LEVODOPA CARBIDOPA E ENTACAPONE AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO compresse rivestite con film da 50 mg/12,5 mg­/200 mg

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO compresse rivestite con film da 75 mg/18,75 m­g/200 mg

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO compresse rivestite con film da 100 mg/25 mg/200 mg

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO compresse rivestite con film da 125 mg/31,25 m­g/200 mg

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO compresse rivestite con film da 150 mg/37,5 m­g/200 mg

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO compresse rivestite con film da 175 mg/43,75 m­g/200 mg

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO compresse rivestite con film da 200 mg/50 mg/200 mg

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di levodopa, 12,5 mg di carbidopa (come monoidrato) e

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 50 mg/12,5 mg/200 mg: compressa di colore rosso-brunastro, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film, 6,85 × 14,2 mm, con il numero “50” impresso su un lato e la scritta “LEC” sull’altro.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 75 mg/18,75 mg/200 mg: compressa di colore rosso-brunastro, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film, 7,04 × 14,7 mm, con il numero “75” impresso su un lato e la scritta “LEC” sull’altro.

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 100 mg/25 mg/200 mg: compressa di colore rosso-brunastro, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film, 7,23 × 15,3 mm, con il numero “100” impresso su un lato e la scritta “LEC” sull’altro.

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 125 mg/31,25 mg/200 mg: compressa di colore rosso-brunastro, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film, 7,5 × 15,8 mm, con il numero “125” impresso su un lato e la scritta “LEC” sull’altro.

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 150 mg/37,5 mg/200 mg: compressa di colore rosso-brunastro, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film, 7,68 × 16,2 mm, con il numero “1 50” impresso su un lato e la scritta “LEC” sull’altro.

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 175 mg/43,75 mg/200 mg: compressa di colore rosso-brunastro, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film, 7,92 × 16,6 mm, con il numero “175” impresso su un lato e la scritta “LEC” sull’altro.

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 200 mg/50 mg/200 mg: compressa di colore rosso-brunastro, di forma ovale, biconvessa, rivestita con film, 8,21 × 17,2 mm, con il numero “200” impresso su un lato e la scritta “LEC” sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie di fine dose non stabilizzate con il trattamento a base di levodopa/inibitore della dopa-decarbossilasi (DDC).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose giornaliera ottimale deve essere determinata attraverso un’attenta titolazione della levodopa in ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere preferibilmente ottimizzata utilizzando una delle sette concentrazioni in cui sono disponibili le compresse (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/ 200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne).

I pazienti devono essere istruiti ad assumere una sola compressa di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono una dose di carbidopa inferiore a 70–100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza relativa all’uso di una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima giornaliera raccomandata per entacapone è di 2000 mg; pertanto, la dose massima è pari a 10 compresse al giorno per le concentrazioni di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO da 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima giornaliera raccomandata per LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 175 mg/43,75 mg/200 mg è pari a 8 compresse al giorno, mentre per LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 200 mg/50 mg/200 mg è pari a 7 compresse al giorno.

In generale, LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO deve essere utilizzato in pazienti in corso di trattamento con dosi corrispondenti di levodopa/inibitore della dopa-decarbossilasi in una formulazione a rilascio standard ed entacapone.

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Come effettuare il passaggio a LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO nei pazienti in terapia con levodopa/inibitore della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone.

a. Nei pazienti in corso di trattamento con entacapone e con levodopa/carbidopa in una formulazione a rilascio standard in dosi equivalenti alle concentrazioni delle compresse di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO è possibile passare direttamente alla somministrazione delle compresse di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO con dosaggio corrispondente.

Per esempio, un paziente che assume una compressa da 50 mg/12,5 mg di levodopa/carbidopa e una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può assumere una compressa di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 50 mg/12,5 mg/200 mg quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.

b. Quando si inizia la terapia con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non equivalenti a LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO 50 mg/12,5 mg/200 mg (o 75 mg/18,7­5 mg/200 mg o 100 mg/25 mg/200 mg o 125 mg/31,2­5 mg/200 mg o 150 mg/37,5 m­g/200 mg o 175 mg/43,7­5 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la titolazione della dose di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio la dose di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO deve essere corretta in modo da corrispondere quanto più possibile alla dose giornaliera complessiva di levodopa attualmente usata.

c. Quando si inizia la terapia con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/bense­razide in una formulazione a rilascio standard, è opportuno interrompere la somministrazione di levodopa/bense­razide la sera precedente e iniziare la somministrazione di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO il mattino successivo. La dose iniziale di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5–10%) superiore.

Come effettuare il passaggio a LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO nei pazienti non in corso di terapia con entacapone

Il trattamento con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO può essere avviato con un dosaggio equivalente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti affetti da malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie di fine dose, non stabilizzati con il trattamento in corso a base di levodopa/inibitore della DDC in una formulazione a rilascio standard. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitore della DDC a LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO non è raccomandato per i pazienti che presentano discinesie o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre la terapia con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e, se necessario, correggere la dose di levodopa prima di passare a LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO.

Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Pertanto, può rivelarsi necessario, in particolare nei pazienti che presentano discinesie, ridurre la dose di levodopa del 10–30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando gli intervalli tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa a ogni somministrazione in base alle condizioni cliniche del paziente.

Correzione della dose durante il trattamento

Quando si rende necessaria una quantità maggiore di levodopa, deve essere preso in considerazione un aumento della frequenza di somministrazione e/o l’uso di una concentrazione diversa di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO, nei limiti delle dosi raccomandate.

Quando si rende necessaria una minore quantità di levodopa, la dose giornaliera complessiva di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO deve essere diminuita riducendo la frequenza di

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In caso di uso concomitante di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO compresse e di altri prodotti a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.

Interruzione della terapia con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO : se si interrompe il trattamento con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO (levodopa/car­bidopa/entaca­pone) e si fa passare il paziente a una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre correggere il dosaggio delle altre terapie antiparkinsoniane, in particolare della levodopa, per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.

Popolazione pediatrica: nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni la sicurezza e l’efficacia di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti anziani: non è necessario attuare alcuna correzione della dose di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO nei pazienti anziani.

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica: si raccomanda di prestare cautela nella somministrazione di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO ai pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Potrebbe essere necessario ricorrere a una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2). Per grave alterazione della funzionalità epatica, vedere paragrafo 4.3.

Pazienti con danno renale : il danno renale non interferisce con la farmacocinetica di entacapone. Poiché non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, la terapia a base di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO deve essere somministrata con cautela ai soggetti affetti da grave danno renale, ivi compresi i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Ogni compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose di trattamento. Le compresse possono essere somministrate esclusivamente intere.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo, alla soia, alle arachidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Grave alterazione della funzionalità epatica.

– Glaucoma ad angolo chiuso.

– Feocromocitoma.

– Somministrazione concomitante di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO e inibitori delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) non selettivi (ad es. fenelzina, tranilcipromina).

– Somministrazione concomitante di un inibitore MAO-A selettivo e un inibitore MAO-B (vedere paragrafo 4.5).

– Anamnesi positiva per sindrome maligna da neurolettici (NMS) e/o rabdomiolisi non traumatica.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

– LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO non è raccomandato per il trattamento

delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaco.

– La terapia a base di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO deve essere somministrata con cautela ai pazienti affetti da cardiopatia ischemica, pneumopatia o malattia cardiovascolare grave, asma bronchiale, malattia renale o endocrina, anamnesi positiva per ulcera peptica o convulsioni.

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– Nei pazienti con anamnesi positiva per infarto miocardico affetti da aritmie nodali residue atriali, o ventricolari, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata con particolare attenzione nel periodo delle correzioni iniziali della dose.

– Tutti i pazienti trattati con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi e altri gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi passati o in atto devono essere trattati con cautela.

– La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, in particolare gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con cautela e il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei sintomi della malattia.

– I pazienti affetti da glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO con cautela, purché la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella medesima.

– LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO può provocare ipotensione ortostatica. Pertanto, LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali potenzialmente in grado di causare questa condizione.

– Entacapone combinato a levodopa è stato associato a sonnolenza e a episodi di sonno improvviso in pazienti affetti da malattia di Parkinson. Pertanto, si deve prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.7).

– Negli studi clinici le reazioni avverse di tipo dopaminergico (ad es. discinesia) sono risultate più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Quando si passa alla somministrazione di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO in un paziente non in corso di trattamento con entacapone potrebbe essere necessario correggere le dosi degli altri medicinali antiparkinsoniani.

– In pazienti affetti da malattia di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Pertanto, qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere tenuta sotto stretta osservazione, in particolare nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (ad es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione arteriosa) ed elevati livelli serici di creatinfosfochi­nasi. In singoli casi solo alcuni di questi sintomi e/o riscontri possono risultare manifesti. Per una gestione appropriata della NMS la diagnosi precoce è importante. Dopo la brusca interruzione della somministrazione di agenti antiparkinsoniani è stata segnalata una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni psichiche e aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui la somministrazione di entacapone è stata interrotta improvvisamente non sono stati riportati casi né di NMS, né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall’immissione in commercio di entacapone sono stati segnalati casi isolati di NMS, in particolare dopo una brusca riduzione o interruzione del trattamento con entacapone e altri farmaci dopaminergici concomitanti. Se necessario, la sostituzione di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire gradualmente e potrebbe risultare indispensabile un incremento della dose di levodopa.

– In caso di necessità di un’anestesia generale, la terapia con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO può proseguire fino a quando al paziente sarà consentito di assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO potrà essere ripreso con la medesima dose giornaliera non appena il paziente sarà nuovamente in grado di assumere medicinali per via orale.

– Durante una terapia prolungata con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO è consigliabile un controllo periodico della funzionalità epatica, emopoietica, cardiovascolare e renale.

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– Nei pazienti che abbiano manifestato episodi diarroici si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare l’eventualità di un eccessivo calo ponderale. La diarrea persistente o prolungata che si manifesta durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata la somministrazione del medicinale deve essere sospesa e occorre valutare l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.

– I pazienti devono essere regolarmente monitorati per rilevare lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e le persone che li assistono devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa, incluso LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO, possono manifestarsi sintomi comportamentali indicativi di questa patologia, quali gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva. Qualora si sviluppino tali sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.

– Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve si deve valutare l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, comprensivo dell’esame della funzionalità epatica.

– La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falso-positivi al test su striscia reattiva per i chetoni urinari. Tale reazione non cambia portando a ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può determinare risultati falso-negativi per la glicosuria.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Altri medicinali antiparkinsoniani : ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali antiparkinsoniani standard in concomitanza con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO. Sebbene in dosi elevate l’entacapone possa interferire con l’assorbimento della carbidopa, non è stata osservata alcuna interazione tra quest’ultima e il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state esaminate in studi con dosi ripetute condotti su pazienti affetti da malattia di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. In tali studi non è stata riscontrata alcuna interazione. Se associata a LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO, la dose giornaliera di selegilina non deve superare i 10 mg.

È necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti principi attivi e la terapia con levodopa.

Antipertensivi: l’aggiunta di levodopa al trattamento di pazienti già in terapia con antipertensivi può determinare ipotensione posturale sintomatica. È possibile che si debba ricorrere a una correzione della dose degli antipertensivi.

Antidepressivi: con l’uso concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa sono state riportate, in rari casi, reazioni fra cui ipertensione e discinesia. Negli studi a dosi singole condotti su volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina, e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Un numero significativo di pazienti affetti da malattia di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e diversi altri principi attivi, tra cui inibitori delle MAO-A, antidepressivi triciclici, inibitori della ricaptazione della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, e medicinali che vengono metabolizzati dalla COMT (ad es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non è stata riscontrata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione con l’uso concomitante di questi medicinali e LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Altri principi attivi: gli antagonisti dei recettori dopaminergici (ad es. alcuni antipsicotici e antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono diminuire l’effetto terapeutico della levodopa. I pazienti trattati con tali medicinali in concomitanza con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la perdita della risposta terapeutica.

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A causa dell’affinità di entacapone dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO può potenzialmente interferire con i principi attivi il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali l’isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione condotto su volontari sani entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell’AUC per l’isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [IC90 11–26%]. I valori di INR sono cresciuti in media del 13% [IC90 6–19%]. Pertanto, nei pazienti in terapia con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO.

Altre forme di interazione: poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.

Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto, LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza di almeno 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).

Dati in vitro: l’entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche diversi altri medicinali, compresi diazepam e ibuprofene. In base agli studi in vitro non si prevedono spiazzamenti significativi alle concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso combinato di levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sull’animale hanno evidenziato tossicità a livello della riproduzione con i composti separati (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che i benefici per la madre superino i possibili rischi per il feto.

Allattamento

La levodopa viene escreta nel latte materno. Alcune evidenze mostrano che il trattamento con levodopa sopprime la produzione di latte. Negli animali, la carbidopa e l’entacapone sono escreti nel latte ma non è noto se siano escreti nel latte materno. La sicurezza di levodopa, carbidopa o entacapone nei neonati non è nota. Durante il trattamento con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO le donne non devono allattare al seno.

Fertilità

Negli studi preclinici con entacapone, carbidopa o levodopa in monoterapia non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità sull’animale con l’associazione di entacapone, levodopa e carbidopa.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO può avere effetti significativi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’associazione di levodopa, carbidopa ed entacapone può provocare capogiri e ortostatismo sintomatico. Occorre pertanto prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

I pazienti in trattamento con LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO che presentano sonnolenza e/o episodi di sonno improvviso devono essere consapevoli della necessità di astenersi dalla guida o dall’intrapren­dere attività in cui un insufficiente stato di vigilanza potrebbe porre loro o altri a rischio di gravi incidenti o di decesso (ad es. macchinari in funzione) fino alla risoluzione di tali episodi ricorrenti (vedere paragrafo 4.4).

4.8 effetti indesiderati

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza con levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne sono discinesie (circa 19% dei pazienti), sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea (rispettivamente circa 15% e 12% dei pazienti), dolore muscolare, muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (circa 12% dei pazienti) e innocua colorazione rosso-brunastra delle urine (cromaturia; circa 10% dei pazienti). Dagli studi clinici condotti con levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne o entacapone in associazione a levodopa/inibitore della DDC sono emersi gravi eventi di emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro). Il trattamento con levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne può determinare epatite grave con caratteristiche principalmente colestatiche, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna , sebbene i dati emersi dagli studi clinici non abbiano evidenziato casi di questo tipo.

Le seguenti reazioni avverse, elencate nella Tabella 1, sono state tratte sia dai dati aggregati di undici studi clinici in doppio cieco condotti su 3230 pazienti (1810 trattati con levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne o entacapone in associazione a levodopa/inibitore della DDC e1420 trattati con placebo in associazione a levodopa/inibitore della DDC o cabergolina in associazione a levodopa/inibitore della DDC) sia dai dati post-marketing a partire dall’introduzione di entacapone sul mercato per l’uso in associazione a levodopa/inibitore della DDC.

Le reazioni avverse sono suddivise in classi di frequenza e riportate in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili, poiché non è possibile ottenere stime valide dai risultati degli studi clinici o epidemiologici).

Tabella 1. Reazioni avverse

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Anemia

Non comune: Trombocitopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Calo ponderale*, diminuzione dell’appetito*

Disturbi psichiatrici

Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, alterazioni dell’attività onirica*, ansia,

insonnia

Non comuni: Psicosi, agitazione*

Non nota: Comportamento suicida

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Discinesia*

Comune: Parkinsonismo aggravato (ad es. bradicinesia), tremore, fenomeni on-off,

distonia, alterazione delle facoltà mentali (ad es. compromissione della memoria, demenza), sonnolenza, capogiri, cefalea

Non nota: Sindrome maligna da neurolettici (NMS)

Patologie dell’occhio

Comune: Offuscamento della vista

Patologie cardiache

Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (ad es. angina

pectoris), ritmo cardiaco irregolare

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Patologie vascolari:

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune:

Infarto del miocardio

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea, nausea*

Comune: Stipsi*, vomito*, dispepsia, dolore e disturbi addominali*, secchezza delle bocca*

Non comune: Colite*, disfagia

Patologie epatobiliari

Non comune: Alterazione dei valori di funzionalità epatica*

Non nota: Epatite con caratteristiche principalmente colestatiche (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Rash, iperidrosi

Non comune: Alterazioni del colore diverso dalle urine ad es. della cute, delle unghie, dei capelli/peli,

del sudore

Raro: Angioedema

Non nota: Orticaria

Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Dolore muscolare, muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*

Comune: Spasmi muscolari, artralgia

Non nota: Rabdomiolisi*

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Cromaturia*

Comune: Infezione delle vie urinarie

Non comune: Ritenzione urinaria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, disturbi della deambulazione, astenia,

affaticamento

Non comune: Malessere

*Reazioni avverse principalmente imputabili a entacapone o che si manifestano più frequentemente (differenza di frequenza di almeno l’1% nei dati emersi dagli studi clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitore della DDC in monoterapia. Vedere paragrafo c.

***I tassi di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (rispettivamente dello 0,43% e dell’1,54%) provengono dall’analisi di 13 studi in doppio cieco condotti su 2082 pazienti con fluttuazioni motorie di fine dose in trattamento con entacapone.

Nella Tabella 1, paragrafo 4.8b, le reazioni avverse principalmente imputabili a entacapone o che si manifestano più frequentemente con entacapone rispetto a levodopa/inibitore della DDC in monoterapia sono indicate con un asterisco. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate all’aumento dell’attività dopaminergica (ad es. discinesia, nausea e vomito) e si manifestano più comunemente all’inizio del trattamento. La riduzione della dose di levodopa diminuisce la gravità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Sono poche le reazioni avverse notoriamente e direttamente attribuibili al principio attivo

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entacapone. Tra queste figurano diarrea e colorazione rosso-brunastra delle urine. Entacapone può talvolta determinare anche alterazione del colore ad es. della pelle, delle unghie, dei capelli/peli e del sudore. Altre reazioni avverse sono contrassegnate con asterisco nella Tabella 1, paragrafo 4.8b, sulla base della maggiore frequenza (differenza di frequenza di almeno l’1%) nei dati emersi dagli studi clinici condotti con entacapone rispetto a quanto osservato con levodopa/inibitore della DDC in monoterapia oppure nei rapporti di sicurezza relativi a singoli casi ricevuti dopo l’introduzione di entacapone sul mercato.

Con l’uso di levodopa/carbidopa si sono manifestate raramente convulsioni; non è stata tuttavia stabilita una relazione causale con la terapia a base di levodopa/carbidopa.

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa, incluso LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO, possono manifestarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva (vedere paragrafo 4.4).

Entacapone combinato a levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di sonno improvviso.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In alcuni casi isolati di sovradosaggio le dosi massime giornaliere segnalate per levodopa ed entacapone erano, rispettivamente, di almeno 10.000 mg e 40.000 mg. I sintomi e i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stokes, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto da LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO è simile a quello del sovradosaggio acuto da levodopa. Tuttavia, la piridoxina non è efficace per invertire l’azione di levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’adozione di misure generali di supporto, oltre che l’esecuzione immediata di una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone, in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/ri­assorbimento da parte del tratto gastrointestinale.

Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, adottando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG e il paziente deve essere seguito attentamente per il possibile sviluppo di aritmie cardiache. Se necessario, deve essere somministrata un’adeguata terapia antiaritmica. Occorre altresì valutare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche altri principi attivi oltre a levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiparkinsoniani, dopamina e derivati della dopamina. Codice ATC: N04BA03.

In base alle conoscenze attuali i sintomi della malattia di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità della dose

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC). somministrata raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.

La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina, e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, è possibile utilizzare una dose minore di levodopa, con la conseguente riduzione dell’incidenza di reazioni avverse quali nausea.

Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica periferica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico della COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in concomitanza a levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose di levodopa risulta aumentata e prolungata.

L’evidenza degli effetti terapeutici di levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente su 376 pazienti affetti da malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie di fine dose, ai quali sono stati somministrati entacapone o placebo con ciascuna dose di levodopa/inibitore della DDC. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato dai pazienti in diari compilati a domicilio. Nel primo studio entacapone ha determinato un aumento del periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (IC al 95%: 45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale, corrispondente a un aumento dell’8,3% del periodo giornaliero “on”. Analogamente, la diminuzione del periodo giornaliero “off” è stata del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (IC al 95%: 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo si è tradotto in un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Analogamente, il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne corrispondono a quelli della compressa di entacapone da 200 mg somministrata in concomitanza con i preparati a base di carbidopa/levodopa in una formulazione a rilascio standard disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati sono applicabili anche alla descrizione degli effetti di levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche generali del principio attivo

Assorbimento/dis­tribuzione: esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo in termini di assorbimento della levodopa, della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata a una velocità lievemente ridotta rispetto alla levodopa. Se somministrati separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15–33% per levodopa, del 40–70% per carbidopa e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd 0,36–1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati in tal senso per la carbidopa.

La carbidopa si lega alle proteine plasmatiche in misura di circa il 36%, la levodopa soltanto in misura minore, pari al 10–30%, mentre l’entacapone vi si lega ampiamente (circa 98%), principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche entacapone non spiazza altri principi attivi fortemente legati (quali warfarin, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.

Biotrasformazione ed eliminazione: la levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie metaboliche principali sono la decarbossilazione mediante dopa-decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).

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La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.

L’entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10–20%), nonché la bile e le feci (80–90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.

La clearance totale per la levodopa è compresa in un intervallo di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t ½) è di 0,6–1,3 ore per levodopa, 2–3 ore per carbidopa e 0,4–0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.

A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazioni ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di levodopa o entacapone.

I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). L’entacapone ha dimostrato un’attività inibitoria ridotta o assente per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19); vedere paragrafo 4.5.

Caratteristiche nei pazienti

Pazienti anziani: se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è maggiore e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani rispetto a quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC risulta ancora 1,5 volte superiore negli anziani in ragione della diminuzione dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC di carbidopa o entacapone fra i soggetti più giovani (45–64 anni) e quelli più anziani (65–75 anni).

Sesso: la biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne la biodisponibilità della levodopa è risultata maggiore nelle donne rispetto agli uomini, principalmente a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è emersa alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.

Compromissione della funzionalità epatica: il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Sebbene non siano stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con compromissione della funzionalità epatica, si consiglia di somministrare LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO con particolare attenzione nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve o moderato.

Danno renale: il danno renale non interferisce con la farmacocinetica di entacapone. Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con danno renale. È tuttavia possibile prendere in considerazione un prolungamento dell’intervallo di somministrazione di LEVODOPA CARBIDOPA E ENTECAPONE AURBINDO per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di levodopa, carbidopa ed entacapone, esaminati in monoterapia o in associazione, non hanno rivelato alcun rischio particolare per l’uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia della sicurezza, di tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dose ripetuta con entacapone è stata osservata anemia, dovuta con ogni probabilità alle proprietà ferro-chelanti di questa sostanza. Per quanto riguarda la tossicità a livello della riproduzione, con l’uso di entacapone sono

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stati osservati riduzione del peso fetale e leggero ritardo dello sviluppo osseo nei conigli trattati a livelli di esposizione sistemica compresi nell’intervallo terapeutico. Sia levodopa sia le combinazioni di carbidopa e levodopa hanno determinato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Sodio croscarmellosa

Idrossipropil­cellulosa

Trealosio diidrato

Cellulosa in polvere

Solfato di sodio anidro

Cellulosa microcristallina

Stearato di magnesio.

Rivestimento della compressa:

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato

Talco

Biossido di titanio (E171)

Macrogol

Ossido di ferro rosso (E172)

Lecitina (soia) (E322)

Ossido di ferro giallo (E172).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Contenitore per compresse in HDPE chiuso ermeticamente e chiuso con tappo a vite in PP.

Confezioni:

10, 30, 100, 130 e 175 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l., via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA) – Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

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