LINEZOLID ACCORD HEALTHCARE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Linezolid Accord Healthcare 2 mg/ml soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene 2 mg di linezolid. Le sacche per infusione da 300 ml contengono 600 mg di linezolid.

Eccipienti con effetti noti: ogni 300 ml contiene anche 13,7 g di glucosio e 114 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per infusione.

Soluzione isotonica, limpida, da incolore a gialla.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Polmonite nosocomiale.

Polmonite acquisita in comunità.

Linezolid Accord Healthcare è indicato negli adulti per il trattamento delle polmoniti acquisite in comunità e delle polmoniti nosocomiali quando si sospetta o si ha la certezza che siano causate da batteri Gram-positivi sensibili. Si devono prendere in considerazione i risultati dei test microbiologici o le informazioni sulla prevalenza della resistenza agli agenti batterici dei batteri Gram-positivi per determinare l’appropriatezza del trattamento con Linezolid Accord Healthcare (vedere paragrafo 5.1 per gli organismi appropriati).

Linezolid Accord Healthcare non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi. Nel caso in cui si accerti o si sospetti la presenza di patogeni Gram-negativi, deve essere contemporaneamente avviata una terapia specifica per questi microrganismi.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedere paragrafo 4.4).

Linezolid Accord Healthcare è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli solo quando il test microbiologico ha accertato che l’infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili.

Linezolid non è attivo nelle infezioni causate da patogeni Gram-negativi. Linezolid deve essere utilizzato esclusivamente nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, quando si sospetta o si ha la certezza che siano causate da co-infezioni con patogeni Gram-negativi, solo quando non sono disponibili altre alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.4). In queste circostanze deve essere contemporaneamente iniziato un trattamento contro i patogeni Gram-negativi.

Il trattamento con linezolid deve essere iniziato solamente in ambito ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista qualificato, come un microbiologo o un infettivologo.

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Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sul corretto utilizzo degli agenti antibatterici.

4.2 posologia e modo di somministrazionelinezolid accord healthcare soluzione per infusione può essere utilizzato come terapia iniziale. i pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono successivamente passare alle formulazioni orali se clinicamente appropriato. in tali circostanze non è richiesta alcuna modifica della dose poiché la biodisponibilità per via orale di linezolid è di circa il 100%.

Adulti

La durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla sede dell’infezione e dalla sua gravità, nonché dalla risposta clinica del paziente.

Le seguenti raccomandazioni sulla durata della terapia riflettono quelle adottate negli studi clinici. Regimi di trattamento più brevi possono essere adatti per alcuni tipi di infezione ma non sono stati valutati negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l’efficacia di linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state accertate (vedere paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun incremento di dosaggio né aumento della durata del trattamento per infezioni associate a batteriemia concomitante.

Il dosaggio raccomandato per la soluzione per infusione è il seguente:

Popolazione pediatrica

I dati sulla sicurezza e l’efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) sono insufficienti per poter stabilire raccomandazioni sul dosaggio (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati l’uso di linezolid non è raccomandato nel gruppo di pazienti in questa fascia di età.

Pazienti Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con insufficienza renale: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con grave insufficienza renale (cioè CL CR < 30 mg/ml): Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Poiché il significato clinico dell’esposizione più elevata (fino a 10 volte) ai due principali metaboliti di linezolid nei pazienti con insufficienza renale grave non è nota, linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in questi pazienti e solo quando il beneficio previsto è considerato superiore al rischio teorico.

Poiché circa il 30% di una dose di linezolid viene rimosso in 3 ore di emodialisi, il linezolid deve essere somministrato dopo la dialisi nei pazienti sottoposti a tale trattamento. I metaboliti principali di linezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi, ma le concentrazioni di questi

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metaboliti rimangono ancora sostanzialmente più elevate dopo dialisi rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

Il linezolid deve, pertanto, essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con insufficienza renale grave sottoposti a dialisi, e solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico.

Finora non esistono dati sulla somministrazione di linezolid in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o a trattamenti alternativi per l’insufficienza renale (diversi dall’emodialisi).

Pazienti con insufficienza epatica: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Poiché i dati clinici sono limitati, si raccomanda l’uso di linezolid in tali pazienti solo quando il beneficio previsto è considerato superiore al rischio teorico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Modo di somministrazione: Il dosaggio raccomandato di linezolid deve essere somministrato per via

orale due volte al giorno.

Via di somministrazione: uso endovenoso.

La soluzione per infusione deve essere somministrata in un periodo di tempo da 30 a 120 minuti.

4.3 controindicazioni

Pazienti ipersensibili a linezolid o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

Linezolid non deve essere utilizzato in pazienti in trattamento con medicinali che inibiscono le monoamino-ossidasi A o B (per es., fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o entro due settimane dall’assunzione di tali medicinali.

Linezolid non deve essere somministrato a pazienti che presentano le seguenti condizioni cliniche o che assumono i seguenti tipi di medicinali concomitanti se non sono disponibili strutture per una stretta osservazione del paziente e per il monitoraggio della pressione arteriosa:

– Pazienti con ipertensione incontrollata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbi schizoaffettivi, stati confusionali acuti.

– Pazienti che assumono i seguenti medicinali: inibitori del re-uptake della serotonina (vedere paragrafo 4.4), antidepressivi triciclici, agonisti per il recettore 5HT 1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici ad azione diretta o indiretta (tra cui broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina e fenilpropanola­mina), sostanze vasopressorie (ad esempio adrenalina, noradrenalina), sostanze dopaminergiche (ad esempio dopamina, dobutamina), petidina o buspirone.

I dati nell’animale suggeriscono che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno, pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto prima o durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con linezolid sono stati segnalati casi di mielosoppressione (incluse anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia). Nei casi ad esito noto, i parametri ematologici alterati erano risaliti verso i valori precedenti il trattamento, una volta che linezolid era stato sospeso. Il rischio di questi effetti sembra essere correlato alla durata del trattamento. I pazienti anziani in trattamento con linezolid possono correre un rischio maggiore di presentare discrasie ematiche rispetto ai pazienti più giovani. La trombocitopenia può verificarsi più comunemente nei pazienti con insufficienza renale grave, in dialisi oppure no. Si raccomanda, pertanto, un accurato monitoraggio della conta degli elementi del sangue nei pazienti con anemia pre-esistente, granulocitopenia o trombocitopenia; nei pazienti che ricevono concomitanti medicamenti che possono diminuire i livelli di emoglobina, deprimere la conta degli elementi del sangue o esercitare effetti avversi sulla conta o sulla funzione delle piastrine; nei pazienti con insufficienza renale grave; nei pazienti in terapia con linezolid da più di 10–14 giorni. In tali pazienti, linezolid deve essere somministrato soltanto quando sia possibile un accurato monitoraggio dei livelli di emoglobina o sia possibile effettuare la conta degli elementi del sangue e delle piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si dovesse manifestare significativa mielosoppressione, si deve

interrompere la somministrazione, tranne nel caso in cui la continuazione della terapia sia considerata assolutamente necessaria; in tale evenienza devono essere intrapresi un monitoraggio intensivo della conta degli elementi del sangue ed adeguate misure di trattamento.

Si raccomanda, inoltre, il monitoraggio completo, settimanale , della conta degli elementi del sangue (comprendente i livelli di emoglobina, le piastrine e il conteggio totale e differenziato dei leucociti) nei pazienti che ricevono linezolid, indipendentemente dai valori ematici basali.

Nel corso di studi per uso compassionevole, è stata segnalata una maggiore incidenza di casi di anemia grave nei pazienti trattati con linezolid per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni. In questi pazienti la necessità di una trasfusione ematica è stata più frequente. Casi di anemia con necessità di trasfusione sono stati segnalati anche nell’esperienza postmarketing, con un’incidenza maggiore nei pazienti sottoposti a terapia con linezolid per periodi superiori a 28 giorni.

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica. Nei casi in cui era noto il tempo d’insorgenza, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il trattamento con linezolid per più di 28 giorni. La maggior parte dei pazienti ha mostrato ripresa totale o parziale dopo la sospensione della terapia con linezolid, con o senza trattamento dell’anemia.

Squilibrio del tasso di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche da batteri Gram-positivi correlate al catetere

In uno studio clinico in aperto su pazienti gravemente malati con infezioni da catetere intravascolare è stato osservato un eccesso di mortalità nei pazienti trattati con linezolid rispetto a quelli trattati con vancomicina/di­cloxacillina/o­xacillina [78/363 (21,5%) versus 58/363 (16,0%)]. Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stato il livello di gravità dell’infezione da Gram-positivi al basale. I tassi di mortalità erano simili nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da batteri Gram-positivi (odds ratio 0,96; intervallo di confidenza 95%: 0,58–1,59), ma erano significativamente superiori (p=0,0162) nel gruppo di trattamento con linezolid nei pazienti che presentavano qualsiasi altro patogeno o nessun patogeno al basale (odds ratio 2,48; intervallo di confidenza 95%: 1,38–4,46).

La differenza maggiore si è verificata nel corso del trattamento ed entro 7 giorni dall’interruzione del medicinale in studio. Un numero maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con linezolid ha contratto infezioni da patogeni Gram-negativi nel corso dello studio e i pazienti sono deceduti per infezioni da patogeni Gram-negativi e infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni concomitanti da patogeni Gram-negativi, accertate o presunte, se non sono disponibili altre alternative terapeutiche

(vedere paragrafo 4.1). In queste circostanze deve essere contemporaneamente iniziato un trattamento contro i patogeni Gram-negativi.

Diarrea e colite associate agli antibiotici

Con l’uso di quasi tutti gli antibatterici, tra cui linezolid, è stata segnalata colite pseudomembranosa. E’ quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in seguito alla somministrazione di un qualsiasi agente antibatterico. Se si sospetta o se viene confermata colite associata ad antibiotici, deve essere interrotto il trattamento con linezolid. Devono essere instaurare misure terapeutiche appropriate.

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui linezolid, sono state segnalate diarrea associata ad antibiotici e colite associata ad antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile , la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. E’ quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con linezolid. Se si sospetta o se viene confermata diarrea associata ad antibiotici o colite associata ad antibiotici, si deve interrompere il trattamento in corso con gli antibatterici, compreso linezolid, e instaurare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In questa situazione gli antiperistaltici sono controindicati.

Acidosi lattica

Con l’uso di linezolid sono stati segnalati casi di acidosi lattica. I pazienti che durante la terapia con linezolid sviluppano segni e sintomi di acidosi metabolica, tra cui nausea o vomito ricorrenti, dolori addominali, un basso livello di bicarbonato o iperventilazione devono ricevere cure mediche immediate. Se si verifica acidosi lattica, bisogna valutare i vantaggi della prosecuzione della terapia con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Linezolid inibisce la sintesi proteica mitocondriale. Come risultato di questa inibizione, possono verificarsi eventi avversi quali acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica); questi eventi sono più comuni quando il medicinale è usato per più di 28 giorni.

Sindrome serotoninergica

Sono state riportate segnalazioni spontanee di sindrome serotoninergica associata alla somministrazione concomitante di linezolid e agenti serotoninergici, compresi gli antidepressivi appartenenti alla classe degli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI). La somministrazione concomitante di linezolid e agenti serotoninergici è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3), ad eccezione dei casi in cui la somministrazione concomitante di linezolid e agenti serotoninergici è essenziale. In tali casi i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per gli eventuali segni e sintomi della sindrome serotoninergica, quali alterazioni della funzionalità cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e mancanza di coordinazione. Se si verificano questi segni e sintomi, il medico deve valutare l’interruzione di uno o di entrambi gli agenti; se si interrompe l’agente serotoninergico concomitante, si possono verificare i sintomi da sospensione.

Neuropatia periferica e ottica

Nei pazienti in terapia con linezolid sono state riportate neuropatia periferica, nonché neuropatia ottica e neurite ottica, che talvolta progrediscono a perdita della vista; questi casi si sono verificati principalmente in pazienti trattati per periodi superiori alla durata massima raccomandata di 28 giorni.

Tutti i pazienti devono essere avvisati di segnalare i sintomi da compromissione della visione, come alterazioni dell’acuità visiva, alterazioni della visione dei colori, offuscamento della vista o difetti del campo visivo. In questi casi si raccomanda un esame tempestivo e, se necessario, di far riferimento ad un oculista. Se i pazienti stanno assumendo linezolid per periodi superiori alla durata raccomandata di 28 giorni, la loro funzionalità visiva deve essere regolarmente monitorata.

Nel caso di insorgenza di neuropatia periferica o ottica, il proseguimento dell’uso di linezolid deve essere valutato considerando i potenziali rischi.

Il rischio di neuropatie può aumentare quando linezolid è usato in pazienti che assumono in concomitanza o che hanno assunto recentemente medicinali antimicobatterici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

In pazienti in trattamento con Linezolid Accord Healthcare sono stati segnalati casi di convulsioni. Nella maggior parte dei casi è stata segnalata un’anamnesi positiva di convulsioni o fattori di rischio per le convulsioni. Se si ha anamnesi positiva di convulsioni, si deve consigliare ai pazienti di informare il proprio medico.

Inibitori delle monoamino-ossidasi

Linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI); tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non esercita un effetto antidepressivo. Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d’interazione farmacologica che sulla sicurezza del linezolid somministrato a pazienti con condizioni cliniche preesistenti e/o sottoposti a terapie farmacologiche concomitanti che possono comportare loro un rischio a causa della inibizione delle MAO. Pertanto, l’impiego di linezolid non è raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e monitoraggio del paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Si deve consigliare ai pazienti di non assumere grandi quantità di alimenti ricchi in tiramina (vedere paragrafo 4.5).

Sovrainfezioni

Gli studi clinici non hanno valutato gli effetti esercitati dalla terapia con linezolid sulla flora normale.

L’uso di antibiotici può talvolta causare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Per esempio, durante gli studi clinici, circa il 3% dei pazienti trattati con le dosi raccomandate di linezolid ha manifestato candidiasi farmaco-correlata. Qualora si manifestasse una sovrainfezione durante la terapia si dovranno adottare le misure appropriate.

Popolazioni speciali

Linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con insufficienza renale grave e solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Si raccomanda di somministrare linezolid nei pazienti con insufficienza epatica grave solo quando il beneficio previsto supera il rischio teorico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione della fertilità

Linezolid ha ridotto in modo reversibile la fertilità e indotto anomalie morfologiche dello sperma di ratti maschi adulti a livelli di esposizione equivalenti a quelli attesi negli esseri umani; possibili effetti di linezolid sul sistema riproduttivo maschile nell’uomo non sono noti (vedere paragrafo 5.3).

Studi clinici

La sicurezza e l’efficacia di linezolid somministrato per periodi superiori a 28 giorni non sono state determinate.

Gli studi clinici controllati non comprendevano pazienti con lesioni da piede diabetico, piaghe da decubito, o lesioni ischemiche, gravi ustioni o gangrene. Pertanto, l’esperienza con l’impiego di linezolid nel trattamento di tali lesioni è limitata.

Eccipienti

Ogni ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioè 13,7 g/300 ml) di glucosio. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito o altre condizioni associate all’intolleranza al glucosio. Ogni ml di soluzione contiene anche 0,38 mg (114 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori delle monoamino-ossidasi

Linezolid è un inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI). Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d’interazione farmacologica che sulla sicurezza di linezolid somministrato a pazienti in terapia concomitante con medicinali che possono comportare un rischio di inibizione delle MAO. Pertanto, l’impiego di linezolid non è raccomandato in queste circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e il monitoraggio accurato del paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Potenziali interazioni che producono aumenti della pressione sanguigna

In volontari sani normotesi, linezolid ha potenziato l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolamina cloridrato. La somministrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina e fenilpropanolamina ha indotto aumenti medi della pressione arteriosa sistolica dell’ordine di 30–40 mmHg, rispetto a incrementi di 11–15 mmHg con il solo linezolid, 14–18 mmHg con la sola pseudoefedrina o fenilpropano­lamina, e 8–11 mmHg con il placebo. Non sono stati condotti studi analoghi nei soggetti ipertesi. Si raccomanda di titolare accuratamente le dosi dei medicinali con azione vasopressoria, incluse le sostanze dopaminergiche, allo scopo di ottenere la risposta desiderata quando vengono somministrati in concomitanza con linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Nei volontari sani è stata studiata la potenziale interazione farmaco-farmaco con il destrometorfano. I soggetti sono stati trattati con destrometorfano (due dosi da 20 mg con un intervallo di 4 ore), con o senza linezolid. Nei soggetti normali trattati con linezolid e destrometorfano non è stato osservato alcun effetto della sindrome serotoninergica (confusione, delirio, irrequietezza, tremori, eritemi, diaforesi e iperpiressia).

Esperienza post-marketing: è stato riportato un caso di un paziente che ha manifestato effetti analoghi a quelli della sindrome serotoninergica durante l’assunzione di linezolid e destrometorfano, che si sono risolti con la sospensione di entrambi i trattamenti.

Durante l’uso clinico di linezolid con agenti serotoninergici, compresi gli antidepressivi come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRI), sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. La somministrazione concomitante è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3), ma la gestione dei pazienti per i quali il trattamento con linezolid e agenti serotoninergici è essenziale è descritta al paragrafo 4.4.

Uso con alimenti ricchi di tiramina

I soggetti trattati con linezolid e meno di 100 mg di tiramina non hanno evidenziato alcuna risposta pressoria significativa. Questo indica che è necessario solo evitare di ingerire quantità eccessive di alimenti e bevande con un elevato contenuto di tiramina (per es., formaggio stagionato, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti con soia fermentata come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Linezolid non viene metabolizzato in quantità rilevabile dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) e non inibisce alcuna delle isoforme clinicamente significative del CYP umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Similmente, linezolid non induce gli isoenzimi del P450 nei ratti. Pertanto non è attesa alcuna interazione farmacologica CYP450-indotta con linezolid.

Rifampicina

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato studiato su sedici volontari sani maschi adulti ai quali è stato somministrato linezolid 600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni con e

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

senza rifampicina 600 mg una volta al giorno per 8 giorni. La rifampicina ha diminuito i valori medi di Cmax e AUC di linezolid rispettivamente del 21% [90% IC, 15, 27] e del 32% [90% IC, 27, 37]. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico non sono noti.

Warfarin

Quando è stato associato warfarin alla terapia con linezolid, in condizioni di steady-state, si è osservata una riduzione del 10% della INR massima media durante la somministrazione concomitante, con una riduzione del 5% della AUC INR. Non è possibile definire il significato clinico di questi riscontri, se esistente, poiché i dati dei pazienti trattati con warfarin e linezolid sono insufficienti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentonon sono disponibili dati adeguati sull’uso di linezolid nelle donne in stato di gravidanza. gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). un rischio potenziale per gli esseri umani esiste.

Linezolid non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che sia strettamente necessario, cioè solo quando i benefici potenziali superano il rischio teorico.

I dati sull’animale indicano che linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e, di conseguenza, l’allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante la somministrazione.

Linezolid ha causato una riduzione della fertilità e della prestazione riproduttiva nei ratti maschi esposti a livelli approssimativamente uguali a quelli previsti negl’uomini. Nei cani trattati per 1 mese, sono stati evidenziati cambiamenti nei pesi della prostata, dei testicoli e dell’epididimo (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se questi risultati hanno un impatto sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati sulla potenziale comparsa di capogiri o sintomi da compromissione della visione (come descritti nei paragrafi 4.4 e 4.8) durante il trattamento con linezolid, e quindi devono essere avvisati di non guidare veicoli né utilizzare macchinari nel caso in cui si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

4.8 effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse con frequenza basata su tutti i dati di casualità, ottenuti da studi clinici in cui sono stati arruolati oltre 2.000 pazienti adulti, che sono stati trattati fino a 28 giorni con le dosi raccomandate di linezolid.

Le più comunemente segnalate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%).

Gli eventi avversi farmaco-correlati più comunemente segnalati che hanno causato l’interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento in seguito alla comparsa di un evento avverso farmaco-correlato.

Ulteriori reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing sono incluse nella tabella con la categoria di frequenza “Non nota”, poiché dai dati disponibili non è possibile calcolare la frequenza effettiva.

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con linezolid alle frequenze seguenti: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1.000; <1/100); raro (≥1/10.000; <1/1.000); molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

*Vedere paragrafo 4.4.

Vedere paragrafi 4.3 e 4.5 †Vedere informazioni sottostanti

Le seguenti reazioni avverse al linezolid sono state considerate gravi in casi rari: dolore addominale localizzato, attacchi ischemici transitori e ipertensione.

†Nel corso degli studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato per un massimo di 28 giorni, meno del 0,1% dei pazienti ha riportato anemia. Nel programma per uso compassionevole in pazienti con infezioni potenzialmente fatali e patologie di base concomitanti, la percentuale di pazienti che ha sviluppato anemia durante il trattamento con linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33/1.326), rispetto al 12,3% (53/430) dei casi in cui la terapia è stata >28 giorni. La percentuale dei casi in cui è stata segnalata anemia grave correlata al farmaco con necessità di trasfusione ematica è stata del 9% (3/33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8/53) in quelli trattati per > 28 giorni.

I dati di sicurezza risultanti da studi clinici condotti su oltre 500 pazienti pediatrici (dalla nascita fino a 17 anni) non indicano che il profilo di sicurezza di linezolid per i pazienti pediatrici differisce da quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

Non è noto un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia, le seguenti informazioni possono risultare comunque utili:

E’ consigliato un trattamento di supporto unitamente al mantenimento della filtrazione glomerulare. Circa il 30% di una dose di linezolid viene eliminata in 3 ore di emodialisi, ma non è disponibile alcun dato sulla eliminazione di linezolid mediante dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti principali del linezolid vengono eliminati in una certa misura dalla emodialisi.

I segni di tossicità osservati nei ratti dopo dosi di 3000 mg/kg/die di linezolid sono stati diminuiti della attività e atassia, mentre i cani trattati con 2000 mg/kg/die hanno manifestato vomito e tremori.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri antibatterici, codice ATC: J01XX08.

Proprietà generali

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni. Manifesta una attività in-vitro contro i batteri aerobi Gram-positivi e i microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi delle proteine batteriche attraverso un meccanismo d’azione peculiare. Specificatamente, si lega a un sito del ribosoma batterico (23S della subunità 50S) e previene la formazione di un complesso d’inizio funzionale 70S che costituisce una componente fondamentale del processo di traslazione.

L’effetto post-antibiotico (PAE) in-vitro di linezolid per Staphylococcus aureus è stato di circa 2 ore. L’effetto post-antibiotico in vivo, quanto determinato in modelli animali, è risultato di 3,6 ore e 3,9 ore per Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae , rispettivamente. Negli studi su animali, il parametro farmacodinamico chiave per valutare l’efficacia è stato il tempo durante il quale il livello plasmatico di linezolid superava la concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo infettante.

Breakpoint

I breakpoint clinici stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per la Concentrazione Minima Inibente (MIC) sono riportati di seguito.

Breakpoint clinici di MIC stabiliti da EUCAST per linezolid (2015–01–01, v 5.0)

*I breakpoint non-specie correlati sono stati principalmente determinati sulla base dei dati PK/PD e sono indipendenti delle distribuzioni MIC delle specifiche specie. Sono soltanto per l’uso per gli organismi a cui non è stato dato un breakpoint specifico e non per quelle specie dove il test di sensibilità non è raccomandato.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare in base alla sede geografica e in base al tempo per le specie selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano gravi infezioni. Se necessario, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale delle resistenze sia tale da porre in dubbio l’effettiva utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezione.

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2019

Organismi sensibili

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus

Stafilococchi coagulasi-negativi

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococchi del Gruppo C

Streptococchi del Gruppo G

stafilococchi coagulasi negativi. Questo è stato generalmente correlato a periodi di terapia prolungati e alla presenza di materiali protesici o ascessi non drenati. Quando si incontrano microrganismi antibiotico-resistenti in ambito ospedaliero, occorre tener presente l’importanza delle pratiche cliniche di controllo delle infezioni.

Informazioni dagli studi clinici

Studi nella popolazione pediatrica:

In uno studio in aperto, l’efficacia di linezolid (10 mg/kg q8h) è stata comparata con vancomicina (10–15 mg/kg q6–24h) nel trattamento delle infezioni causate da patogeni gram-positivi resistenti sospetti o accertati (tra cui polmonite nosocomiale, infezioni complicate della cute e degli annessi cutanei, batteriemia da catetere, batteriemia d’origine sconosciuta e altre infezioni), condotto su bambini di età compresa tra la nascita e gli 11 anni. I tassi di guarigione clinica nella popolazione valutabile clinicamente sono stati pari a 89,3% (134/150) e a 84,5% (60/71) rispettivamente per linezolid e vancomicina (95% IC: –4,9, 14,6) (vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Linezolid Accord Healthcare contiene principalmente (s)-linezolid che è biologicamente attivo e viene metabolizzato a formare derivati inattivi.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta orale di linezolid (in uno studio cross-over con somministrazione orale ed endovenosa) è completa (circa il 100%). L’assorbimento non è significativamente influenzato dal cibo.

Le Cmax e Cmin plasmatiche di linezolid (media e deviazione standard [DS]) allo steady state dopo somministrazione endovenosa di 600 mg due volte al giorno sono risultate essere 15,1 [2,5] mg/l e 3,68 [2,68] mg/l, rispettivamente.

Distribuzione

Il volume di distribuzione in condizioni di steady state è in media di 40–50 litri negli adulti sani e si avvicina approssimativamente all’acqua corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche è circa il 31% e non dipende dalla concentrazione.

Le concentrazioni di linezolid sono state determinate in diversi fluidi, in un numero limitato di soggetti, in alcuni studi su volontari dopo somministrazioni multiple. Il rapporto tra il linezolid contenuto nella saliva e nel sudore rispetto al plasma è risultato rispettivamente 1,2:1,0 e 0,55:1,0. Il rapporto per il fluido di rivestimento epiteliale e le cellule alveolari del polmone è risultato rispettivamente 4,5:1,0 e 0,15:1,0 quando misurato alla Cmax in condizioni di steady state. In un piccolo studio su soggetti con shunt ventricolare-peritoneale e meningi essenzialmente non infiammate, il rapporto tra il linezolid contenuto nel liquido cerebrospinale rispetto al plasma, alla Cmax è stato 0,7:1,0 dopo somministrazioni multiple di linezolid.

Metabolismo

Linezolid viene principalmente metabolizzato mediante ossidazione dell’anello morfolinico, con formazione prevalentemente di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) e il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586). Si ritiene che il metabolita idrossietil glicina (PNU-142586) sia il metabolita predominante nell’uomo e che venga formato attraverso un processo non enzimatico. Il metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) è meno abbondante. Sono stati caratterizzati altri metaboliti minori inattivi.

Eliminazione

Linezolid, in condizioni di steady state, viene principalmente escreto nelle urine come PNU-142586 (40%), farmaco invariato (30%) e PNU-142300 (10%) nei pazienti con funzionalità renale normale o insufficienza renale lieve-moderata. Nelle feci non è stata trovata praticamente traccia del farmaco invariato, mentre circa il 6% e 3% di ciascuna dose appare rispettivamente come PNU-142586 e PNU-142300. L’emivita di eliminazione di linezolid è in media di circa 5–7 ore.

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La clearance non-renale rappresenta all’incirca il 65% della clearance totale di linezolid. Con l’incremento della dose di linezolid si osserva un piccolo grado di non-linearità nella clearance. Questo sembra essere dovuto a una clearance renale e non-renale più bassa a concentrazioni più elevate di linezolid. La differenza di clearance è tuttavia piccola e non si riflette nell’emivita di eliminazione apparente.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale: Dopo singole dosi di 600 mg è stato osservato un incremento di 78 volte della esposizione ai due metaboliti primari di linezolid nel plasma di pazienti con insufficienza renale grave (cioè, clearance della creatinina < 30 ml/min). Non è stato tuttavia osservato un incremento della AUC del farmaco invariato. Sebbene si sia rilevata una certa eliminazione dei principali metaboliti di linezolid mediante emodialisi, dopo singole dosi di 600 mg i livelli plasmatici dei metaboliti erano sostanzialmente più elevati dopo dialisi rispetto a quelli osservati in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale da lieve a moderata.

In 24 pazienti con insufficienza renale grave, 21 dei quali regolarmente sottoposti a emodialisi, le concentrazioni plasmatiche dei picchi dei due metaboliti principali erano circa 10 volte superiori rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale dopo diversi giorni di somministrazione. I livelli plasmatici di picco di linezolid non erano stati influenzati.

Il significato clinico di questi riscontri non è stato determinato poiché attualmente sono disponibili limitati dati sulla sicurezza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica: Dati limitati indicano che la farmacocinetica di linezolid, PNU-142586 e PNU-142300 non è alterata in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (cioè classe A o B di Child-Pugh). La farmacocinetica di linezolid non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave (cioè classe C di Child-Pugh). Tuttavia, dato che linezolid viene metabolizzato mediante un processo non enzimatico, una compromissione della funzionalità epatica non deve modificarne significativamente il suo metabolismo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Bambini e adolescenti (< 18 anni d’età): I dati sulla sicurezza e sull’efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni d’età) sono insufficienti e pertanto l’uso di linezolid in questa fascia d’età non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Sono necessari ulteriori studi per stabilire raccomandazioni sul dosaggio sicuro ed efficace. Gli studi di farmacocinetica indicano che dopo somministrazioni singole o multiple nei bambini (da 1 settimana a 12 anni), la clearance di linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) è risultata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, ma è diminuita con l’aumentare dell’età.

Nei bambini da 1 settimana a 12 anni di età, la somministrazione di 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere fornisce un’esposizione equivalente all’incirca a quella raggiunta negli adulti con il dosaggio di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati fino a 1 settimana di età, la clearance sistemica di linezolid (sulla base dei chilogrammi di peso corporeo) aumenta rapidamente nella prima settimana di vita. Pertanto, i neonati che ricevono 10 mg/kg ogni 8 ore giornaliere avranno l’esposizione sistemica maggiore il primo giorno dopo il parto. Non si prevede comunque un eccessivo accumulo con questo regime posologico durante la prima settimana di vita, poiché la clearance aumenta rapidamente in questo periodo.

Negli adolescenti (da 12 a 17 anni d’età), la farmacocinetica di linezolid è risultata simile a quella degli adulti dopo somministrazione di una dose di 600 mg. Pertanto, la somministrazione giornaliera negli adolescenti di 600 mg ogni 12 ore comporterà un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati con lo stesso dosaggio.

Nei pazienti pediatrici con shunt ventricolo-peritoneali ai quali è stato somministrato linezolid 10 mg/kg ogni 12 ore oppure ogni 8 ore, sono state osservate concentrazioni variabili di linezolid nel liquido cerebrospinale (CSF) a seguito sia di dosi singole sia di dosi multiple di linezolid. Nel liquido

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cerebrospinale non sono state raggiunte stabilmente né sono state mantenute concentrazioni terapeutiche. Pertanto, l’uso di linezolid per il trattamento empirico dei pazienti pediatrici con infezioni del sistema nervoso centrale non è raccomandato.

Anziani: La farmacocinetica di linezolid non è significativamente alterata in pazienti anziani di 65 anni o più.

Pazienti di sesso femminile: Le femmine presentano un volume di distribuzione leggermente inferiore rispetto ai maschi e la clearance media è ridotta di circa il 20% quando corretta in base al peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche sono maggiori nelle femmine, e questo può essere parzialmente attribuito a una differenza di peso corporeo. Tuttavia, dato che l’emivita media di linezolid non è significativamente diversa tra maschi e femmine, le concentrazioni plasmatiche nelle femmine non devono sostanzialmente superare quelle ben tollerate e, pertanto, non è richiesta alcuna modifica della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Linezolid ha ridotto fertilità e prestazioni riproduttive di ratti maschi a livelli di esposizione equivalenti all’incirca a quelli nell’uomo. Questi effetti sono risultati reversibili negli animali sessualmente maturi. Questi effetti, tuttavia, non erano reversibili negli animali giovani trattati con linezolid per quasi l’intero periodo della maturazione sessuale. Nei ratti maschi adulti è stata osservata una morfologia anormale dello sperma nei testicoli, ed ipertrofia e iperplasia delle cellule epiteliali nell’epididimo. Linezolid ha dimostrato influenzare la maturazione degli spermatozoi di ratto. La somministrazione di testosterone non ha mostrato alcun effetto sugli effetti mediati da linezolid sulla fertilità. Cani trattati per un mese non hanno evidenziato ipertrofia dell’epididimo anche se modificazioni di peso della prostata, dei testicoli e degli epididimi erano evidenti.

Studi sulla tossicità della riproduzione in topi e ratti non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno, rispettivamente a livelli di esposizione 4 volte superiori o equivalenti a quelli nell’uomo. Le stesse concentrazioni di linezolid hanno causato tossicità materna nei topi ed erano correlati ad aumento dei decessi embrionali incluse la perdita totale della nidiata, la diminuzione di peso corporeo fetale e una

esacerbazione della normale predisposizione genetica a variazioni sternali nel ceppo di topi utilizzato.

Nei ratti è stata osservata una lieve tossicità materna, a livelli di esposizione inferiori alle esposizioni cliniche. E’ stata osservata lieve tossicità fetale, manifestata come diminuzione di peso corporeo fetale, ridotta ossificazione delle sternebre, ridotta sopravvivenza dei nati e lieve ritardo della maturazione. Questi stessi cuccioli, una volta accoppiati, hanno evidenziato un incremento reversibile, dose correlato, delle perdite pre-impianto unitamente a una corrispondente diminuzione della fertilità. Nei conigli, la diminuzione di peso corporeo fetale si è verificata soltanto in presenza di tossicità materna (segni clinici, riduzione dell’aumento di peso corporeo e del consumo alimentare) a bassi livelli di esposizione di 0,06 volte rispetto all’esposizione umana stimata sulla base delle AUC. E’ noto che le specie sono sensibili agli effetti degli antibiotici.

Linezolid e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratti in allattamento e le concentrazioni riscontrate sono superiori a quelle nel plasma materno.

Linezolid ha indotto mielosoppressione reversibile nei ratti e nei cani.

E’ stata condotta una valutazione morfologica sensibile dei tessuti fissati con liquido perfusionale per ricercare evidenze della degenerazione del nervo ottico. Una degenerazione del nervo ottico da minima a moderata è stata evidenziata in 2 ratti maschi su 3, dopo 6 mesi di somministrazione, ma la relazione diretta con il medicinale non era chiara a causa della natura acuta del reperto e della sua distribuzione asimmetrica. La degenerazione del nervo ottico osservata era microscopicamente paragonabile alla degenerazione unilaterale spontanea del nervo ottico segnalata nei ratti anziani e può essere una esacerbazione del cambiamento del contesto comune.

I dati preclinici, basati su studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità, non hanno rivelato alcun pericolo particolare per gli esseri umani, oltre a quelli esposti in altre sezioni di

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questo Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità/on­cogenicità, considerata la breve durata della somministrazione e l’assenza di genotossicità in batteria standard di studi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glucosio monoidrato, Sodio citrato didrato (E331), Acido citrico monoidrato (E330), Acido cloridrico (E507), Sodio idrossido (E524) e Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Non devono essere aggiunti additivi in questa soluzione. Se linezolid dovesse essere somministrato in associazione ad altri medicinali, ciascun medicinale dovrà essere somministrato separatamente in accordo alle rispettive direttive d’impiego. Similmente, se per l’infusione sequenziale di diversi medicinali si dovesse utilizzare la stessa linea endovenosa, tale linea dovrà essere irrigata, prima e dopo la somministrazione di linezolid, con una soluzione per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6).

Linezolid Accord Healthcare soluzione per infusione è fisicamente incompatibile con le seguenti sostanze: amfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isetionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e sulfametossazo­lo/trimetoprim. Inoltre, è chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

Dopo l’apertura: Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente, tranne nel caso in cui le modalità di apertura precludano il rischio di contaminazioni microbiche. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale fino al momento dell’uso per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Sacche per infusione monouso, pronte per l’uso, in pellicola priva di lattice, multistrato in poliolefina sigillate all’interno di un foglio di laminato. Le sacche contengono 300 ml di soluzione e sono confezionate in una scatola. Ogni scatola contiene 10 sacche per infusione.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Solo monouso. Togliere l’involucro solo al momento dell’uso, quindi verificare eventuali perdite schiacciando la sacca in modo deciso. Se la sacca presenta delle perdite non utilizzarla dato che la sterilità può risultare compromessa. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso e soltanto la soluzione limpida, senza particelle, deve essere usata. Non usare queste sacche in connessioni seriali. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Non ricollegare sacche parzialmente utilizzate.

Linezolid Accord Healthcare soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni: glucosio 5% per infusione endovenosa, sodio cloruro 0,9% per infusione endovenosa, Ringer lattato soluzione per iniezione (soluzione di Hartmann per iniezione).

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 045707015 – “2mg/ml SOLUZIONE PER INFUSIONE” 10 sacche da 300 ml in PO