Riassunto delle caratteristiche del prodotto - LEVOBUPIVACAINA MOLTENI
Levobupivacaina Molteni 2,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione.
Levobupivacaina Molteni 5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione.
2. composizione qualitativa e quantitativa
Levobupivacaina Molteni 2,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione
1 ml contiene 2,5 mg di levobupivacaina come levobupivacaina cloridrato.
Una fiala da 10 ml di soluzione contiene 25 mg di Levobupivacaina.
Levobupivacaina Molteni 5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione
1 ml contiene 5 mg di levobupivacaina come levobupivacaina cloridrato.
Una fiala da 10 ml di soluzione contiene 50 mg di Levobupivacaina.
Eccipienti con effetti noti:
Levobupivacaina Molteni 2,5 mg/ml: 1 ml di soluzione contiene circa 3,3 mg di sodio, cioè 33 mg di sodio per fiala da 10 ml.
Levobupivacaina Molteni 5 mg/ml: 1 ml soluzione contiene circa 3,1 mg di sodio, cioè 31 mg di sodio per fiala da 10 ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione iniettabile e per infusione
Soluzione sterile, limpida, incolore isotonica con pH tra 4,0–6,0
L’osmolalità è tra 267–310 mOsm/Kg.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Adulti e adolescenti (≥ 12 anni)
Anestesia chirurgica
– Maggiore, ad esempio anestesia epidurale (compresa quella per il taglio cesareo), intratecale, blocco della conduzione nervosa periferica.
– Minore, ad esempio per infiltrazione locale, blocco peribulbare nella chirurgia oftalmica.
Trattamento del dolore
– infusione epidurale continua, somministrazione epidurale in bolo singolo o multiplo per il trattamento del dolore soprattutto post-operatorio o per l’analgesia del parto.
Bambini (< 12 anni)
Analgesia (blocco ileoinguinale/ileoipogastrico).
4.2 posologia e modo di somministrazione
1
La Levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico o sotto la supervisione di un medico dotato di esperienza e competenze adeguate.
La tabella di seguito riportata è una guida al dosaggio per i blocchi più comunemente eseguiti.
Per l’analgesia (ad es. somministrazione epidurale per il trattamento del dolore) sono raccomandate le concentrazioni ed i dosaggi inferiori.
Laddove sia richiesta un’anestesia profonda o prolungata con blocco motorio consistente (blocco epidurale o peribulbare), possono essere utilizzate concentrazioni maggiori. Si raccomanda un’accurata aspirazione prima e durante la somministrazione per evitare l’iniezione intravascolare.
C’è una limitata esperienza di sicurezza con la terapia a base di levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione di levobupivacaina devono essere attentamente monitorati (vedere sezione 4.4).
Dose massima
La dose massima deve essere calcolata valutando il peso, la corporatura e la condizione fisica del paziente/bambino, insieme con la concentrazione del medicinale, l’area da anestetizzare e la via di somministrazione. Possono verificarsi variazioni individuali riguardo l’insorgenza e la durata del blocco. Studi clinici hanno dimostrato che l’insorgenza di un adeguato blocco sensitivo per un intervento chirurgico si instaura in 10–15 minuti dopo somministrazione epidurale con un tempo di regressione compreso nell’intervallo tra le 6–9 ore.
La singola dose massima raccomandata è di 150 mg. Quando è richiesto un profondo blocco motorio e sensitivo per una procedura prolungata, possono essere richieste dosi aggiuntive. La dose massima raccomandata nelle 24 ore è di 400 mg. Per il trattamento del dolore post-operatorio la dose non deve superare i 18,75 mg/h.
Chirurgia ostetrica
Per il taglio cesareo non si devono usare soluzioni a concentrazioni superiori a 5 mg/ml (vedere paragrafo 4.3). La dose massima raccomandata è di 150 mg.
Nell’analgesia del parto per infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/h.
Popolazione pediatrica
Nei bambini, la dose massima raccomandata (blocco ileoinguinale/ileoipogastrico) è di 1,25 mg/kg/per lato. Il dosaggio massimo deve essere regolato secondo il peso, la corporatura e la condizione fisica del paziente/bambino.
La sicurezza e l’efficacia della levobupivacaina nei bambini nelle altre indicazioni non sono state stabilite.
Popolazioni speciali
Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica.
Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve prendere in considerazione la dose somministrata durante l’intervento chirurgico.
Non ci sono dati rilevanti in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
2
Adulti e adolescenti (≥ 12 anni)
| Concentrazione (mg/ml)1 | Dose | Blocco motorio | |
| Anestesia chirurgica Bolo2 epidurale (lento) per intervento chirurgico - Adulti | 5,0–7,5 | 10–20 ml (50–150 mg) | Da moderato a completo |
| Epidurale a iniezione lenta per taglio cesareo | 5,0 | 15–30 ml (75–150 mg) | Da moderato a completo |
| Intratecale Blocco della conduzione nervosa periferica | 5,0 2,5–5,0 | 3 ml (15 mg) 1–40 ml (2,5–150 mg max.) | Da moderato a completo Da moderato a completo |
| Uso oftalmico (blocco | 7,5 | 5–15 ml | Da moderato a completo |
| peribulbare) Infiltrazione locale – Adulti | 2,5 | (37,5–112,5 mg) 1–60 ml (2,5–150 mg max.) | Non applicabile |
| Trattamento del dolore4 Analgesia del parto (bolo epidurale5) | 2,5 | 6–10 ml (15–25 mg) | Da minimo a moderato |
| Analgesia del parto (infusione epidurale) Dolore post-operatorio | 1,256 1,256 | 4–10 ml/h (5–12,5 mg/h) 10–15 ml/h (12,5–18,75 mg/h) | Da minimo a moderato Da minimo a moderato |
| 2,5 | 5–7,5 ml/h (12,5 –18,75 mg/h) | Da minimo a moderato |
1 Levobupivacaina soluzione iniettabile e per infusione è disponibile in soluzioni da 2,5 e 5,0 e 7,5 mg/ml.
2 Somministrare nell’arco di 5 minuti (vedere anche il testo).
3 Somministrare nell’arco di 15–20 minuti.
4 Nei casi in cui la levobupivacaina è associata ad altri medicinali come oppioidi nel trattamento del dolore, la dose di levobupivacaina deve essere ridotta ed è preferibile l’uso della concentrazione più bassa (per es. 1,25 mg/ml).
5 L’intervallo minimo raccomandato tra un iniezione e l’altra è di 15 minuti.
6 Per informazioni sulla diluizione, vedere paragrafo 6.6.
Popolazione pediatrica (< 12 anni)
| Concentrazione (mg/ml)1 | Dose | Blocco Motorio | |
| Blocco ileoinguinale/ ileoipogastrico nei | 2,5 | 0,5 ml/kg/lato (1,25 mg/kg/lato) | Da moderato a completo |
| bambini <12 anni | 5,0 | 0,25 ml/kg/lato (1,25 mg/kg/lato) | Non applicabile |
1 Levobupivacaina soluzione iniettabile e per infusione è disponibile in soluzioni da 2,5 e 5,0 e 7,5 mg/ml.
L’aspirazione deve essere ripetuta prima e durante la somministrazione di un bolo, il quale deve essere iniettato lentamente e in dosi crescenti, ad una velocità di 7,5–30 mg/min; durante la procedura controllare accuratamente le funzioni vitali del paziente e mantenere il contatto verbale.
Se compaiono sintomi di tossicità, interrompere immediatamente l’iniezione.
Per informazioni sulle diluizioni del prodotto medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.
4.3 controindicazioni
Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.
Le soluzioni a base di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità alla levobupivacaina, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.8).
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia endovenosa regionale (blocco di Bier).
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico.
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6)
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo le tecniche anestesiologiche richieste e in grado di diagnosticare e trattare ogni eventuale effetto avverso.
La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neurologici (vedere paragrafo 4.8).
La levobupivacaina deve essere somministrata con cautela, in caso di anestesia regionale, nei pazienti con compromessa funzionalità cardiovascolare, ad es. grave aritmia cardiaca (vedere paragrafo 4.3).
L’introduzione di anestetici locali, attraverso la somministrazione epidurale, nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale in tali pazienti.
Anestesia epidurale
Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3–5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali), sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata un’alta dose, come ad esempio nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con l’aggiunta di adrenalina.
Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un‘accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale.
Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose.
L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo ad ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (Vedere paragrafo 4.9).
Analgesia epidurale
Ci sono state segnalazioni postmarketing di sindrome della cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8) temporaneamente associati con l’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio.
E’ essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (dove applicabile) vada eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione a pressione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo ammidico, poiché gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi.
Blocchi nervosi regionali maggiori
Al paziente devono essere somministrati fluidi per via endovenosa mediante un catetere permanente per assicurare la disponibilità di un accesso intravenoso.
Si deve utilizzare la più bassa dose di anestetico locale efficace per l’anestesia allo scopo di evitare alti livelli plasmatici ed effetti avversi gravi.
Si raccomanda di evitare la rapida iniezione di grandi volumi di soluzione di anestetico locale e quando possibile si devono utilizzare dosi frazionate (crescenti).
Utilizzo nella zona della testa e del collo
Piccole dosi di anestetici locali iniettati nella zona della testa e del collo, compresi i blocchi retrobulbari, dentali e del ganglio stellato, possono dar luogo a reazioni avverse, simili a quelle da tossicità sistemica osservate con iniezioni intravascolari accidentali di dosi maggiori. Le tecniche di iniezione richiedono la massima attenzione. Le reazioni avverse possono essere dovute all’iniezione intraarteriosa dell’anestetico locale con flusso retrogrado, fino alla circolazione cerebrale. Esse possono essere dovute anche alla puntura della membrana durale del nervo ottico durante un blocco retrobulbare, con conseguente diffusione dell’anestetico locale lungo lo spazio subdurale fino al mesencefalo. I pazienti che ricevono questi tipi di blocco devono essere osservati costantemente ed i loro parametri circolatori e respiratori devono essere monitorati. Si raccomanda di avere immediatamente disponibile l’attrezzatura per la rianimazione ed il personale per il trattamento delle reazioni avverse.
Utilizzo in chirurgia oftalmica
Il personale medico che effettua blocchi retrobulbari deve essere consapevole che si sono verificati casi di arresto respiratorio in seguito ad iniezione di anestetico locale. Prima di un blocco retrobulbare, così come con tutte le altre procedure regionali, devono essere assicurati l’immediata disponibilità di attrezzature, farmaci, e personale competente per il trattamento della depressione o dell’arresto respiratorio, delle convulsioni, e della stimolazione o depressione cardiaca. Così come per altre procedure anestesiologiche, i pazienti, dopo un blocco di tipo oftalmologico, devono essere costantemente tenuti sotto controllo per il riconoscimento dei segni di tali reazioni avverse.
Popolazioni Speciali
Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute : la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o con patologie acute (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica : dal momento che la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per esempio alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2).
Questo medicinale contiene circa 3,3 mg/ml di sodio (33 mg di sodio per fiala) in caso di Levobupivacaina 2,5 mg/ml e circa 3,1 mg/ml di sodio (31 mg di sodio per fiala) in caso di Levobupivacaina 5 mg/ml. Da tenere in considerazione in quei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, il metabolismo della Levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come, ad esempio, il ketoconazolo, e dagli inibitori del CYP1A2 come le metilxantine.
La levobupivacaina deve essere usata con molta cautela nei pazienti che vengono trattati con medicinali antiaritmici dotati di attività anestetica locale, come, ad esempio, la mexiletina, o con antiaritmici di classe III in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi.
Non è stato portato a termine alcuno studio clinico per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.
4.6 Fertilità, gravidanza, allattamento
Gravidanza
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3).
Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al medicinale durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici.
Allattamento
L’escrezione di levobupivacaina nel latte materno non è nota. Tuttavia è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità così come si verifica per la bupivacaina. Di conseguenza l’allattamento è possibile dopo anestesia locale.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La levobupivacaina compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o usare macchinari finché non scompaiono tutti gli effetti dell’anestesia e quelli immediati dell’intervento chirurgico.
4.8 effetti indesiderati
Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente riportate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, cefalea, febbre, dolore procedurale, dolore alla schiena e sindrome da sofferenza fetale relativi all’uso del medicinale in ostetricia (vedere la tabella sotto riportata).
Sia le reazioni avverse riportate nelle segnalazioni spontanee sia quelle osservate negli studi clinici sono elencate nella seguente tabella. All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono classificate per tipologia di frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dati disponibili).
| CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI | FREQUENZA | REAZIONI AVVERSE |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Anemia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non nota Non nota | Reazione allergica (in casi gravi shock anafilattico) Ipersensibilità |
| Patologie del sistema nervoso | Comune Comune Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Capogiri Mal di testa Convulsioni Perdita della coscienza Sonnolenza Sincope Parestesia Paraplegia Paralisi1 |
| Patologie dell’occhio | Non nota Non nota Non nota Non nota | Visione offuscata Ptosi2 Miosi2 Enoftalmo2 |
| Patologie cardiache | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Blocco atrioventricolare Arresto cardiaco Tachiaritmia ventricolare Tachicardia Bradicardia |
| Patologie vascolari | Molto comune Non nota | Ipotensione Vampate2 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non nota Non nota Non nota Non nota | Arresto respiratorio Edema laringeo Apnea Starnuti |
| Patologie gastrointesinali | Molto comune Comune Non nota Non nota | Nausea Vomito Ipoestesia orale Perdita di controllo dello sfintere1 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Angioedema Orticaria Prurito Iperidrosi Anidrosi2 Eritema |
| Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune Non nota Non nota | Mal di schiena Spasmi muscolari Debolezza muscolare |
| Patologie renali e urinarie | Non nota | Disfunzione della vescica1 |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | Comune | Sindrome da sofferenza fetale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota | Priapismo1 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Febbre |
| Esami diagnostici | Non nota Non nota | Dimuzione della gittata cardiaca Variazioni dell’elettrocardiogramma |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Comune | Dolore da procedura |
1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere paragrafo 4.8)
2 Questo può essere un segno o un sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere paragrafo 4.8)
Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi.
È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3).
Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta.
Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una diminuzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni ma in rari casi, l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale.
Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti.
Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine sono stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione.
Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione di levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o alla prelievo del sangue alla base della spina dorsale.
Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, tra cui la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia.
Segnalazione delle reazioni averse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare reazioni tossiche immediate. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati.
Le reazioni avverse sistemiche, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione intravasale accidentale, osservate con agenti anestetici locali a lunga durata d’azione, comportano sia effetti sul sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari.
Effetti a carico del sistema nervoso centrale
Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a secondo della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale, le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato.
Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite alla depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco.
Effetti cardiovascolari
L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con l’espansione volemica e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata con la somministrazione per via endovenosa di cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata.
Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg, normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili.
L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.
5. proprietà farmacolociche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, amidi
Codice ATC: N01B B10
La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata d’azione e un analgesico. Blocca la conduzione nervosa dei nervi sensitivi e motori, interagendo prevalentemente con i canali del sodio voltaggio dipendenti presenti sulla membrana della cellula, ma blocca anche i canali del potassio e del calcio. In aggiunta, la levobupivacaina interferisce con la trasmissione dell’impulso e la conduzione in altri tessuti dove gli effetti sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale sono i più importanti per il verificarsi delle reazioni cliniche avverse.
La dose di levobupivacaina è espressa come base, invece, nella bupivacaina racemo la dose è espressa come sale cloridrato. Ciò si traduce, approssimativamente, in un 13% in più di principio attivo nelle soluzioni di levobupivacaina rispetto a quelle di bupivacaina. In studi clinici condotti utilizzando le stesse concentrazioni nominali la levobupivacaina ha mostrato un effetto clinico simile alla bupivacaina.
In uno studio di farmacologia clinica che utilizzava il modello del blocco del nervo ulnare, la levobupivacaina ha mostrato di avere la stessa potenza della bupivacaina.
L’esperienza sulla sicurezza di levobupivacaina per periodi di terapia superiori a 24 ore è limitata.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Nelle sperimentazioni nell’uomo, le cinetiche di distribuzione della levobupivacaina in seguito a somministrazione per via endovenosa risultano essenzialmente le stesse della bupivacaina. La concentrazione plasmatica della levobupivacaina in seguito a somministrazione terapeutica dipende dalla dose e, poiché l’assorbimento dal sito di somministrazione è influenzato dalla vascolarizzazione del tessuto, dalla via di somministrazione.
Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione renale. La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e la levobupivacaina in forma immodificata non è escreta nelle urine.
Nell’uomo, il legame della levobupivacaina alle proteine plasmatiche è stato valutato in vitro ed è risultato essere > 97% a concentrazioni comprese tra 0,1 e 1,0 mg/ml.
In uno studio di farmacologia clinica, in cui sono stati somministrati 40 mg di levobupivacaina per via endovenosa, l’emivita media è stata di circa 80 ± 22 minuti, la Cmaxdi 1,4 + 0,2 µg/ml e l’AUC di 70 ± 27 µg min/ml.I valori medi di Cmax e AUC (0–24 ore) di levobupivacaina sono stati approssimativamente proporzionali alla dose in seguito a somministrazione epidurale di 75 mg (0,5%) e 112,5 mg (0,75%) e a seguito di dosi di 1 mg/kg (0,25%) e 2 mg/kg (0,5%), usati per il blocco del plesso brachiale. A seguito di somministrazione epidurale di 112,5 mg (0,75%) i valori medi di Cmax e AUC sono stati rispettivamente di 0,58 μg/ml e 3,56 μg h/ml.La clearance plasmatica totale media e l’emivita terminale di levobupivacaina dopo infusione endovenosa sono state rispettivamente 39 l/h e 1,3 ore. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stato di 67 litri.
La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e non è stata trovata levobupivacaina in forma immodificata nelle urine o nelle feci. La 3-idrossilevobupivacaina, principale metabolita della levobupivacaina, è escreta nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e dell’estere solfato. Studi in vitro hanno dimostrato che le isoforme CYP3A4 e il CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina rispettivamente a desbutil-levobupivacaina e 3-idrossi-levobupivacaina. Questi studi indicano che il metabolismo di levobupivacaina e bupivacaina sono simili.
A seguito di somministrazione endovenosa, il recupero della levobupivacaina è quantitativo con una media totale di levobupivacaina nelle 48 ore pari al 95% di cui il 71% recuperato nelle urine e il 24% nelle feci.
Non c’è evidenza di racemizzazione in vivo della levobupivacaina.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In uno studio di tossicità embrio-fetale nei ratti, con livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo di dosi ottenute nella pratica clinica, è stato osservato un aumento dell’incidenza di dilatazione della pelvi renale, degli ureteri, dilatazione del ventricolo olfattivo e delle costole extra toraco-lombari. Non vi sono state malformazioni correlate al trattamento.
In studi condotti per stabilire la mutagenicità e la clastogenicità, la levobupivacaina non è risultata essere genotossica. Non sono stati condotti test di cancerogenicità.
6. informazioni faramceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Sodio Cloruro
Sodio idrossido (per correggere il pH)
Acido cloridrico (per correggere il pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
È possibile che la Levobupivacaina precipiti se diluita con soluzioni alcaline. La Levobupivacaina non deve essere diluita o co-somministrata con iniezioni di sodio bicarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.
6.3 periodo di validità
Periodo di validità: 3 anni
Validità dopo la prima apertura: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente
Validità dopo la diluizione in soluzione di sodio cloruro 0,9%: la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso è stata dimostrata per 7 giorni a 20–22°C.
La stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso con clonidina, morfina o fentanil è stata dimostrata per 40 ore a 20–22°C.
Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in condizioni d’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
Per le condizioni di conservazione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Fiala in polipropilene trasparente da 10 ml in blister sterile, confezione da 10.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Ogni concentrazione è differenziata da un colore specifico sia sull’etichetta interna che sull’astuccio.
Levobupivacaina 2,5 mg/ml è etichettata con un colore verde
Levobupivacaina 5 mg/ml è etichettata con un colore blu
Levobupivacaina 7,5 mg/ml è etichettata con un colore rosso
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
La soluzione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle.
Non risterilizzare il contenitore: quando è richiesto che la superficie della fiala sia sterile, accertarsi che l’involucro esterno sia integro.
Le fiale in polipropilene sono specificamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer Lock e Luer.
Le diluizioni delle soluzioni standard di levobupivacaina devono essere preparate con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) in condizioni di asepsi.
Clonidina 8,4 µg/ml, morfina 0,05 mg/ml e fentanil 4 µg/ml sono compatibili con levobupivacaina in sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A.
Strada Statale 67 Frazione Granatieri
50018 Scandicci (Firenze) – Italia
tel: +39 05573611
fax: +39 055 720057
e-mail:
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
043726052 – „2,5 mg/ml Soluzione Iniettabile e per Infusione“ 10 fiale in PP
043726064 – „5 mg/ml Soluzione Iniettabile e per Infusione“ 10 fiale in PP
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: DD/MM/YYYY
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Levobupivacaina Molteni 7,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUNTITATIVA
1 ml contiene 7,5 mg di levobupivacaina come levobupivacaina cloridrato.
Una fiala da 10 ml di soluzione contiene 75 mg di Levobupivacaina.
Eccipienti con effetti noti:
1 ml di soluzione contiene circa 2,9 mg di sodio, cioè 29 mg di sodio per fiala da 10 ml.
Per l’elenco complete degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione iniettabile e per infusione
Soluzione sterile, limpida, incolore isotonica con pH tra 4.0–6.0 L’osmolalità è tra 267–310 mOsm/Kg.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Adulti e adolescenti (≥ 12 anni)
Anestesia chirurgica
– Maggiore, ad esempio anestesia epidurale intratecale, blocco della conduzione nervosa periferica.
– Minore, ad esempio per infiltrazione locale, blocco peribulbare nella chirurgia oftalmica.
Trattamento del dolore
– infusione epidurale continua, somministrazione epidurale in bolo singolo o multiplo per il trattamento del dolore soprattutto post-operatorio.
Bambini (< 12 anni)
Analgesia (blocco ileoinguinale/ileoipogastrico).
4.2 posologia e modo di somministrazione
La Levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico o sotto la supervisione di un medico dotato di esperienza e competenze adeguate.
La tabella di seguito riportata è una guida al dosaggio per i blocchi più comunemente eseguiti.
Per l’analgesia (ad esempio somministrazione epidurale per il trattamento del dolore) sono raccomandate le concentrazioni ed i dosaggi inferiori.
Laddove sia richiesta un’anestesia profonda o prolungata con blocco motorio consistente (blocco epidurale o peribulbare), possono essere utilizzate concentrazioni maggiori. Si raccomanda un’accurata aspirazione prima e durante la somministrazione per evitare l’iniezione intravascolare.
C’è una limitata esperienza di sicurezza con la terapia a base di levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione di levobupivacaina devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Dose massima
La dose massima deve essere calcolata valutando il peso, la corporatura e la condizione fisica del paziente/bambino, insieme con la concentrazione del medicinale, l’area da anestetizzare e la via di somministrazione. Possono verificarsi variazioni individuali riguardo l’insorgenza e la durata del blocco. Studi clinici hanno dimostrato che l’insorgenza di un adeguato blocco sensitivo per un intervento chirurgico si instaura in 10–15 minuti dopo somministrazione epidurale con un tempo di regressione compreso nell’intervallo tra le 6–9 ore.
La singola dose massima raccomandata è di 150 mg. Quando è richiesto un profondo blocco motorio e sensitivo per una procedura prolungata, possono essere richieste dosi aggiuntive. La dose massima raccomandata nelle 24 ore è di 400 mg. Per il trattamento del dolore post-operatorio la dose non deve superare i 18,75 mg/h.
Chirurgia ostetrica
Per il taglio cesareo non si devono usare concentrazioni superiori a 5 mg/ml (vedere paragrafo 4.3).
La dose massima raccomandata e di 150 mg.
Nell’analgesia del parto per infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/h.
Popolazione pediatrica
Nei bambini, la dose massima raccomandata (blocco ileoinguinale/ileoipogastrico) è di 1,25 mg/kg/per lato. Il dosaggio massimo deve essere regolato secondo il peso, la corporatura e la condizione fisica del paziente/bambino.
La sicurezza e l’efficacia della levobupivacaina nei bambini nelle altre indicazioni non sono state stabilite.
Popolazioni speciali
Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica.
Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve prendere in considerazione la dose somministrata durante l’intervento chirurgico.
Non ci sono dati rilevanti in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Adulti e adolescenti (≥ 12 anni)
| Concentrazione (mg/ml)1 | Dose | Blocco motorio | |
| Anestesia chirurgica Bolo2 epidurale (lento) per intervento chirurgico | |||
| - Adulti | 5,0–7,5 | 10–20 ml (50–150 mg) | Da moderato a completo |
| Iniezione epidurale | 5,0 | 15–30 ml | Da moderato a completo |
| lenta3 per taglio cesareo | (75–150 mg) | ||
| Intratecale | 5,0 | 3 ml (15 mg) | Da moderato a completo |
| Blocco della conduzione | 2,5–5,0 | 1–40 ml | Da moderato a completo |
| nervosa periferica | (2.5–150 mg max.) | ||
| Blocchi | 2,5 | 0,5 ml/kg/lato | |
| ileoinguinali/ileo | (1,25 mg/kg/lato) | Non applicabile | |
| ipogastrico | 5,0 | 0,25 ml/kg/lato | |
| in banbini <12 anni | (1,25 mg/kg/lato) | ||
| Uso oftalmico (blocco | 7,5 | 5–15 ml | Da moderato a completo |
| peribulbare) Infiltrazione locale | (37,5–112,5 mg) | ||
| - Adulti | 2,5 | 1–60 ml (2,5–150 mg max.) | Non applicabile |
| Trattamento del dolore4 Analgesia del parto | 2,5 | 6–10 ml | Da minimo a moderato |
| (bolo epidurale5) | (15–25 mg) | ||
| Analgesia del parto | 1,256 | 4–10 ml/h | Da minimo a moderato |
| (infusione epidurale) | (5–12,5 mg/h) | ||
| Dolore post-operatorio | 1,256 | 10–15 ml/h (12,5–18,75 mg/h) | Da minimo a moderato |
| 2.5 | 5–7,5 ml/h (12,5 –18,75 mg/h) |
1 Levobupivacaina soluzione iniettabile e per infusione è disponibile in soluzioni da 2,5 e 5,0 e 7,5 mg/ml.
2 Somministrare nell’arco di 5 minuti (vedere anche il testo).
3 Somministrare nell’arco di 15–20 minuti.
4 Nei casi in cui la levobupivacaina è associata ad altri medicinali come oppioidi nel trattamento del dolore, la dose di levobupivacaina deve essere ridotta ed è preferibile l’uso della concentrazione più bassa (es. 1,25 mg/ml).
5 L’intervallo minimo raccomandato tra un iniezione e l’altra è di 15 minuti.
6 Per informazioni sulla diluizione, vedere paragrafo 6.6.
Popolazione pediatrica (< 12 anni)
| Concentrazione (mg/ml)1 | Dose | Blocco Motorio | |
| Blocco ileoinguinale/ | 2,5 | 0,5 ml/kg/lato | Da moderato a completo |
| ileoipogastrico nei | (1,25mg/kg/lato) | ||
| bambini <12 anni | 5,0 | 0,25ml/kg/lato (1,25mg/kg/lato) | Non applicabile |
| 1 Levobupivacaina soluzione iniettabile e per infusione è disponibile in soluzioni da 2,5 e 5,0 e | |||
| 7,5 mg/ml. | |||
| 15 | |||
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
L’aspirazione deve essere ripetuta prima e durante la somministrazione di un bolo, il quale deve essere iniettato lentamente e in dosi crescenti, ad una velocità di 7,5–30 mg/min; durante la procedura controllare accuratamente le funzioni vitali del paziente e mantenere il contatto verbale.
Se compaiono sintomi di tossicità, interrompere immediatamente l’iniezione.
Per informazioni sulle diluizioni del prodotto medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.
4.3 controindicazioni
Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.
Le soluzioni a base di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità alla levobupivacaina, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.8).
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia endovenosa regionale (blocco di Bier).
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico.
Come risulta dall’esperienza con la bupivacaina, la soluzione da 7,5 mg/ml è controindicata in ostetricia a causa di un elevato rischio di effetti cardiotossici (vedere paragrafo 4.6).
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo le tecniche anestesiologiche richieste e capace di diagnosticare e trattare ogni eventuale effetto avverso.
La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neurologici (vedere paragrafo 4.8).
La levobupivacaina deve essere somministrata con cautela, in caso di anestesia regionale, nei pazienti con compromessa funzionalità cardiovascolare, ad esempio grave aritmia cardiaca (vedere paragrafo 4.3).
L’introduzione di anestetici locali, attraverso la somministrazione epidurale, nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale in tali pazienti.
Anestesia epidurale
Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3–5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi
16 sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali), sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata un’alta dose, come ad esempio nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con adrenalina.
Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un‘accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale.
Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose.
L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo ad ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (vedere paragrafo 4.9).
Analgesia epidurale
Ci sono state segnalazioni postmarketing di sindrome della cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere sezione 4.8) temporaneamente associati con l’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio.
E’ essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) venga eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione a pressione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo ammidico, poiché gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi.
Blocchi nervosi regionali maggiori
Al paziente devono essere somministrati fluidi per via endovenosa mediante un catetere a permanenza per assicurare la disponibilità di un accesso intravenoso.
Si deve utilizzare la più bassa dose di anestetico locale efficace per l’anestesia allo scopo di evitare alti livelli plasmatici ed effetti avversi gravi.
Si raccomanda di evitare la rapida iniezione di grandi volumi di soluzione di anestetico locale e quando possibile si devono utilizzare dosi frazionate (crescenti).
Utilizzo nella zona della testa e del collo
Piccole dosi di anestetici locali iniettati nella zona della testa e del collo, compresi i blocchi retrobulbari, dentali e del ganglio stellato, possono dar luogo a reazioni avverse, simili a quelle da tossicità sistemica osservate con iniezioni intravascolari accidentali di dosi maggiori. Le tecniche di iniezione richiedono la massima attenzione. Le reazioni avverse possono essere dovute all’iniezione intrarteriosa dell’anestetico locale con flusso retrogrado, fino alla circolazione cerebrale. Esse possono essere dovute anche alla puntura della membrana durale del nervo ottico durante un blocco retrobulbare, con conseguente diffusione dell’anestetico locale lungo lo spazio subdurale fino al mesencefalo. I pazienti che ricevono questi tipi di blocco devono essere osservati costantemente ed i
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loro parametri circolatori e respiratori devono essere monitorati. L’attrezzatura per la rianimazione ed il personale per il trattamento delle reazioni avverse devono essere immediatamente disponibili.
Utilizzo in chirurgia oftalmica
Il personale medico che effettua blocchi retrobulbari deve essere consapevole che si sono verificati casi di arresto respiratorio in seguito ad iniezione di anestetico locale. Prima di un blocco retrobulbare, così come con tutte le altre procedure regionali, devono essere assicurati l’immediata disponibilità di attrezzature, farmaci, e personale competente per il trattamento della depressione o dell’arresto respiratorio, delle convulsioni, e della stimolazione o depressione cardiaca. Così come per altre procedure anestesiologiche, i pazienti, dopo un blocco di tipo oftalmologico, devono essere costantemente tenuti sotto controllo per il riconoscimento dei segni di tali reazioni avverse.
Popolazioni Speciali
Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute : la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o con patologie acute (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica : dal momento che la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per esempio alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2).
Questo medicinale contiene circa 2,9 mg/ml di sodio (29 mg di sodio per fiala). Da tenere in considerazione in quei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, il metabolismo della Levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come, ad esempio, il ketoconazolo, e dagli inibitori del CYP1A2 come le metilxantine.
La levobupivacaina deve essere usata con molta cautela nei pazienti che vengono trattati con medicinali antiaritmici dotati di attività anestetica locale, come, ad esempio, la mexilitina, o con antiaritmici di classe III in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi.
Non è stato portato a termine alcuno studio clinico per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.
4.6 Fertilità, gravidanza, allattamento
Gravidanza
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3)
In base all’esperienza con la bupivacaina, la soluzione da 7,5 mg/ml è controindicata in ostetricia a causa di un elevato rischio di eventi cardiotossici (vedere la sezione 4.3).
Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al medicinale durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
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Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici.
Allattamento
L’escrezione di levobupivacaina nel latte materno non è nota. Tuttavia è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità così come si verifica per la bupivacaina. Di conseguenza l’allattamento è possibile dopo anestesia locale.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La levobupivacaina compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o usare macchinari finché non scompaiono tutti gli effetti dell’anestesia e quelli immediati dell’intervento chirurgico.
4.8 effetti indesiderati
Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente riportate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, cefalea, febbre, dolore procedurale, dolore alla schiena e sindrome da sofferenza fetale relativi all’uso del medicinale in ostetricia (vedere la tabella sotto riportata).
Sia le reazioni avverse riportate nelle segnalazioni spontanee sia quelle osservate negli studi clinici sono elencate nella seguente tabella. All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono classificate per tipologia di frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dati disponibili).
| CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI | FREQUENZA | REAZIONI AVVERSE |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Anemia |
| Disturbi del Sistema immunitario | Non nota Non nota | Reazioni allergicche (in casi gravi shock anafilattico) Ipersensibilità |
| Patologie del sistema nervoso | Comune Comune Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Capogiri Mal di testa Convulsioni Perdita della coscienza Sonnolenza Sincope Parestesia Paraplegia Paralisi1 |
| Patologie dell’occhio | Non nota Non nota Non nota Non nota | Visione offuscata Ptosi2 Miosi2 Enoftalmo2 |
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| Patologie cardiache | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Blocco atrioventricolare Arresto cardiaco Tachiaritmia ventricolare Tachicardia Bradicardia |
| Patologie Vascolari | Molto comune Non nota | Ipotensione Vampate2 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non nota Non nota Non nota Non nota | Arresto respiratorio Edema laringeo Apnea Starnuti |
| Patologie gastrointesinali | Molto comune Comune Non nota Non nota | Nausea Vomito Ipoestesia orale Perdita di controllo dello sfintere1 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Angioedema Orticaria Prurito Iperidrosi Anidrosi2 Eritema |
| Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune Non nota Non nota | Mal di schiena Spasmi muscolari Debolezza muscolare |
| Patologie renali e urinarie | Non nota | Disfunzione della vescica1 |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | Comune | Sindrome da sofferenza fetale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota | Priapismo1 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Febbre |
| Esami diagnostici | Non nota Non nota | Dimuzione della gittata cardiaca Variazioni dell’elettrocardiogramma |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Commune | Dolore da procedura |
1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere paragrafo 4.8)
2 Questo può essere un segno o un sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere paragrafo 4.8)
Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi.
È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3).
Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta. Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una diminuzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi, l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale.
Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti.
Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine sono stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione.
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Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione di levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o al prelievo del sangue alla base della spina dorsale.
Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, tra cui la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia.
Segnalazione delle reazioni averse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare reazioni tossiche immediate. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati.
Le reazioni avverse sistemiche, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione intravasale accidentale, osservate con agenti anestetici locali a lunga durata d’azione, comportano sia effetti sul sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari.
Effetti a carico del sistema nervoso centrale
Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a secondo della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale, le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato.
Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite alla depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco.
Effetti Cardiovascolari
L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con l’espansione volemica e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata con la somministrazione per via endovenosa di cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata.
Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili.
L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.
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5. proprietà farmacolociche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, amidi
Codice ATC: N01B B10
La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata d’azione e un analgesico. Blocca la conduzione nervosa dei nervi sensitivi e motori, interagendo prevalentemente con i canali del sodio voltaggio dipendenti presenti sulla membrana della cellula, ma blocca anche i canali del potassio e del calcio. In aggiunta, la levobupivacaina interferisce con la trasmissione dell’impulso e la conduzione in altri tessuti dove gli effetti sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale sono i più importanti per il verificarsi delle reazioni cliniche avverse.
La dose di levobupivacaina è espressa come base, invece, nella bupivacaina racemo la dose è espressa come sale cloridrato. Ciò si traduce, approssimativamente, in un 13% in più di principio attivo nelle soluzioni di levobupivacaina rispetto a quelle di bupivacaina. In studi clinici condotti utilizzando le stesse concentrazioni nominali la levobupivacaina ha mostrato un effetto clinico simile alla bupivacaina.
In uno studio di farmacologia clinica che utilizzava il modello del blocco del nervo ulnare, la levobupivacaina ha mostrato di avere la stessa potenza della bupivacaina.
L’esperienza sulla sicurezza di levobupivacaina per periodi di terapia superiori a 24 ore è limitata.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Nelle sperimentazioni nell’uomo, le cinetiche di distribuzione della levobupivacaina in seguito a somministrazione per via endovenosa risultano essenzialmente le stesse della bupivacaina. La concentrazione plasmatica della levobupivacaina in seguito a somministrazione terapeutica dipende dalla dose e, poiché l’assorbimento dal sito di somministrazione è influenzato dalla vascolarizzazione del tessuto, dalla via di somministrazione.
Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione renale. La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e la levobupivacaina in forma immodificata non è escreta nelle urine.
Nell’uomo, il legame della levobupivacaina alle proteine plasmatiche è stato valutato in vitro ed è risultato essere > 97% a concentrazioni comprese tra 0,1 e 1,0 mg/ml.
In uno studio di farmacologia clinica, dove sono stati somministrati 40 mg di levobupivacaina per via endovenosa, l’emivita media è stata di circa 80 + 22 minuti, la Cmax di 1,4 + 0,2 µg/ml e l’AUC di 70 + 27 µg min/ml.I valori medi di Cmax e AUC (0–24 ore) di levobupivacaina sono stati approssimativamente proporzionali alla dose in seguito a somministrazione epidurale di 75 mg (0,5%) e 112,5 mg (0,75%) e a seguito di dosi di 1 mg/kg (0,25%) e 2 mg/kg (0,5%), usati per il blocco del plesso brachiale. A seguito di somministrazione epidurale di 112,5 mg (0,75%) i valori medi di Cmax e AUC sono stati rispettivamente, di 0,58 μg/ml e 3,56 μg h/ml.22
La clearance plasmatica totale media e l’emivita terminale di levobupivacaina dopo infusione endovenosa sono state rispettivamente 39 l/h e 1,3 ore. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stato di 67 litri.
La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e non è stata trovata levobupivacaina in forma immodificata nelle urine o nelle feci. La 3-idrossilevobupivacaina, principale metabolita della levobupivacaina, è escreta nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e dell’estere solfato. Studi in vitro hanno dimostrato che le isoforme CYP3A4 e il CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina rispettivamente a desbutil-levobupivacaina e 3-idrossi-levobupivacaina. Questi studi indicano che il metabolismo di levobupivacaina e bupivacaina sono simili.
A seguito di somministrazione endovenosa, il recupero della levobupivacaina è quantitativo con una media totale di levobupivacaina nelle 48 ore pari al 95% di cui il 71% recuperato nelle urine e il 24% nelle feci.
Non c’è evidenza di racemizzazione in vivo della levobupivacaina.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In uno studio di tossicità embrio-fetale nei ratti, con livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo di dosi ottenute nella pratica clinica, è stato osservato un aumento dell’incidenza di dilatazione della pelvi renale, degli ureteri, dilatazione del ventricolo olfattivo e delle costole extra toraco-lombari. Non vi sono state malformazioni correlate al trattamento.
In studi condotti per stabilire la mutagenicità e la clastogenicità, la levobupivacaina non è risultata essere genotossica. Non sono stati condotti test di cancerogenicità.
6. informazioni faramceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Sodio Cloruro
Sodio idrossido (per correggere il pH)
Acido cloridrico (per correggere il pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
È possibile che la Levobupivacaina precipiti se diluita con soluzioni alcaline. La Levobupivacaina non deve essere diluita o co-somministrata con iniezioni di sodio bicarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.
6.3 periodo di validità
Periodo di validità: 3 anni
Validità dopo la prima apertura: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente
Validità dopo la diluizione in soluzione di sodio cloruro 0,9%: la stabilità chimico fisica in condizioni d’uso è stata dimostrata per 7 giorni a 20–22°C.
La stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso con clonidina, morfina o fentanil è stata dimostrata per 40 ore a 20–22°C.
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Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione in condizioni d’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Fiala in polipropilene trasparente da 10 ml in blister sterile, confezione da 10.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Ogni concentrazione è differenziata da un colore specifico sia sull’etichetta interna che sull’astuccio:
Levobupivacaina 2,5 mg/ml è etichettata con un colore verde
Levobupivacaina 5 mg/ml è etichettata con un colore blu
Levobupivacaina 7,5 mg/ml è etichettata con un colore rosso
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
La soluzione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle.
Non risterilizzare il contenitore: quando è richiesto che la superficie della fiala sia sterile, accertarsi che l’involucro esterno sia integro.
Le fiale in polipropilene sono specificamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer Lock e Luer.
Le diluizioni delle soluzioni standard di levobupivacaina devono essere preparate con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) in condizioni di asepsi.
Clonidina 8,4 µg/ml, morfina 0,05 mg/ml e fentanil 4 µg/ml sono compatibili con levobupivacaina in sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A.
Strada Statale 67 Frazione Granatieri
50018 Scandicci (Firenze) – Italia
tel: +39 05573611
fax: +39 055 720057
e-mail:
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
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043726076 – „7,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione“ 10 fiale in PP
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: DD/MM/YYYY
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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1. denominazione del medicinale
Levobupivacaina Molteni 0,625 mg/ml soluzione per infusione
Levobupivacaina Molteni 1,25 mg/ml soluzione per infusione
2. composizione qualitativa e quantitativa
Levobupivacaina Molteni 0,625 mg/ml soluzione per infusione
1 ml di soluzione per infusione contiene Levobupivacaina cloridrato corrispondente a 0,625 mg/ml di Levobupivacaina.
Una sacca da 100 ml contiene 62,5 mg di Levobupivacaina
Una sacca da 200 ml contiene 125 mg di Levobupivacaina
Levobupivacaina Molteni 1,25 mg/ml soluzione per infusione
1 ml di soluzione per infusione contiene Levobupivacaina cloridrato corrispondente a 1,25 mg/ml di Levobupivacaina
Una sacca da 100 ml contiene 125 mg di Levobupivacaina
Una sacca da 200 ml contiene 250 mg di Levobupivacaina
Eccipente con effetti noti:
1 ml contiene circa 3,5 mg di sodio cioè 350 mg di sodio per sacca da 100ml
1 ml contiene circa 3,5 mg di sodio cioè 700 mg di sodio per sacca da 200ml
Per l’elenco complete degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
Soluzione sterile, limpida, incolore isotonica con pH tra 4.0–6.0
L’osmolalità è tra 267–310 mOsm/Kg.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Adulti
Trattamento del dolore
Infusione epidurale continua, per il trattamento del dolore post operatorio e per l’analgesia durante il travaglio del parto.
4.2 posologia e modo di somministrazione
La Levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico o sotto la supervisione di un medico dotato di esperienza e competenze adeguate.
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Posologia
| Tipo di blocco | Concentrazione mg/ml | Velocità di infusione per ora | |
| ml | mg | ||
| Infusione Continua: trattamento del dolore post operatorio | 0,625 1,25 | 20–30 10–15 | 12,5–18,75 |
| Lombare epidurale (analgesia durante il travaglio di parto) | 0,625 1,25 | 8–20 4–10 | 5–12,5 |
C’è una limitata esperienza di sicurezza con la terapia a base di Levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione di levobupivacaina devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.4)
Dose massima
Il dosaggio massimo deve essere stabilito valutando il peso corporeo e le condizioni fisiche del paziente.
La dose massima raccomandata nell’arco delle 24 ore è di 400mg.
In caso di trattamento del dolore post operatorio, la dose non deve superare i 18,75 mg/ora, comunque la dose cumulativa nell’arco delle 24 ore non deve superare i 400 mg. In caso di analgesia durante il travaglio del parto, effettuata con infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/ora.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia della levobupivacaina per il trattamento del dolore nei bambini non è stata stabilita.
Popolazioni speciali
Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica.
Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve prendere in considerazione la dose somministrata durante l’intervento chirurgico.
Non ci sono dati rilevanti in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)
Modo di somministrazione
Levobupivacaina Molteni soluzione per infusione è solo per uso epidurale. Non deve essere usata per iniezione intravascolare
Si raccomanda di effettuare delle aspirazioni prima dell’infusione per prevenire eventuali iniezioni intravascolari. Se si manifestano reazioni tossiche l’iniezione deve essere bloccata immediatamente.
Per informazioni sulle diluizioni del prodotto medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.
4.3 controindicazioni
Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.
Le soluzioni a base di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità alla levobupivacaina, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.8).
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Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia endovenosa regionale (blocco di Bier).
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico.
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6)
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo le tecniche anestesiologiche richieste e in grado di diagnosticare e trattare ogni eventuale effetto avverso.
La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neurologici (vedere paragrafo 4.8).
L’introduzione di anestetici locali, attraverso la somministrazione epidurale, nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale in tali pazienti.
Anestesia epidurale
Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3–5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali), sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata un’alta dose, come ad esempio nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con l’aggiunta di adrenalina.
Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un‘accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale. Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose.
L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo ad ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (vedere paragrafo 4.9).
Analgesia epidurale
Ci sono state segnalazioni postmarketing di sindrome della cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere sezione 4.8) temporaneamente associati con l’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio.
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E’ essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) vada eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo ammidico, poiché gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi.
Popolazioni speciali
Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute : la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o affetti da malattie acute (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica : dal momento che la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti epatopatici o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per esempio alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2).
Questo medicinale contiene circa 3.5 mg/ml di sodio. Da tenere in considerazione in quei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici, il metabolismo della Levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come, ad esempio, il ketoconazolo, e dagli inibitori del CYP1A2 come le metilxantine.
La levobupivacaina deve essere usata con molta cautela nei pazienti che vengono trattati con medicinali antiaritmici dotati di attività anestetica locale, come, ad esempio, la mexilitina, o con antiaritmici di classe III in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi.
Non è stato completato alcuno studio clinico per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.
4.6 Fertilità, gravidanza, allattamento
Gravidanza
Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3)
Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al medicinale durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici.
Allattamento
L’escrezione di levobupivacaina nel latte materno non è nota. Tuttavia è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità così come si verifica per la bupivacaina. Di conseguenza l’allattamento è possibile dopo anestesia locale.
29
Fertilità
Non ci sono dati disponibili
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La levobupivacaina compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o usare macchinari finché non scompaiono tutti gli effetti dell’anestesia e quelli immediati dell’intervento chirurgico.
4.8 effetti indesiderati
Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente riportate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, cefalea, febbre, dolore procedurale, dolore alla schiena e sindrome da sofferenza fetale relativi all’uso del medicinale in ostetricia (vedere la tabella sotto riportata).
Sia le reazioni avverse riportate nella segnalazione spontanea sia quelle osservate negli studi clinici sono elencate nella seguente tabella. All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono classificate per tipologia di frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dati disponibili).
| CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI | FREQUENZA | REAZIONI AVVERSE |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Anemia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non nota Non nota | Reazione allergica (in casi gravi shock anafilattico) Ipersensibilità |
| Patologie del sistema nervoso | Comune Comune Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Capogiri Mal di testa Convulsioni Perdita della coscienza Sonnolenza Sincope Parestesia Paraplegia Paralisi1 |
| Patologie dell’occhio | Non nota Non nota Non nota Non nota | Visione offuscata Ptosi2 Miosi2 Enoftalmo2 |
| Patologie cardiache | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Blocco atrioventricolare Arresto cardiaco Tachiaritmia ventricolare Tachicardia Bradicardia |
| Patologie vascolari | Molto comune Non nota | Ipotensione Vampate2 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non nota Non nota Non nota Non nota | Arresto respiratorio Edema laringeo Apnea Starnuti |
| Patologie gastrointesinali | Molto comune Comune Non nota Non nota | Nausea Vomito Ipoestesia orale Perdita di controllo dello sfintere1 |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Angioedema Orticaria Prurito Iperidrosi Anidrosi2 Eritema |
| Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune Non nota Non nota | Mal di schiena Spasmi muscolari Debolezza muscolare |
| Patologie renali e urinarie | Non nota | Disfunzione della vescica1 |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | Comune | Sindrome da sofferenza fetale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota | Priapismo1 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Febbre |
| Esami diagnostici | Non nota Non nota | Dimuzione della gittata cardiaca Variazioni dell’elettrocardiogramma |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Comune | Dolore da procedura |
1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere paragrafo 4.8)
2 Questo può essere un segno o un sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere paragrafo 4.8)
Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo ammidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi.
È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo ammidico (vedere paragrafo 4.3).
Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta. Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una diminuzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi, l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale.
Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti.
Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine sono stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione.
Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione con levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere sezione 4.4). Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o al prelievo del sangue alla base della spina dorsale.
Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, tra cui la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia.
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Segnalazione delle reazioni averse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare reazioni tossiche immediate. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati.
Le reazioni avverse sistemiche, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione intravasale accidentale, osservate con agenti anestetici locali a lunga durata d’azione, comportano sia effetti sul sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari.
Effetti a carico del sistema nervoso centrale
Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a secondo della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale, le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato.
Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite alla depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco.
Effetti Cardiovascolari
L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con l’espansione volemica e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata con la somministrazione per via endovenosa di cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata.
Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg, normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili.
L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.
5. proprietà farmacolociche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, amidi
Codice ATC: N01B B10
La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata d’azione e un analgesico. Blocca la conduzione nervosa dei nervi sensitivi e motori, interagendo prevalentemente con i canali del sodio voltaggio dipendenti presenti sulla membrana della cellula, ma blocca anche i canali del potassio e del calcio. In aggiunta, la levobupivacaina interferisce con la trasmissione dell’impulso e la conduzione in
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altri tessuti dove gli effetti sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale sono i più importanti per il verificarsi delle reazioni cliniche avverse.
La dose di levobupivacaina è espressa come base, invece, nella bupivacaina racemo la dose è espressa come sale cloridrato. Ciò si traduce, approssimativamente, in un 13% in più di principio attivo nelle soluzioni di levobupivacaina rispetto a quelle di bupivacaina. In studi clinici condotti utilizzando le stesse concentrazioni nominali la levobupivacaina ha mostrato un effetto clinico simile alla bupivacaina.
In uno studio di farmacologia clinica che utilizzava il modello del blocco del nervo ulnare, la levobupivacaina ha mostrato di avere la stessa potenza della bupivacaina.
L’esperienza sulla sicurezza di levobupivacaina per periodi di terapia superiori a 24 ore è limitata.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Nelle sperimentazioni nell’uomo, le cinetiche di distribuzione della levobupivacaina in seguito a somministrazione per via endovenosa risultano essenzialmente le stesse della bupivacaina. La concentrazione plasmatica della levobupivacaina in seguito a somministrazione terapeutica dipende dalla dose e, poiché l’assorbimento dal sito di somministrazione e influenzato dalla vascolarizzazione del tessuto, dalla via di somministrazione.
Non ci sono dati relativi a pazienti compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Non ci sono dati relativi a pazienti compromissione renale. La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e la levobupivacaina in forma immodificata non è escreta nelle urine.
Nell’uomo, il legame della levobupivacaina alle proteine plasmatiche è stato valutato in vitro ed è risultato essere > 97% a concentrazioni comprese tra 0,1 e 1,0 mg/ml.
In uno studio di farmacologia clinica, dove sono stati somministrati 40 mg di levobupivacaina per via endovenosa, l’emivita media è stata di circa 80 + 22 minuti, la Cmax di 1,4 + 0,2 µg/ml e l’AUC di 70 + 27 µg min/ml.I valori medi di Cmax e AUC (0–24 ore) di levobupivacaina sono stati approssimativamente proporzionali alla dose in seguito a somministrazione epidurale di 75 mg (0,5%) e 112,5 mg (0,75%) e a seguito di dosi di 1 mg/kg (0,25%) e 2 mg/kg (0,5%), usati per il blocco del plesso brachiale. A seguito di somministrazione epidurale di 112,5 mg (0,75%) i valori medi di Cmax e AUC sono stati rispettivamente, di 0,58 μg/ml e 3,56 μg h/ml.La clearance plasmatica totale media e l’emivita terminale di levobupivacaina dopo infusione endovenosa sono state rispettivamente 39 l/h e 1,3 ore. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stato di 67 litri.
La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e non è stata trovata levobupivacaina in forma immodificata nelle urine o nelle feci. La 3-idrossilevobupivacaina, principale metabolita della levobupivacaina, è escreta nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e dell’estere solfato. Studi in vitro hanno dimostrato che le isoforme CYP3A4 e il CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina rispettivamente a desbutil-levobupivacaina e 3-idrossi-levobupivacaina. Questi studi indicano che il metabolismo di levobupivacaina e bupivacaina sono simili.
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A seguito di somministrazione endovenosa, il recupero della levobupivacaina è quantitativo con una media totale di levobupivacaina nelle 48 ore pari al 95% di cui il 71% recuperato nelle urine e il 24% nelle feci.
Non c’è evidenza di racemizzazione in vivo della levobupivacaina.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In uno studio di tossicità embrio-fetale nei ratti, con livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo di dosi ottenute nella pratica clinica, è stato osservato un aumento dell’incidenza di dilatazione della pelvi renale, degli ureteri, dilatazione del ventricolo olfattivo e delle costole extra toraco-lombari. Non vi sono state malformazioni correlate al trattamento.
In studi condotti per stabilire la mutagenicità e la clastogenicità, la levobupivacaina non è risultata essere genotossica. Non sono stati condotti test di cancerogenicità.
6. informazioni faramceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Sodio Cloruro
Sodio idrossido (per correggere il pH).
Acido cloridrico (per correggere il pH).
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
È possibile che la Levobupivacaina precipiti se diluita con soluzioni alcaline. La Levobupivacaina non deve essere diluita o co-somministrata con iniezioni di sodio bicarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.
6.3 periodo di validità
Periodo di validità: 3 anni
È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica, in condizioni d’uso, sia per la levobupivacaina 0,625 mg/ml sia per la 1,25 mg/ml con aggiunta rispettivamente di 8,3–8,4 µg/ml di clonidina, 50 µg/ml di morfina e 2 µg/ml di fentanil, conservati per 30 giorni sia a 2–8°C sia a 20–22°C.
La stabilità chimico-fisica, in condizioni d’uso, è stata dimostrata sia per la levobupivacaina 0,625 mg/ml sia per la levobupivacaina 1,25 mg/ml con aggiunta di sufentanil alla concentrazione di 0,4 µg/ml e conservati per 30 giorni a 2–8°C o per 7 giorni a 20–22°C.
Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.
Qualora il medicinale non dovesse essere utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in condizioni d’uso e le condizioni prima del suo uso rientrano nelle responsabilità dell’utilizzatore e non devono di norma superare le 24 ore a 2–8°C.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione Per le condizioni di conservazione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
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Levobupivacaina Molteni è disponibile in due presentazioni:
– 100 ml di soluzione in una sacca in polipropilene trasparente da 100 ml protetta da un
involucro in alluminio, confezione da 24 sacche;
– 200 ml di soluzione in una sacca in polipropilene trasparente da 250 ml protetta da un involucro in alluminio, confezione da 12 sacche.
Ogni sacca in polipropilene è dotata di un attacco per la miscelazione e di un attacco per la somministrazione.
È possibile che non tutte le confezioni siamo commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione epidurale è esclusivamente monouso. Non usare il medicinale se la soluzione non è limpida ed il contenitore non è danneggiato. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
La soluzione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A.
Strada Statale 67 Frazione Granatieri
50018 Scandicci (Firenze) – Italia
tel: +39 05573611
fax: +39 055 720057
e-mail:
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
043726013 – „0,625 mg/ml Soluzione per Infusione“ 12 sacche in PP da 200 ml
043726025 – „0,625 mg/ml Soluzione per Infusione“ 24 sacche in PP da 100 ml
043726037 – „1,25 mg/ml Soluzione per Infusione“ 12 sacche in PP da 200 ml
043726049 – „1,25 mg/ml Soluzione per Infusione“ 24 sacche in PP da 100 ml
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: DD/MM/YYYY