formi attraverso un processo non enzimatico. Il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) è meno abbondante.

Sono stati caratterizzati anche altri metaboliti minori inattivi.

Eliminazione

Nei pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve-moderata, il linezolid, in condizioni di stato stazionario, viene principalmente escreto nelle urine come PNU-142586 (40%), farmaco invariato (30%) e PNU-142300 (10%). Nelle feci non si riscontra praticamente traccia del farmaco invariato, mentre circa il 6% e 3% di ciascuna dose viene eliminato rispettivamente come PNU-142586 e PNU-142300.

L’emivita di eliminazione del linezolid è in media di 5–7 ore.

La clearance non-renale rappresenta all’incirca il 65% della clearance totale del linezolid. Con l’incremento della dose di linezolid si osserva un piccolo grado di non-linearità nella clearance. Questo sembra essere dovuto a una minore clearance renale e non-renale a concentrazioni più elevate di linezolid. La differenza di clearance è tuttavia piccola e non è riflessa nella emivita di eliminazione apparente.

Popolazion i particolari

Pazienti con compromissione renale

Dopo la somministrazione di dosi singole di 600 mg, nel plasma di pazienti con insufficienza renale grave (cioè, clearance della creatinina < 30 ml/min) è stato osservato un incremento di 7–8 volte della esposizione ai due metaboliti primari del linezolid. Non è stato tuttavia osservato un incremento dell’AUC del farmaco invariato.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

Sebbene si sia rilevata una certa eliminazione dei principali metaboliti del linezolid mediante emodialisi, dopo dosi singole di 600 mg i livelli plasmatici dei metaboliti erano ancora notevolmente più elevati dopo dialisi rispetto a quelli osservati in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

In 24 pazienti con insufficienza renale grave, 21 dei quali regolarmente sottoposti a emodialisi, le concentrazioni plasmatiche massime dei due metaboliti primari dopo diversi giorni di somministrazione erano circa 10 volte superiori rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco del linezolid non erano stati influenzati.

La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata stabilita poiché attualmente sono disponibili dati limitati sulla sicurezza (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

Dati limitati indicano che la farmacocinetica di linezolid, PNU-142586 e PNU-142300 non è alterata in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (cioè classe A o B di Child-Pugh). La farmacocinetica del linezolid non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave (cioè classe C di Child-Pugh). Tuttavia, dato che il linezolid viene metabolizzato mediante un processo non enzimatico, una compromissione della funzionalità epatica non deve modificarne significativamente il suo metabolismo (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica ( <18 anni)

I dati sulla sicurezza e sull’efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) sono insufficienti e pertanto l’uso di linezolid in questa fascia d’età non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.2). Sono necessari ulteriori studi per stabilire raccomandazioni sul dosaggio sicuro ed efficace. Studi di farmacocinetica indicano che dopo somministrazioni singole o multiple nei bambini (da 1 settimana a 12 anni), la clearance del linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) è maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, ma diminuisce con l’aumentare dell’età.

Nei bambini da 1 settimana a 12 anni di età, la somministrazione di 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere fornisce un’esposizione equivalente all’incirca a quella raggiunta negli adulti con il dosaggio di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati fino a 1 settimana di età, la clearance sistemica del linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) aumenta rapidamente nella prima settimana di vita. I neonati che ricevono 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere avranno pertanto l’esposizione sistemica maggiore il primo giorno dopo il parto. Non si prevede comunque un eccessivo accumulo con questo regime posologico durante la prima settimana di vita, poiché la clearance aumenta rapidamente in questo periodo.

Negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la farmacocinetica di linezolid è risultata simile a quella degli adulti dopo somministrazione di una dose di 600 mg. Pertanto, la somministrazione giornaliera negli adolescenti di 600 mg ogni 12 ore comporterà un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati con lo stesso dosaggio.

Nei pazienti pediatrici con shunt ventricolo-peritoneali ai quali è stato somministrato linezolid 10 mg/kg ogni 12 ore oppure ogni 8 ore, sono state osservate concentrazioni variabili di linezolid nel liquido cerebrospinale (CSF) a seguito sia di dosi singole sia di dosi multiple di linezolid. Nel liquido cerebrospinale non sono state raggiunte stabilmente né sono state mantenute concentrazioni terapeutiche. Pertanto, l’uso del linezolid per il trattamento dei pazienti pediatrici con infezioni del sistema nervoso centrale non è raccomandato.

A nziani

La farmacocinetica del linezolid non è significativamente alterata in pazienti anziani di età superiore ai 65 anni.

Pazienti di sesso femminile

Le femmine presentano un volume di distribuzione leggermente inferiore rispetto ai maschi e la clearance media è ridotta di circa il 20% se corretta in base al peso corporeo.

Le concentrazioni plasmatiche sono maggiori nelle femmine e questo può essere parzialmente attribuito a una differenza di peso corporeo. Tuttavia, dato che l’emivita media del linezolid non è significativamente diversa tra maschi e femmine, le concentrazioni plasmatiche nelle femmine non dovrebbero sostanzialmente superare quelle note per essere ben tollerate e, pertanto, non è richiesta alcuna modifica della dose.

5.3

Il linezolid ha ridotto la fertilità e la capacità riproduttiva di ratti maschi a livelli di esposizione equivalenti all’incirca a quelli previsti nell’uomo. Questi effetti sono risultati reversibili negli animali sessualmente maturi. Tuttavia, questi effetti non sono risultati reversibili negli animali giovani trattati con linezolid per quasi l’intero periodo della maturazione sessuale.

Nei ratti maschi adulti è stata osservata una morfologia anormale dello sperma nei testicoli, ed ipertrofia e iperplasia delle cellule epiteliali nell’epididimo.

Il linezolid ha dimostrato influenza sulla maturazione degli spermatozoi di ratto.

La somministrazione di testosterone non ha mostrato alcun effetto sugli effetti mediati dal linezolid sulla fertilità.

Cani trattati per un mese non hanno evidenziato ipertrofia dell’epididimo anche se modificazioni di peso della prostata, dei testicoli e degli epididimi erano evidenti.

Studi sulla tossicità riproduttiva in topi e ratti non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno, rispettivamente a livelli di esposizione 4 volte superiori o equivalenti a quelli nell’uomo.

Le stesse concentrazioni di linezolid hanno causato tossicità materna nei topi ed erano correlati ad aumento dei decessi embrionali, inclusa la perdita totale della nidiata, la diminuzione di peso corporeo fetale e una esacerbazione della normale predisposizione genetica a variazioni sternali nel ceppo di topi utilizzato.

Nei ratti è stata osservata una lieve tossicità materna, a livelli di esposizione inferiori alle esposizioni cliniche previste. E’ stata osservata lieve tossicità fetale, manifestata come diminuzione di peso corporeo fetale, ridotta ossificazione delle sternebre, ridotta sopravvivenza dei nati e lieve ritardo della maturazione. Questi stessi cuccioli, una volta accoppiati, hanno evidenziato un incremento reversibile, dose-correlato, delle perdite pre-impianto unitamente a una corrispondente diminuzione della fertilità.

Nei conigli, una diminuzione di peso corporeo fetale si è verificata solo in presenza di tossicità materna (segni clinici, riduzione dell’incremento ponderale e del consumo alimentare), a livelli di esposizione di 0,06 volte l’esposizione umana stimata sulla base delle AUC. E’ noto che la specie è sensibile agli effetti degli antibiotici.

Il linezolid e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratti durante l’allattamento a concentrazioni superiori a quelle riscontrate nel plasma materno.

Il linezolid ha indotto mielosoppressione reversibile nei ratti e nei cani.

Nei ratti a cui è stato somministrato linezolid per via orale per la durata di 6 mesi, è stata osservata una degenerazione assonica del nervo sciatico da minima a lieve a dosi di 80 mg/kg/die; a questo stesso dosaggio, in una necroscopia effettuata a 3 mesi in un esemplare maschio è stata inoltre osservata una degenerazione minima del nervo sciatico. E’ stata condotta una valutazione morfologica sensibile dei tessuti fissati con liquido perfusionale per ricercare evidenze della degenerazione del nervo ottico. Una degenerazione del nervo ottico da minima a moderata è risultata evidente in 2 ratti maschi su 3, dopo 6 mesi di somministrazione, ma la relazione diretta con il farmaco non era chiara a causa della natura acuta del reperto e della sua distribuzione asimmetrica. La degenerazione del nervo ottico osservata al microscopio era paragonabile alla degenerazione unilaterale spontanea del nervo ottico segnalata nei ratti anziani e può essere una esacerbazione dei danni generali pre-esistenti.

I dati preclinici, basati su studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità, non hanno rivelato alcun pericolo particolare per gli esseri umani, oltre a quelli esposti in altre sezioni di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità/on­cogenicità, considerata la breve durata della somministrazione e l’assenza di genotossicità

6.

6.1

Glucosio monoidrato

Sodio citrato

Acido citrico anidro

Acido cloridrico per correggere il pH

Sodio idrossido per correggere il pH

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2

Non devono essere aggiunti additivi in questa soluzione Se il linezolid dovesse essere somministrato in associazione ad un altro farmaco, ciascun farmaco dovrà essere somministrato separatamente in conformità alle rispettive direttive d’impiego. Analogamente, se per l’infusione sequenziale di diversi farmaci si dovesse utilizzare la stessa linea endovenosa, tale linea dovrà essere lavata con una soluzione per infusione compatibile, prima e dopo la somministrazione del linezolid (vedere il paragrafo 6.6).

Linezolid soluzione per infusione è fisicamente incompatibile con le seguenti sostanze: amfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isetionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e sulfametossazo­lo/trimetoprim.

Inoltre, è chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico.

6.3

Prima dell’apertura: 24 mesi

Dopo l’apertura: da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente, tranne nel caso in cui le modalità di apertura precludano il rischio di contaminazione microbica. Se non viene utilizzato immediatamente , i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4

Conservare il medicinale nella confezione originale (rivestimento e scatola) fino al momento dell’uso, per proteggerlo dalla luce.

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

29

Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021

6.5

6.6

7.

Infomed Fluids SRL

50 Theodor Pallady blvd., Sector 3,

032266 Bucarest, Romania

Tel: +40 21 345 02 22

Fax: +40 21 345 3185

E-mail:

8 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

043331014 – „2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE“ 1 SACCA DA 300 ML IN PO

043331026 – „2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE“ 10 SACCHE DA 300 ML IN PO

043331038 – „2 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE“ 25 SACCHE DA 300 ML IN PO

9.

Determinazione n 624/2016 del 29/04/2016 GU n 116 del 19/05/2016