LIBTAYO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

LIBTAYO 350 mg concentrato per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Unml di concentrato contiene 50 mg di cemiplimab.

Ogni flaconcino contiene 350 mg di cemiplimab in 7 ml di soluzione.

Cemiplimab è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in colture di cellule ovariche di criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) in sospensione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione da incolore a giallo pallido, da limpida a leggermente opalescente, con un pH di 6,0 e osmolalità compresa tra 300 e 360 mmol/kg. La soluzione può contenere quantità minime di particelle da traslucide a bianche inun flaconcino monouso.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

LIBTAYO in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato (mCSCC o laCSCC) che non sono candidati ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa.

Carcinoma basocellulare

LIBTAYO, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico (laBCC o mBCC) la cui malattia è progredita o che sono intolleranti a un inibitore del pathway di Hedgehog (HHI).

Carcinoma del polmone non a piccole cellule

LIBTAYO in monoterapia è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC), con espressione di PD-^^ ^^^ ^^^^ ^^^^^ cellule tumorali), senza aberrazioni EGFR, ALK o ROS1, che presentano:

^ NSCLC localmente avanzato e non sono candidati per la chemioradioterapia definitiva, oppure

^ NSCLC metastatico.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata e monitorata da medici esperti nel trattamento di tumori.

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Analisi di PD-L1 in pazienti con NSCLC

Per il trattamento con cemiplimab, in monoterapia, i pazienti devono essere selezionati sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 usando un test validato (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Dose raccomandata

La dose raccomandata è 350 mg di cemiplimab ogni 3 settimane (Q3W), somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

Il trattamento può essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Modifiche della dose

Non si raccomandano riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale, potrebbe essere necessario ritardare o interrompere la somministrazione. Le modifiche raccomandate per gestire eventuali reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1.

Linee guida dettagliate per la gestione di reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nella Tabella 1 (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.8).

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/02/2022

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/02/2022

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/02/2022

ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore del valore normale (Upper Limit of Normal ).

a Vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8

b La tossicità deve essere classificata secondo la versione attuale dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. NCI CTCAE).

Scheda di Allerta per il paziente

Tutti i medici che prescrivono LIBTAYO devono avere dimestichezza con il materiale educazionale e informare i pazienti in merito alla Scheda di Allerta per il paziente che spiega loro come comportarsi qualora dovessero manifestare qualsiasi sintomo di reazioni avverse immuno-correlate o reazioni correlate a infusione. Il medico consegnerà la Scheda di Allerta per il paziente a tutti i pazienti.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di LIBTAYO nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

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Anziani

Nei pazienti anziani non sono raccomandate modifiche della dose. L’esposizione a cemiplimab è simile in tutti i gruppi di pazienti per età (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Nei pazienti di età ^75 anni trattati con cemiplimab in monoterapia, i dati sono limitati.

Compromissione renale

Non sono raccomandate modifiche della dose di LIBTAYO nei pazienti con compromissione renale. I dati relativi all’uso di LIBTAYO in pazienti con compromissione renale severa (CLcr da 15 a 29 ml/min), sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono raccomandate modifiche della dose. LIBTAYO non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa. Non vi sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica severa per poter formulare raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

LIBTAYO è per uso endovenoso. Va somministrato attraverso infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo, sterili apirogeni, a bassa affinità proteica (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron).

Non deve essere effettuata la somministrazione concomitante di altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati con precisione.

Reazioni avverse immuno-correlate

Sono state osservate reazioni avverse immuno-correlate severe e fatali con cemiplimab (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Tali reazioni immuno-correlate possono interessare qualsiasi organo. Nella maggior parte dei casi, le reazioni immuno-correlate si manifestano inizialmente durante il trattamento con cemiplimab; tuttavia, reazioni avverse immuno-correlate possono manifestarsi dopo l’interruzione di cemiplimab.

In pazienti trattati con cemiplimab o altri inibitori PD-1 / PD-L1, le reazioni avverse immuno-correlate che coinvolgono più di un distretto corporeo possono manifestarsi contemporaneamente, come miosite e miocardite o miastenia grave.

Monitorare i pazienti per segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate. Le reazioni avverse immuno-correlate devono essere gestite apportando modifiche alla posologia di cemiplimab, con una terapia ormonale sostitutiva (se clinicamente indicata) e con i corticosteroidi. In caso di reazioni avverse immuno-correlate sospette, i pazienti devono essere valutati per confermare una reazione avversa immuno-correlata ed escludere altre cause, incluse le infezioni. A seconda della gravità della reazione avversa, cemiplimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

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Polmonite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di polmonite immuno-correlata, definita in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di polmonite e devono essere escluse cause diverse dalla polmonite immuno-correlata. I pazienti con sospetta polmonite devono essere valutati con esami diagnostici per immagini se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con modifiche posologiche di cemiplimab e somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Colite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate coliti immuno-correlate o diarrea, definite in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di diarrea o colite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, con agenti antidiarroici e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Epatite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi, alcuni dei quali fatali, di epatite immuno-correlata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per alterazioni degli esami epatici prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatie immuno-correlate

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di endocrinopatie immuno-correlate, definite come endocrinopatie verificatisi durante il trattamento senza alcuna evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi della tiroide (ipotiroidismo/i­pertiroidismo/ti­roidite)

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di disturbi della tiroide immuno-correlati. La tiroidite può manifestarsi con o senza un’alterazione dei test di funzionalità tiroidea.

L’ipotiroidismo può comparire dopo l’ipertiroidismo. I disturbi della tiroide possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali alterazioni nella funzione tiroidea all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento se indicato in base alla valutazione clinica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere gestiti con una terapia ormonale sostitutiva (se indicata) e apportando modifiche alla posologia di cemiplimab. L’ipertiroidismo deve essere gestito secondo la terapia medica standard (vedere paragrafo 4.2).

Ipofisite

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di ipofisite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipofisite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza surrenalica

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di insufficienza surrenalica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Diabete mellito di tipo 1

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di diabete mellito di tipo 1 immuno-correlato, compresi casi di chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia e segni e sintomi di diabete se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con anti-iperglicemici orali o insulina e modifiche alla posologia di cemiplimab (vedere paragrafo 4.2).

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Reazioni cutanee avverse immuno-correlate

In associazione con il trattamento con cemiplimab, sono stati osservati casi di reazioni avverse cutanee immuno-correlate, definite in base alla necessità di usare corticosteroidi sistemici senza alcuna evidente eziologia alternativa, compresi eruzione cutanea avversa severa (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), come sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) (alcuni casi hanno avuto esito fatale) e altre reazioni cutanee, quali eritema multiforme, pemfigoide (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per evidenza di reazioni cutanee gravi sospette e per escludere altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche della posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). In caso di segni o sintomi di SJS o NET, inviare il paziente a strutture specialistiche per la valutazione e il trattamento e la gestione del paziente con modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Casi di SJS, NET fatale e stomatite si sono verificati dopo 1 dose di cemiplimab in pazienti precedentemente esposti a idelalisib che stavano partecipando a una sperimentazione clinica volta a valutare cemiplimab nel linfoma non-Hodgkin (Non-Hodgkins Lymphoma, NHL) e che recentemente erano stati esposti ad antibiotici contenenti zolfo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi come descritto precedentemente (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di nefrite immuno-correlata, definita in base alla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (vedere paragrafo 4.8). Monitorare i pazienti per cambiamenti nella funzionalità renale. I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Altre reazioni avverse immuno-mediate

In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate altre reazioni avverse immuno-mediate fatali e potenzialmente letali, inclusa encefalomielite paraneoplastica, meningite e miosite (vedere paragrafo 4.8 per altre reazioni avverse immuno-mediate).

Con altri inibitori di PD-1/PD-L1 è stata osservata cistite non infettiva.

Valutare le sospette reazioni avverse immuno-correlate al fine di escludere altre cause. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse immuno-mediate e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e corticosteroidi, come clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nella fase successiva all’immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto d’organo solido in pazienti trattati con inibitori PD-1. Il trattamento con cemiplimab può aumentare il rischio di rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido. In questi pazienti devono essere considerati i benefici del trattamento con cemiplimab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.

In pazienti trattati con altri inibitori di PD-1 / PD-L1, in associazione con trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, nella fase successiva all’immissione in commercio, sono stati osservati casi di malattia del trapianto contro l'ospite.

Reazioni correlate a infusione

Cemiplimab può causare reazioni correlate a infusione, gravi o potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e corticosteroidi. In presenza di reazioni correlate a infusione di entità lieve o moderata, il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto o la velocità di infusione rallentata. In presenza di reazioni correlate a infusione gravi (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4), l’infusione deve essere interrotta e il trattamento con cemiplimab cessato definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

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Pazienti esclusi dagli studi clinici

Nello studio principale non sono stati inclusi pazienti con infezioni in corso, immunocompromessi, con anamnesi di malattie autoimmuni, PS ECOG ^^ o anamnesi di malattia polmonare interstiziale. Per un elenco completo dei pazienti esclusi dagli studi clinici, vedere paragrafo 5.1.

In assenza di dati, cemiplimab deve essere utilizzato con cautela in queste popolazioni dopo un’attenta valutazione del rapporto benefici/rischi per il paziente.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici (PK) d’interazione farmacologica con cemiplimab.

L’uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppres­sori, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici ^^^^ mg/giorno di prednisone o equivalente) deve essere evitato prima di iniziare cemiplimab, a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di cemiplimab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l’inizio di cemiplimab per trattare eventuali reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.2).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cemiplimab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di cemiplimab.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi con cemiplimab sulla riproduzione negli animali. Non sono disponibili dati sull’uso di cemiplimab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 può portare a un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in via di sviluppo con conseguente morte fetale (vedere paragrafo 5.3).

L’immunoglobulina G4 (IgG4) umana è nota per attraversare la barriera placentare e cemiplimab è una IgG4; pertanto, cemiplimab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Cemiplimab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico sia superiore al potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se cemiplimab sia escreto nel latte materno. È noto che gli anticorpi (compresi le IgG4) sono escreti nel latte materno; non è possibile escludere il rischio per i neonati allattati con latte materno.

Se la donna sceglie di essere trattata con cemiplimab, deve essere avvertita di non allattare durante il trattamento con cemiplimab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici in merito ai possibili effetti di cemiplimab sulla fertilità. In uno studio di 3 mesi di valutazione della fertilità con dosi ripetute condotto su scimmie cynomolgus sessualmente mature, non sono stati riscontrati effetti né sui parametri di valutazione della fertilità né sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Cemiplimab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo il trattamento con cemiplimab è stata riscontrata stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Con cemiplimab possono verificarsi reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni gravi, si sono risolte dopo l’inizio di un’adeguata terapia medica o dopo la sospensione di cemiplimab (si veda “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito).

La sicurezza di cemiplimab è stata valutata in 4 studi clinici, su 816 pazienti con tumori solidi maligni in stadio avanzato, trattati con cemiplimab, in monoterapia. La durata mediana di esposizione a cemiplimab è stata di 30,8 settimane (intervallo: da 2 giorni a 144 settimane).

Negli studi clinici, si sono manifestate reazioni avverse immuno-correlate nel 22,1^ dei pazienti trattati con cemiplimab, tra cui reazioni di Grado 5 (0,4^^^ Grado 4 (0,7^^, Grado 3 (5,4^^ e Grado 2 (11,8^^^ Le reazioni avverse immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab nel 4,0^ dei pazienti. Le reazioni avverse immuno-correlate più comuni sono state ipotiroidismo (7,5^^^ ipertiroidismo (3,3^^^ polmonite (3,7^^^ epatite ^^^^^^^ colite ^^^^^^ e reazioni avverse cutanee immuno-correlate (1,6^^ (si veda “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito, “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” nel paragrafo 4.4 e Modifiche posologiche raccomandate nel paragrafo 4.2).

Le reazioni avverse sono state gravi nel ^^^^^ dei pazienti e hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab ^^^^^^^^^ dei pazienti.

Casi di reazioni avverse cutanee severe (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), comprese sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), sono stati riportati in associazione al trattamento con cemiplimab (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici su cemiplimab, in monoterapia, (N=816) o segnalate durante l’uso successivo all’immissione in commercio di cemiplimab.

Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune ^^^^^^^^ comune (^^^^^^^ <1/10); non comune ^^^^^^^^^^ <1/100); raro ^^^^^^^^^^^ <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con cemiplimab

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/02/2022

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/02/2022

È stata utilizzata la Versione 4.03 dei criteri NCI CTCAE per definire il grado di tossicità.

a. Infezione delle vie respiratorie superiori include infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie, nasofaringite, sinusite, faringite, rinite e infezione virale delle vie respiratorie superiori. b. Evento segnalato nella fase successiva all’immissione in commercio.

c. Ipotiroidismo include, ipotiroidismo e ipotiroidismo immuno-correlato.

d. Tiroidite include, tiroidite autoimmune e tiroidite.

e.

f.

g.

h.

i.

j. k.

l.

m.

n.

o.

p.

q.

r.

s.

t.

u.

v.

Diabete mellito di tipo 1 include, chetoacidosi diabetica e diabete mellito di tipo 1.

Neuropatia periferica include, neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, polineuropatia, neurite, parestesia e neuropatia motoria periferica.

Meningite include, meningite asettica.

Miocardite include, miocardite autoimmune, miocardite immuno-correlata e miocardite.

Pericardite include, pericardite autoimmune e pericardite.

Ipertensione include, ipertensione e crisi ipertensiva.

Tosse include, tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.

Dispnea include, dispnea e dispnea da sforzo.

Polmonite include polmonite, polmonite immuno-correlata, malattia polmonare interstiziale.

Dolore addominale include, dolore addominale, dolore addominale alto, fastidio addominale, dolore addominale basso e dolore gastrointestinale.

Colite include, colite, enterocolite, enterocolite immuno-correlata e colite autoimmune.

Epatite include, epatite autoimmune, traumatismo epatocellulare, epatite immuno-correlata, insufficienza epatica, epatite ed epatotossicità.

Eruzione cutanea include, eruzione cutanea, dermatite, orticaria, eruzione cutanea maculo-papulare, eritema, esantema eritematoso, eruzione cutanea pruriginosa, psoriasi, dermatite autoimmune, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, eruzione da farmaci, eczema disidrosico, lichen planus, reazione cutanea, dermatite esfoliativa, parapsoriasi, pemfigoide, eruzione cutanea maculare ed eruzione cutanea papulare.

Prurito include, prurito e prurito allergico.

Dolore muscoloscheletrico include, dolore dorsale, artralgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore osseo, mialgia, dolore al collo, dolore spinale, rigidità muscoloscheletrica e fastidio muscoloscheletrico.

Artrite include, artrite e poliartrite.

Nefrite include, nefrite, nefropatia tossica, lesione traumatica renale acuta e insufficienza renale. Stanchezza include, stanchezza, astenia e malessere.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Le reazioni avverse selezionate descritte di seguito si basano sul profilo di sicurezza di cemiplimab valutato in 816 pazienti nel corso di studi clinici in monoterapia.

Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Polmonite immuno-correlata

Casi di polmonite immuno-correlata si sono verificati in 26 (3,2^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 4 (0,5^^ pazienti con polmonite di Grado 4 e 4 (0,5^^ pazienti con Grado 3. La polmonite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 11 (1,3^^ degli 816 pazienti. Tra i 26 pazienti con polmonite immuno-correlata, il tempo mediano all’esordio è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 7 giorni a 18 mesi) e la durata mediana della polmonite è stata di 22 giorni (intervallo: da 5 giorni a 16,9 mesi). Ventidue dei 26 pazienti (84,6^^ hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio per una media di 11 giorni (intervallo: da 1 giorno a 5,9 mesi). La polmonite si è risolta in 15 (57,7^^ dei 26 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Colite immuno-correlata

Casi di diarrea o colite immuno-correlate si sono verificati in 18 (2^^^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 7 (0,9^^ con diarrea o colite immuno-correlate di Grado 3. La diarrea o la colite immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 3 (0,4^^ degli 816 pazienti. Tra i 18 pazienti con diarrea o colite immuno-correlate, il tempo mediano all’esordio è stato di 3,8 mesi (intervallo: da 21 giorni a 15,5 mesi) e la durata mediana della diarrea o colite immuno-correlate è stata di 2,3 mesi (intervallo: da 6 giorni a 10,0 mesi). Tredici dei 18 pazienti

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(72,2^^ con diarrea o colite immuno-correlate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 20 giorni (intervallo: da 5 giorni a 5,2 mesi). La risoluzione della diarrea o colite immuno-correlate si è verificata in 8 (44,4^^ dei 18 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Epatite immuno-correlata

Casi di epatite immuno-correlata si sono verificati in 16 (2,0^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 1 (0,1^^ paziente con epatite immuno-correlata di Grado 5, 1 (0,1^^ paziente con Grado 4 e 11 (1,3^^ pazienti con Grado 3. L’epatite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 10 (1,2^^ degli 816 pazienti. Tra i 16 pazienti con epatite immuno-correlata, il tempo mediano all’esordio è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 7 giorni a 22,5 mesi) e la durata mediana dell’epatite è stata di 27,5 giorni (intervallo: da 10 giorni a 7,6 mesi). Quattordici (87,5^^ pazienti con epatite immuno-correlata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 30 giorni (intervallo: da 6 giorni a 3,1 mesi). L’epatite si è risolta in 8 (50,0^^ dei 16 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Endocrinopatie immuno-correlate

Casi di ipotiroidismo si sono verificati in 61 (7,5^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab. Uno ^^^^^^ degli 816 pazienti ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell’ipotiroidismo. Tra i 61 pazienti con ipotiroidismo, il tempo mediano all’esordio è stato di 4,1 mesi (intervallo: da 15 giorni a 18,9 mesi), con una durata mediana di 7,9 mesi (intervallo: da 1 giorno a 23,3 mesi). L’ipotiroidismo si è risolto in 5 ^^^^^^ dei 61 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Casi di ipertiroidismo si sono verificati in 27 (3,3^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 7 (0,9^^ pazienti con ipertiroidismo di Grado 2. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell’ipertiro­idismo. Tra i 27 pazienti con ipertiroidismo, il tempo mediano all’esordio è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 20 giorni a 23,8 mesi) e la durata mediana è stata di 1,9 mesi (intervallo: da 1 giorno a 24,5 mesi). L’ipertiroidismo si è risolto in 13 ^^^^^^^ dei 27 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Casi di tiroidite si sono verificati in 5 ^^^^^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 ^^^^^^ pazienti con tiroidite di Grado 2. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa della tiroidite. La tiroidite non si è risolta in nessun paziente al momento del cut-off dei dati.

Casi di insufficienza surrenalica si sono verificati in 3 (0,4^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 3 (0,4^^ pazienti con insufficienza surrenalica di Grado 3. Uno ^^^^^^ degli 816 pazienti ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell’insufficienza surrenalica. Tra i 3 pazienti con insufficienza surrenalica, il tempo mediano all’esordio è stato di 11,5 mesi (intervallo: da 4,2 mesi a 18,3 mesi) e la durata mediana è stata di 5,1 mesi (intervallo: da 4,9 mesi a 6,1 mesi). Uno ^^^^^^) dei 3 pazienti ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi. L’insufficienza surrenalica non si è risolta in nessun paziente al momento del cut-off dei dati.

Casi di ipofisite immuno-correlata si sono verificati in 3 (0,4^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 ^^^^^^ pazienti con ipofisite di Grado 3. Uno ^^^^^^ degli 816 pazienti ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell’ipofisite. Tra i 3 pazienti con ipofisite, il tempo mediano all’esordio è stato di 4,6 mesi (intervallo: da 2,6 mesi a 7,4 mesi), con una durata mediana di 23 giorni (intervallo: da 9 giorni a 1,5 mesi). Uno ^^^^^^^ dei 3 pazienti ha ricevuto corticosteroidi ad alte dosi. L’ipofisite non si è risolta in nessun paziente al momento del cut-off dei dati.

Casi di diabete mellito di tipo 1 senza un’eziologia alternativa si sono verificati in 1 (0,1^^ degli 816 pazienti, incluso 1 paziente ^^^^^^ con diabete mellito di tipo 1 di Grado 4.

Reazioni cutanee avverse immuno-correlate

Casi di reazioni avverse cutanee immuno-correlate si sono verificati in 13 (1,6^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 7 (0,9^^ pazienti con reazioni avverse cutanee di Grado 3. Le reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno portato all’interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in 1 (0,1^^ degli 816 pazienti. Tra i 13 pazienti con reazioni avverse cutanee

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immuno-correlate, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,2 mesi (intervallo: da 2 giorni a 17,0 mesi) e la durata mediana è stata di 2,7 mesi (intervallo: da 13 giorni a 12,5 mesi). Otto pazienti (61^^^^ con reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 15 giorni (intervallo: da 4 giorni a 2,6 mesi). La risoluzione della reazione cutanea si è verificata in 9 (69,2^^ dei 13 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nefrite immuno-correlata

Casi di nefrite immuno-correlata si sono verificati in 5 (0,6^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,1^^ paziente con nefrite immuno-correlata di Grado 5 e 1 ^^^^^^ paziente con Grado 3. La nefrite immuno-correlata ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 1 (0,1^^ degli 816 pazienti. Tra i 5 pazienti con nefrite immuno-correlata, il tempo mediano all’esordio è stato di 1,8 mesi (intervallo: da 14 giorni a 5,6 mesi) e la durata mediana della nefrite è stata di 26 giorni (intervallo: da 9 giorni a 1,6 mesi). Quattro (80^^ pazienti con nefrite immuno-correlata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 16 giorni (intervallo: da 3 giorni a 1,0 mesi). La nefrite si è risolta in 4 ^^^^^ dei 5 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative si sono verificate con un’incidenza inferiore ^^^^^^ negli 816 pazienti trattati con cemiplimab in monoterapia. Gli eventi sono stati di Grado ^^^ salvo diversamente specificato:

Patologie del sistema nervoso: meningitea (Grado 4), encefalomielite paraneoplastica (Grado 5), poliradicolone­uropatia demielinizzante infiammatoria cronica, encefaliteb, miastenia gravis, neuropatia perifericac.

Patologie cardiache: miocardited, pericarditee

Disturbi del sistema immunitario: porpora trombocitopeni­ca immune

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Artralgia, artritef, debolezza muscolare, mialgia, miosite, polimialgia reumatica, sindrome di Sjogren

Patologie dell’occhio: cheratite

Patologie gastrointestinali: stomatite

a b c d e f

Sono comprese meningite e meningite asettica

Sono comprese encefalite ed encefalite non infettiva

Sono comprese neurite e neuropatia periferica

Sono comprese miocardite autoimmune e miocardite Sono comprese pericardite autoimmune e pericardite Sono comprese artrite e poliartrite

Negli studi clinici su pazienti trattati con la terapia di associazione, sono state osservate le seguenti reazioni avverse immuno-correlate: vasculite, sindrome di Guillain-Barré e infiammazione del sistema nervoso centrale, tutte con frequenza rara.

Reazioni correlate a infusione

Casi di reazioni correlate a infusione si sono verificati in 63 (7,7^^ degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,1^^ paziente con reazione correlata a infusione di Grado 3. La reazione correlata a infusione ha portato all’interruzione permanente di cemiplimab in 1 (0,1^^ paziente. I sintomi più comuni della reazione correlata a infusione sono stati piressia, nausea ed eruzione cutanea. Tutti i pazienti si sono ripresi dalla reazione correlata a infusione.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, anche con cemiplimab esiste il rischio di immunogenicità. Negli studi clinici su pazienti trattati con cemiplimab, il 2,2^ dei pazienti ha sviluppato anticorpi contro cemiplimab derivanti dal trattamento e circa lo 0,4^ ha presentato risposte anticorpali persistenti. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti. Non vi è evidenza di un’alterazione della PK o del profilo di sicurezza con sviluppo di anticorpi anti-cemiplimab.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ris­chio del

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medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere predisposto un trattamento sintomatico adeguato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC33.

Meccanismo d’azione

Cemiplimab è un anticorpo monoclonale interamente umano appartenente alla classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), che si lega al recettore PD-1 (Programmed Cell Death-1 , PD-1) bloccandone l’interazione con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2. Il coinvolgimento di PD-1 con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e possono essere espressi dalle cellule tumorali e/o altre cellule nel microambiente tumorale, determina l’inibizione della funzione delle cellule T, come la proliferazione, la secrezione di citochine e l’attività citotossica.

Cemiplimab potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2.

Efficacia e sicurezza clinica

CSCC

L’efficacia e la sicurezza di cemiplimab sono state studiate in una sperimentazione clinica, R2810-ONC-1540 (Studio 1540), in pazienti con mCSCC (nodale o distante) o con laCSCC che non erano candidati ad intervento chirurgico curativo o a radioterapia curativa. Lo Studio 1540 era uno studio multicentrico, in aperto, di fase 2 che ha arruolato 193 pazienti con mCSCC o laCSCC con un follow-up mediano combinato della durata totale di 9,4 mesi. La durata mediana del follow-up era di 16,5 mesi per il gruppo con mCSCC trattato con 3 mg/kg ogni 2 settimane (Q2W), 9,3 mesi per il gruppo laCSCC trattato con 3 mg/kg Q2W e 8,1 mesi per il gruppo mCSCC trattato con 350 mg Q3W.

Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che presentano una qualsiasi delle seguenti condizioni: malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro i 5 anni precedenti, anamnesi di trapianto di organo solido, anamnesi di polmonite negli ultimi 5 anni, precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con altra terapia di inibizione dei checkpoint immunitari, infezione attiva che richiede una terapia, inclusa infezione nota da virus dell’immunode­ficienza umana, oppure infezione attiva da virus dell’epatite B o dell’epatite C, leucemia linfocitica cronica (LLC), metastasi cerebrali o Performance Status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, ) (PS) ^^^

Nello Studio 1540, i pazienti hanno ricevuto cemiplimab per via endovenosa (e.v.) fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o completamento del trattamento programmato (3 mg/kg Q2Wper 96 settimane o 350 mg Q3Wper 54 settimane). Qualora i pazienti con malattia localmente avanzata avessero mostrato una risposta sufficiente al trattamento, sarebbe stato consentito l’intervento chirurgico con intento curativo. Le valutazioni della risposta tumorale sono state eseguite ogni 8 o 9 settimane (rispettivamente per i pazienti trattati con 3 mg/kg Q2W o 350 mg Q3W). L’obiettivo primario (endpoint primario) della valutazione di efficacia dello Studio 1540 era il tasso di risposta obiettiva (Overall Response Rate, ORR) confermato da revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR). Per i pazienti con mCSCC senza lesioni target visibili esternamente, l’ORR è stato determinato mediante i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1). Per i pazienti con lesioni target visibili esternamente (laCSCC e mCSCC), l’ORR è stato determinato in base ad un endpoint

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composito che integrava le valutazioni dei dati radiologici da parte dell’ICR (RECIST 1.1) e le immagini digitali (criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]). L’endpoint secondario era rappresentato dalla durata della risposta (Duration Of Response, DOR) secondo ICR. Altri endpoint secondari includevano ORR e DOR secondo la valutazione dello sperimentatore (Investigator Assessment , IA), sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) secondo ICR e IA, sopravvivenza assoluta (Overall Survival, OS), tasso di risposta completa (Complete Response Rate, CR) secondo ICR e variazione nei punteggi degli esiti riferiti dal paziente valutati mediante il Questionario sulla qualità della vita dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento dei tumori (European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] Quality of Life Questionnaire [QLQ-C30]).

Sono riportati i risultati dei 193 pazienti dello Studio 1540. Di questi 193 pazienti, 115 presentavano mCSCC e 78 presentavano laCSCC. L’età mediana era di 72 anni (intervallo: 38–96). Settantotto ^^^^^^^ pazienti avevano un’età ^^^ anni, 66 pazienti ^^^^^^^ avevano un’età compresa tra 65 e <75 anni e 49 pazienti ^^^^^^^ avevano meno di 65 anni. In totale, 161 ^^^^^^^ pazienti erano uomini e 187 (96,90^^ pazienti erano di razza bianca; il PS ECOG era 0 ^^^^^^^ e 1 ^^^^^^^^ Il 33,^^ dei pazienti aveva ricevuto almeno 1 precedente terapia antitumorale sistemica, il ^^^^^ dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a un intervento chirurgico correlato al tumore e il ^^^^^ dei pazienti aveva ricevuto una precedente radioterapia. Tra i pazienti con mCSCC, il ^^^^^ presentava metastasi a distanza e il ^^^^^ presentava solo metastasi linfonodali.

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/02/2022

Il cut-off dei dati è stato il 20 settembre 2018 per i pazienti dei Gruppi 1 e 3 e il 10 ottobre 2018 per i pazienti del Gruppo 2.

IC: intervallo di confidenza; ICR: Revisione centralizzata indipendente; NR: non raggiunta; +: in corso all’ultima valutazione; Q2W: ogni 2 settimane; Q3W: ogni 3 settimane

a. Nei Gruppi 1, 2 e 3, la durata mediana del follow-up era di 16,5, 9,3 e 8,1 mesi, rispettivamente.

b. Include solo pazienti con guarigione completa del precedente coinvolgimento cutaneo; i pazienti con laCSCC nello Studio 1540 hanno effettuato la biopsia per confermare la CR.

c.In base alla stima di Kaplan Meier.

Efficacia e stato PD-L1

È stata osservata un’attività clinica indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 del tumore. La relazione fra stato PD-L1 ed efficacia è stata valutata in un’analisi post-hoc nei pazienti per i quali erano disponibili i campioni tissutali. Complessivamente negli Studi 1423 e 1540, i risultati PD-L1 IHC erano disponibili per 75 pazienti con CSCC avanzato. Fra i 22 pazienti con CSCC avanzato con PD-L1 ^^^^ la ORR secondo ICR è stata il ^^^^^ (9/22). Fra i 53 pazienti con CSCC avanzato con PD-L1 ^^^^ la ORR è stata il 54,^^ (29/53). Fra i 21 pazienti con mCSCC, la ORR è stata del ^^^ (3/5) nei pazienti con PD-L1 ^^^ e del 56,^^ (9/16) nei pazienti con PD-L1 ^^^^ Fra i 54 pazienti con laCSCC, la ORR è stata del 35,^^ (6/17) nei pazienti con PD-L1 ^^^ e del 54,^^ (20/37) fra i pazienti con PD-L1 ^^^^

BCC

L’efficacia e la sicurezza di cemiplimab sono state valutate nello Studio 1620, uno studio in aperto, multicentrico, non randomizzato, condotto su pazienti affetti da laBCC o mBCC, la cui malattia è progredita durante la terapia con HHI, che erano intolleranti alla precedente terapia con HHI o che non sono migliorati oltre la SD dopo 9 mesi di terapia con HHI (escluse le interruzioni del trattamento). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune che avevano richiesto la terapia sistemica con farmaci immunosoppressori negli ultimi 5 anni, con anamnesi di trapianto di organi solidi, con precedente trattamento con anti-PD-1/PD-L1 o con altri inibitori del checkpoint immunitario, con infezione da HIV, epatite B o epatite C o con PS ECOG ^^^

I pazienti hanno ricevuto cemiplimab 350 mg per via endovenosa (e.v.) ogni 3 settimane, per 5 cicli di 9 settimane, seguiti da 4 cicli di 12 settimane, fino a un massimo di 93 settimane di trattamento. Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o completamento del trattamento previsto. Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 9 settimane duranti i cicli da 1 a 5 e ogni 12 settimane durante i cicli da 6 a 9. Gli obiettivi (endpoints ) di efficacia primari erano ORR confermata e DOR, valutate mediante ICR. Gli obiettivi (endpoints) secondari di efficacia includevano ORR e DOR secondo IA, PFS, OS, CR secondo ICR e tempo alla risposta. Per i pazienti

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con mBCC senza lesioni target visibili dall’esterno, l’ORR è stato determinato mediante i criteri RECIST 1.1. Per i pazienti con lesioni target visibili dall’esterno (laBCC e mBCC), l’ORR è stato determinato mediante un obiettivo (endpoint) composito che integrava valutazioni mediante ICR dei dati radiologici (RECIST 1.1) e fotografie mediche digitali (criteri OMS).

In totale, 119 pazienti con BCC avanzato sono stati inclusi nell’analisi di efficacia dello Studio 1620, di cui 84 con laBCC e 35 con mBCC.

Nel gruppo laBCC, l’età mediana era di 70,0 anni (intervallo: da 42 a 89): 31 ^^^^^ pazienti avevano un’età <65 anni e 53 ^^^^^ avevano un’età pari o superiore a 65 anni. In totale, 56 ^^^^^ erano uomini e 57 ^^^^^ erano bianchi; il PS ECOG era di 0 ^^^^^ e 1 ^^^^^^ ^^^^^ dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad almeno 1 intervento chirurgico correlato al cancro e il ^^^ dei pazienti era stato sottoposto a >3 interventi chirurgici precedenti correlati al cancro (mediana: 3,0 interventi, intervallo: da 1 a 43); il ^^^ dei pazienti aveva ricevuto in precedenza almeno 1 radioterapia (RT) antitumorale (mediana: 1,0 RT, intervallo: da 1 a 6).

Nel gruppo mBCC, l’età mediana era di 65,0 anni (intervallo: da 38 a 90); 17 ^^^^^ pazienti avevano un’età <65 anni e 18 ^^^^^ avevano un’età pari o superiore a 65 anni. In totale, 25 ^^^^^ erano uomini e 28 ^^^^^ erano bianchi; il PS ECOG era 0 ^^^^^ e 1 ^^^^^^ ^^^^^ dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad almeno 1 intervento chirurgico correlato al cancro e il ^^^ dei pazienti era stato sottoposto in precedenza a >3 interventi chirurgici correlati al cancro (mediana: 3,0 interventi, intervallo: da 1 a 7); il ^^^ dei pazienti aveva ricevuto in precedenza almeno 1 radioterapia (RT) antitumorale (mediana: 1,0 RT, intervallo: da 1 a 4).

Tutti i 119 pazienti erano stati precedentemente trattati con un HHI e ^^^^^ (13/119) dei pazienti era stato precedentemente trattato con vismodegib e sonidegib (come linee separate di terapia). Degli 84 pazienti con laBCC, il ^^^ (60/84) ha interrotto la terapia con HHI a causa della progressione della malattia, il ^^^ (32/84) ha interrotto la terapia con HHI a causa di intolleranza e il ^^ (2/84) ha interrotto esclusivamente a causa di mancanza di risposta. Dei 35 pazienti con mBCC, il ^^^ (27/35) ha interrotto la terapia con HHI a causa della progressione della malattia, il ^^^ (11/35) ha interrotto la terapia con HHI a causa di intolleranza e il ^^ (3/35) ha interrotto esclusivamente a causa della mancanza di risposta. Per ciascun, gli sperimentatori potevano indicare più di un motivo di interruzione della terapia con HHI.

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia per lo Studio 1620

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IC: intervallo di confidenza; +: in corso all’ultima valutazione; Q3W: ogni 3 settimane; ICR: revisione centralizzata indipendente; IA: valutazione dello sperimentatore; NR: non raggiunta; NE: non valutabile

a. Durata mediana dell’osservazione (follow-up ): laBCC: 15,9 mesi, mBCC: 8,5 mesi

b. Include 2 pazienti con laBCC che hanno soddisfatto i criteri di inclusione esclusivamente sulla base di “Non meglio

che la stabilizzazione della malattia (SD) dopo 9 mesi di terapia con HHI”. I risultati della BOR secondo ICR erano SD per 1 paziente e NE per 1 paziente.

c. Include 3 pazienti con mBCC che hanno soddisfatto i criteri di inclusione esclusivamente sulla base di “Non meglio di SD dopo 9 mesi di terapia con HHI”. I risultati della BOR secondo IA erano PR per 1 paziente e PD per 2 pazienti. d. Nello Studio 1620, i pazienti con BCC localmente avanzato dovevano essere sottoposti a biopsia per confermare la risposta completa.

e. In base alla stima di Kaplan-Meier.

Efficacia e stato PD-L1

L’attività clinica è stata osservata indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 del tumore.

NSCLC

Nello studio 1624, randomizzato, in aperto, multicentrico, sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di cemiplimab rispetto alla chemioterapia con doppietta di platino, in pazienti con NSCLC localmente avanzato che non erano candidati alla chemioradioterapia definitiva o con NSCLC metastatico con espressione della PD-L1 tumorale ^^^^ usando il saggio PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

In totale sono stati arruolati 710 pazienti.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con aberrazioni genomiche tumorali EGFR, ALK o ROS1, ^^^^^^^^^ ^^ ^^^^^^^^^^^ ^^^^ ^^^^ ^^^ ^^^^^^^^^^ ^^^^^^^ ^^^ ^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^ sistemica, infezione incontrollata da virus dell’epatite B (HBV), dell’epatite C (HCV) o dell’immuno­deficienza umana (HIV), anamnesi di malattia polmonare interstiziale, che non avevano mai fumato o che erano affetti da una malattia autoimmune che avesse necessitato di terapia sistemica nei 2 anni precedenti il trattamento. Il trattamento delle metastasi cerebrali era consentito e i pazienti potevano essere arruolati se erano stati trattati adeguatamente ed erano tornati ai valori basali dal punto di vista neurologico, da almeno 2 settimane prima della randomizzazione. Non era necessaria la conferma radiologica della stabilità o della risposta.

La randomizzazione è stata stratificata sulla base della tipologia istologica, (non squamoso o squamoso) e alla regione geografica (Europa, Asia o resto del mondo). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere cemiplimab 350 mg per via endovenosa (e.v.) ogni 3 settimane per un massimo di 108 settimane o, a discrezione dello sperimentatore, i seguenti regimi chemioterapici con doppietta di platino per 4–6 cicli: paclitaxel + cisplatino o carboplatino; gemcitabina + cisplatino o carboplatino; pemetrexed + cisplatino o carboplatino seguito da mantenimento facoltativo con pemetrexed (questo regime non è stato raccomandato per pazienti con NSCLC squamoso).

Il trattamento con cemiplimab è proseguito fino a progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST 1.1, tossicità inaccettabile o fino a 108 settimane. I pazienti in terapia con cemiplimab, che avevano manifestato progressione della malattia definita sulla base dei criteri RECIST 1.1, valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC), hanno potuto proseguire il trattamento con cemiplimab con l’aggiunta di 4 cicli di chemioterapia specifica per la tipologia istologica, finché non è stata osservata un’ulteriore progressione. I pazienti che, sulla base dei criteri RECIST 1.1, valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC), avevano manifestato progressione della malattia sul trattamento chemioterapico, hanno potuto ricevere il trattamento con cemiplimab fino ad ulteriore progressione, tossicità inaccettabile o fino a 108 settimane. Dei 203 pazienti randomizzati a ricevere la chemioterapia e che mostravano progressione della malattia definita sulla base dei criteri RECIST 1.1, ^^^^^^^^ ^^^^^^^^^ ^^^ ^^^^^^^ ^^^^ ^^^^^^^ ^^ ^^^^^^^^^^^ ^^^ ^^^^^^^^^^^ ^^ ^^^^^^^^^^^ ^^^^^ ^^^^^ del tumore è stata effettuata ogni 9 settimane. Gli obiettivi (endpoints) primari di efficacia erano la

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sopravvivenza assoluta (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutate in cieco dall’IRC usando i criteri RECIST 1.1. Un obiettivo (endpoint) secondario chiave era il tasso di risposta obiettiva (ORR).

Le caratteristiche basali dei 710 pazienti erano: età mediana 63 ^^^^ ^^^ ^^^ ^^^^^ ^^^^^^ ^^^^ ^ superiore a 65 ^^^^^^ ^^^^^ ^^^^^ ^^^^^^^ ^^^^^ ^^^no bianchi, il PS ECOG era di 0 o 1, rispettivamente, ^^^ ^^^ ^ ^^^ ^^^ ^ ^^ ^^^ ^^^^^ ^^^^^^^^^^^ ^^ ^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^ ^^ caratteristiche del^^ ^^^^^^^^ ^^^^^^ ^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^ ^^^^^^ ^^^^^^^^^^^ ^^^^^^ ^^^^^^^^ ^^^^ ^ ^^^ ^^^^^^^^ ^^^^^^

Nei pazienti randomizzati a cemiplimab, lo studio ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi di OS e PFS, rispetto alla chemioterapia.

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 5, Figura 1 e Figura 2.

Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio 1624 sul cancro del polmone non a piccole

cellule

+: Risposta in corso

a.

b.

c.

d.

e.

Durata mediana dell’osservazione (follow-up ): cemiplimab: 13,1 mesi; chemioterapia: 13,1 mesi

Sulla base della stima di Kaplan-Meier

Sulla base del modello stratificato dei rischi proporzionali

Sulla base di un valore di p a due code

Sulla base dell’intervallo di confidenza esatto di Clopper-Pearson

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Figura 1:

Curva di Kaplan-Meier per l’OS

Numero di soggetti a rischio

Cemiplimab

Chemioterapia

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Figura 2: Curva di Kaplan-Meier per la PFS

Numero di soggetti a rischio

Cemiplimab

Chemioterapia

Popolazione anziana

Negli studi clinici, degli 816 pazienti trattati con cemiplimab, il 45,8^ (374/816) aveva meno di 65 anni, il 31,9^ (260/816) aveva da 65 a meno di 75 anni e il 22,3^ (182/816) aveva ^^^ anni.

Tra i pazienti anziani e quelli più giovani, complessivamente, non sono state osservate differenze in termini di efficacia. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, vi era una tendenza verso una maggiore frequenza di eventi avversi gravi e interruzioni dovute a eventi avversi, rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con cemiplimab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di tutte le condizioni incluse nella categoria dei tumori maligni, eccetto quelli a carico del tessuto ematopoietico e linfoide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Approvazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

I dati sulla concentrazione ottenuti da 1062 pazienti con vari tumori solidi trattati con cemiplimab, sono stati combinati in un’analisi PK di popolazione.

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Con 350 mg Q3W, allo stato stazionario, le concentrazioni medie di cemiplimab erano comprese tra una Ctrough di 61 mg/l e una concentrazione alla fine dell’infusione (Cmax) di 171 mg/l. L’esposizione allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 mesi di trattamento.

Nei pazienti con CSCC, allo stato stazionario, l'esposizione a cemiplimab con 350 mg Q3W (N = 53) e con 3 mg / kg Q2W (N = 135), è simile.

Assorbimento

Cemiplimab viene somministrato per via endovenosa e, pertanto, è completamente biodisponibile.

Distribuzione

Cemiplimab si distribuisce prevalentemente nel sistema vascolare, con un volume di distribuzione, allo stato stazionario (Volume of Distribution at Steady-State, Vss) di 5,3 litri. Il Tmax mediano si raggiunge alla fine di un’infusione di 30 minuti.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo in quanto cemiplimab è una proteina. Si prevede una degradazione di cemiplimab in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.

Eliminazione

La clearance di cemiplimab è lineare a dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane. La clearance di cemiplimab dopo la prima dose è pari a circa 0,29 l/giorno. La clearance totale sembra diminuire nel tempo di circa il 29^^ risultando in una clearance allo stato stazionario (Steady State Clearance, CLss) di 0,20 l/giorno; la riduzione nella CL non è considerata clinicamente rilevante. L’emivita allo stato stazionario all’interno dell’intervallo di dosaggio è di 20,3 giorni.

Linearità/Non linearità

Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane, la farmacocinetica di cemiplimab è risultata essere lineare e proporzionale alla dose, suggerendo una saturazione della via sistemica (pathway) mediata dal target.

Popolazioni speciali

Un’analisi farmacocinetica (Pharmacokinetic, PK) di popolazione suggerisce che i seguenti fattori non hanno alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione di cemiplimab: età, sesso, peso corporeo, razza, tipo di tumore, livello di albumina, compromissione renale e compromissione epatica da lieve a moderata.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sull’esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un’analisi PK di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [Creatinine Clearance, CLcr] da 60 a 89 ml/min; n = 396), moderata (CLcr da 30 a 59 ml/min;

n = 166) o grave (CLcr da 15 a 29 ml/min; n = 7). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’esposizione a cemiplimab tra i pazienti con insufficienza renale e i pazienti con funzionalità renale nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con CLcr <21 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sull’esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un’analisi PK di popolazione nei pazienti con compromissione epatica lieve (n = 22) (bilirubina totale [BT] superiore a 1,0–1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] e qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST]) e nei pazienti con moderata compromissione epatica (n=3) (bilirubina totale da >1,5 volte l’ULN a 3,0 volte l’ULN) e qualsiasi valore di AST; non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell’esposizione a cemiplimab rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave. Non vi sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica grave per poter effettuare raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 4.2).

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale di carcinogenicità o genotossicità associato a cemiplimab. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con cemiplimab (vedere paragrafo 4.6). Come riportato in letteratura, il pathway del segnale PD-1/PD-L1 riveste un ruolo nel sostenere la gravidanza mantenendo una tolleranza immunologica e studi hanno evidenziato come il blocco del recettore PD-1 determini l’interruzione precoce della gravidanza. L’aumento di aborti spontanei e/o del riassorbimento negli animali con espressione ridotta di PD-L1 (knock-out o anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1) è stato evidenziato sia nei topi che nelle scimmie. Queste specie animali presentano un’interfaccia materno-fetale simile a quella degli esseri umani.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato

Saccarosio

L-prolina

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, fatta eccezione per quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino non aperto

3 anni.

Dopo l’apertura

Una volta aperto, il medicinale deve essere diluito e infuso immediatamente. (per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6).

Dopo la preparazione dell’infusione

Una volta preparata, somministrare immediatamente la soluzione diluita. Se la soluzione diluita non viene somministrata immediatamente, può essere conservata temporaneamente:

^ a temperatura ambiente fino a 25°C per non più di 8 ore dal momento della preparazione dell’infusione fino alla fine della stessa.

Oppure

^ in frigorifero a una temperatura di 2–8°C per non più di 24 ore dal momento della preparazione dell’infusione fino alla fine della stessa. Non congelare. Lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima di somministrarla.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcino non aperto

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Documento reso disponibile da AIFA il 03/02/2022

6.5 natura e contenuto del contenitore

LIBTAYO è fornito in un flaconcino di vetro trasparente di Tipo 1 da 10 ml, con tappo grigio in clorobutile rivestito di FluroTec e cappuccio con sigillo a strappo.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione e somministrazione

^ Eseguire un’ispezione visiva per individuare materiale particolato e cambiamento del colore prima della somministrazione. LIBTAYO è una soluzione da incolore a giallo pallido, da trasparente a leggermente opalescente, che può contenere tracce di particelle da traslucide a bianche.

^ Gettare il flaconcino se la soluzione appare torbida, ha cambiato colore o contiene materiale particolato estraneo differente da poche particelle traslucide/bianche.

^ Non agitare il flaconcino.

^ Prelevare 7 ml (350 mg) dal flaconcino di LIBTAYO e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 ^^^^^ ^^^^^^ o una soluzione iniettabile di glucosio 50 ^^^^^ ^^^^^ ^^^^^^^^^ ^^ ^^^^^^^^^ ^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^ Non agitare la soluzione. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 1 mg/ml e 20 mg/ml.

^ LIBTAYO va somministrato attraverso infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo, sterili, apirogeni, a bassa affinità proteica (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron).

^ Evitare la somministrazione concomitante di altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.

LIBTAYO è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)

One Warrington Place

Dublin 2, D02 HH27

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1376/001