LEVOBUPIVACAINA ALTAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Levobupivacaina Altan 0,625 mg/ml soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 0,625 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Ogni sacca da 100 ml contiene 62,5 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti: 3,5 mg/ml di sodio per sacca.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per infusione.

Soluzione trasparente ed incolore.

pH : 4,0 – 6,5

Osmolalità: 270 – 330 mOsmol/Kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti

Trattamento del dolore

– Infusione epidurale continua, per il trattamento del dolore post-operatorio o per l’analgesia del parto.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico, o sotto la supervisione di un medico, dotato di esperienza e competenze adeguate.

Posologia

Levobupivacaina Altan 0,625 mg/ml soluzione per infusione è solo per uso epidurale. Non deve essere usata per somministrazione endovenosa.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima dell’infusione. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Ci sono esperienze di sicurezza limitate con un trattamento con levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione della levobupivacaina devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Dose massima

La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione e le condizioni fisiche del paziente.

La dose massima raccomandata per un periodo di 24 ore è 400 mg.

Per il trattamento del dolore post-operatorio la dose non deve superare i 18,75 mg/ora, tuttavia la dose accumulata nelle 24 ore non deve essere superiore a 400 mg. Nell’analgesia del parto per infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/ora.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di levobupivacaina nei bambini per il trattamento del dolore non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute, devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica.

Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve considerare la dose somministrata durante l’intervento chirurgico.

Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

4.3 controindicazioni

Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.

Le soluzioni a base di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione, come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico.

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Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo alle tecniche anestesiologiche richieste e capace di diagnosticare e trattare ogni eventuale evento avverso che possa verificarsi.

La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neurologici (vedere paragrafo 4.8).

Ci sono state segnalazioni post-marketing di condrolisi nei pazienti trattati in post-operatorio con una infusione intra-articolare continua di anestetico locale. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi ha coinvolto l’articolazione della spalla. A causa di molteplici fattori coinvolti e all’inconsistenza nella letteratura scientifica riguardante il meccanismo di azione, non è stato stabilito un rapporto di casualità. L’infusione intra-articolare continua non è un’indicazione approvata per la levobupivacaina.

L’introduzione di anestetici locali attraverso la somministrazione epidurale nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale in tali pazienti.

Anestesia epidurale

Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3–5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali) sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata una dose elevata, come ad es. nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con adrenalina. Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un’accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale. Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose.

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L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo a ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (vedere paragrafo 4.9).

Analgesia epidurale

Ci sono state segnalazioni post-marketing di sindrome di cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8) temporaneamente associati con l’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto, l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio.

È essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) venga eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive, al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo amidico, poichè gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi.

Popolazioni speciali

Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute : la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o con patologie acute (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica: dal momento che la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per es. alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2).

Questo medicinale contiene 15mmol (3,5 mg/ml) di sodio nella sacca da 100 ml, ciò deve essere preso in considerazione per quei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

4.5I nterazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici in merito, il metabolismo della levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, e dagli inibitori CYP1A2, quali le metilxantine.

La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici dotati di attività anestetica locale, ad esempio mexiletina, o farmaci antiaritmici di classe III, in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi.

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Non sono stati ancora completati studi clinici per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.

4.6f ertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina, può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3).

Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici.

Allattamento

Non è noto se la levobupivacaina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano.

Come si verifica per la bupivacaina, è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità di levobupivacaina. Di conseguenza, l’allattamento può essere possibile dopo anestesia locale.

Fertilità

Dati sull’uso della levobupivacaina e in relazione alla fertilità non sono disponibili o sono limitati.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La levobupivacaina compromette la capacita di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che non devono guidare o utilizzare macchinari finchè non scompaiono gli effetti dell’anestesia e quelli immediati dell’intervento chirurgico.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente segnalate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, mal di testa, febbre, dolore procedurale, mal di schiena e sindrome da sofferenza fetale nell’uso in ostetricia (vedere tabella più sotto).

Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse segnalate sia spontaneamente sia quelle osservate negli studi clinici. Nell’ambito di ogni organo o sistema, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di

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frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

2 Questo può essere un segno o sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi.

È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3).

Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta.

Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una riduzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale.

Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti.

Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine siano stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento

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chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione.

Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione con levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o alla raccolta del sangue alla base della spina dorsale.

Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, tra cui la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediate reazioni tossiche. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati.

Le reazioni avverse a livello sistemico, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione accidentale, osservate con agenti anestetici locali ad azione prolungata, interessano sia il sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari.

Effetti a carico del sistema nervoso centrale

Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a seconda della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale e le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato.

Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite a depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico

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locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco.

Effetti cardiovascolari

L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con carico di liquidi e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata per via endovenosa con cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata.

Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili.

L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Anestetici locali, amidi. Codice ATC: N01BB10.

La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata d’azione e un analgesico. Blocca la conduzione nervosa dei nervi sensitivi e motori, interagendo prevalentemente con i canali del sodio voltaggio-dipendenti presenti sulla membrana della cellula, ma blocca anche i canali del potassio e del calcio. In aggiunta, la levobupivacaina interferisce con la trasmissione dell’impulso e la conduzione in altri tessuti dove gli effetti sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale sono i più importanti per il verificarsi delle reazioni cliniche avverse.

La dose di levobupivacaina è espressa come base, mentre nella bupivacaina come racemo la dose è espressa come sale cloridrato. Ciò si traduce, approssimativa­mente, in un 13% in più di principio attivo nelle soluzioni di levobupivacaina rispetto a quelle di bupivacaina. In studi clinici condotti alle stesse concentrazioni nominali levobupivacaina ha mostrato un effetto clinico simile alla bupivacaina.

In uno studio di farmacologia clinica che utilizzava il modello del blocco del nervo ulnare, la levobupivacaina ha mostrato di avere la stessa potenza della bupivacaina.

L’esperienza sulla sicurezza di levobupivacaina per periodi di terapia superiori a 24 ore è limitata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La concentrazione plasmatica della levobupivacaina in seguito a somministrazione terapeutica dipende dalla dose e, poichè l’assorbimento dal

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sito di somministrazione è influenzato dalla vascolarizzazione del tessuto, dalla via di somministrazione.

Distribuzione

Negli studi sull’uomo, le cinetiche di distribuzione della levobupivacaina in seguito a somministrazione per via endovenosa risultano essenzialmente le stesse della bupivacaina.

Nell’uomo il legame della levobupivacaina alle proteine plasmatiche è stato valutato in vitro ed è risultato essere > 97% a concentrazioni comprese tra 0,1 e 1,0 μg/ml. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stato di 67 litri.

Biotrasformazione

La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e non è stata trovata levobupivacaina in forma immodificata nelle urine o nelle feci. La 3-idrossilevobu­pivacaina, principale metabolita della levobupivacaina, è escreta nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e dell’estere solfato. Studi in vitro hanno dimostrato che le isoforme CYP3A4 e CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina rispettivamente a desbutil-levobupivacaina e 3-idrossilevobu­pivacaina. Questi studi indicano che il metabolismo di levobupivacaina e bupivacaina sono simili.

Non c’è evidenza di racemizzazione in vivo della levobupivacaina.

Eliminazione

A seguito di somministrazione endovenosa, il recupero della levobupivacaina era quantitativo con una media totale di levobupivacaina nelle 48 ore pari al 95% di cui il 71% recuperato nelle urine e 24% nelle feci.

Linearità

Compromissione epatica e renale

Non ci sono dati rilevanti su pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati relativi a pazienti con danno renale. La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e la levobupivacaina in forma immodificata non è escreta nelle urine.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

In uno studio di tossicità embrio-fetale nei ratti, è stato osservato ai livelli di esposizione sistemica nello stesso range di quelli ottenuti nella pratica clinica, un aumento dell’incidenza della dilatazione della pelvi renale, ureteri dilatati, dilatazione del ventricolo olfattivo e delle costole extra toraciche e lombari. Non vi sono state malformazioni correlate al trattamento.

La levobupivacaina non è risultata genotossica in una serie di test standard per la mutagenicità e clastogenicità. Non sono stati condotti test di cancerogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2I ncompatibilità

È possibile che la levobupivacaina precipiti se diluita con soluzioni alcaline e non deve essere diluita o co-somministrata ad iniezioni di sodio bicarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.3.

6.3p eriodo di validità

Validità della confezione di vendita, non aperta: 30 mesi.

Validità dopo la prima apertura: il medicinale deve essere usato immediatamente.

Validità dopo la diluizione in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%:

È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso per 30 giorni a 2–8º C o 20–22°C, sia per levobupivacaina 0,625 mg/ml, sia per 1,25 mg/ml, con 8,3–8,4 μg/ml di clonidina, 50 μg/ml di morfina e 2 μg/ml di fentanil.

È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso per 30 giorni a 2–8º C o per 7 giorni a 20–22°C sia per levobupivacaina 0,625 mg/ml, sia per 1,25 mg/ml, con sufentanil aggiunto a una concentrazione di 0,4 μg/ml.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in condizioni d’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2–8º C, a meno che la miscela sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4P recauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

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6.5N atura e contenuto del contenitore

Levobupivacaina è disponibile nella seguente presentazione:

Ogni sacca di polipropilene o di poliolefina senza PVC contiene un punto non in PVC per riempimento e chiusura dell’apertura della sacca e un’apertura non in PVC per la somministrazione.

Confezioni: 5 e 24 sacche da 100 ml – soluzione

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6P recauzioni particolari per lo smaltimento

Per singolo uso epidurale. Non usare se la soluzione non è limpida e il confezionamento non è intatto. Gettare la soluzione non utilizzata.

La soluzione/dilu­izione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso. Devono essere usate solo le soluzioni limpide e senza particelle visibili.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Altan Pharma Ltd

2 Harbour Square, Crofton Road, Dun Laoghaire

A96D6R0 Co. Dublino

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046878017 – „0,625 mg/ml soluzione per infusione“ 24 sacche in PP da 100 ml 046878070 – „0,625 mg/ml soluzione per infusione“ 24 sacche in poliolefine senza PVC con sovrasacca in alluminio da 100 ml

046878106 – „0,625 mg/ml soluzione per infusione“ 5 sacche in PP da 100 ml 046878132 – „0,625 mg/ml soluzione per infusione“ 5 sacche in poliolefine senza PVC con sovrasacca in alluminio da 100 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

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Levobupivacaina Altan 1,25 mg/ml soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 1,25 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Ogni sacca da 100 ml contiene 1,25 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Ogni sacca da 200 ml contiene 250 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti: 3,5 mg/ml di sodio per sacca.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per infusione.

Soluzione trasparente ed incolore.

pH : 4,0 – 6,5

Osmolalità: 270 – 330 mOsmol/Kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti

Trattamento del dolore

– Infusione epidurale continua, per il trattamento del dolore post-operatorio o per l’analgesia del parto.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico, o sotto la supervisione di un medico, dotato di esperienza e competenze adeguate.

Posologia

Levobupivacaina Altan 1,25 mg/ml soluzione per infusione è solo per uso epidurale. Non deve essere usata per somministrazione endovenosa.

Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima dell’infusione. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Ci sono esperienze di sicurezza limitate con un trattamento con levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione della levobupivacaina devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Dose massima

La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione e le condizioni fisiche del paziente.

La dose massima raccomandata per un periodo di 24 ore è 400 mg.

Per il trattamento del dolore post-operatorio la dose non deve superare i 18,75 mg/ora, tuttavia la dose accumulata nelle 24 ore non deve essere superiore a 400 mg. Nell’analgesia del parto per infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/ora.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di levobupivacaina nei bambini per il trattamento del dolore non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute, devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica.

Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve considerare la dose somministrata durante l’intervento chirurgico.

Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

4.3 controindicazioni

Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.

Le soluzioni a base di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione, come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico.

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6).

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo alle tecniche anestesiologiche richieste e capace di diagnosticare e trattare ogni eventuale evento avverso che possa verificarsi.

La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neurologici (vedere paragrafo 4.8).

Ci sono state segnalazioni post-marketing di condrolisi nei pazienti trattati in post-operatorio con una infusione intra-articolare continua di anestetico locale. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi ha coinvolto l’articolazione della spalla. A causa di molteplici fattori coinvolti e all’inconsistenza nella letteratura scientifica riguardante il meccanismo di azione, non è stato stabilito un rapporto di casualità. L’infusione intra-articolare continua non è un’indicazione approvata per la levobupivacaina.

L’introduzione di anestetici locali attraverso la somministrazione epidurale nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale in tali pazienti.

Anestesia epidurale

Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3–5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali) sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata una dose elevata, come ad es. nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con adrenalina. Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un’accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale. Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose.

L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo a ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori,

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anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (vedere paragrafo 4.9).

Analgesia epidurale

Ci sono state segnalazioni post-marketing di sindrome di cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8) temporaneamente associati con l’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto, l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio.

È essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) venga eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive, al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo amidico, poichè gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi.

Popolazioni speciali

Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute : la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o con patologie acute (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica: dal momento che la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per es. alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2).

Questo medicinale contiene 15mmol (3,5 mg/ml) di sodio nella sacca da 100 ml e 30mmol (3,5 mg/ml) di sodio nella sacca da 200ml, ciò deve essere preso in considerazione per quei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici in merito, il metabolismo della levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, e dagli inibitori CYP1A2, quali le metilxantine.

La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici dotati di attività anestetica locale, ad esempio mexiletina, o farmaci antiaritmici di classe III, in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi.

Non sono stati ancora completati studi clinici per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina, può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3).

Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici.

Allattamento

Non è noto se la levobupivacaina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano.

Come si verifica per la bupivacaina, è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità di levobupivacaina. Di conseguenza, l’allattamento può essere possibile dopo anestesia locale.

Fertilità

Dati sull’uso della levobupivacaina e in relazione alla fertilità non sono disponibili o sono limitati.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La levobupivacaina compromette la capacita di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che non devono guidare o utilizzare macchinari finchè non scompaiono gli effetti dell’anestesia e quelli immediati dell’intervento chirurgico.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente segnalate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, mal di testa, febbre, dolore procedurale, mal di schiena e sindrome da sofferenza fetale nell’uso in ostetricia (vedere tabella più sotto).

Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse segnalate sia spontaneamente sia quelle osservate negli studi clinici. Nell’ambito di ogni organo o sistema, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

2 Questo può essere un segno o sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi.

È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3).

Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta.

Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una riduzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale.

Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti.

Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine siano stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione.

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Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione con levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o alla raccolta del sangue alla base della spina dorsale.

Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, tra cui la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediate reazioni tossiche. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati.

Le reazioni avverse a livello sistemico, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione accidentale, osservate con agenti anestetici locali ad azione prolungata, interessano sia il sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari.

Effetti a carico del sistema nervoso centrale

Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a seconda della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale e le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato.

Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite a depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco.

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Effetti cardiovascolari

L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con carico di liquidi e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata per via endovenosa con cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata.

Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili.

L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Anestetici locali, amidi. Codice ATC: N01BB10.

La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata d’azione e un analgesico. Blocca la conduzione nervosa dei nervi sensitivi e motori, interagendo prevalentemente con i canali del sodio voltaggio-dipendenti presenti sulla membrana della cellula, ma blocca anche i canali del potassio e del calcio. In aggiunta, la levobupivacaina interferisce con la trasmissione dell’impulso e la conduzione in altri tessuti dove gli effetti sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale sono i più importanti per il verificarsi delle reazioni cliniche avverse.

La dose di levobupivacaina è espressa come base, mentre nella bupivacaina come racemo la dose è espressa come sale cloridrato. Ciò si traduce, approssimativa­mente, in un 13% in più di principio attivo nelle soluzioni di levobupivacaina rispetto a quelle di bupivacaina. In studi clinici condotti alle stesse concentrazioni nominali levobupivacaina ha mostrato un effetto clinico simile alla bupivacaina.

In uno studio di farmacologia clinica che utilizzava il modello del blocco del nervo ulnare, la levobupivacaina ha mostrato di avere la stessa potenza della bupivacaina.

L’esperienza sulla sicurezza di levobupivacaina per periodi di terapia superiori a 24 ore è limitata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La concentrazione plasmatica della levobupivacaina in seguito a somministrazione terapeutica dipende dalla dose e, poichè l’assorbimento dal sito di somministrazione è influenzato dalla vascolarizzazione del tessuto, dalla via di somministrazione.

Distribuzione

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Negli studi sull’uomo, le cinetiche di distribuzione della levobupivacaina in seguito a somministrazione per via endovenosa risultano essenzialmente le stesse della bupivacaina.

Nell’uomo il legame della levobupivacaina alle proteine plasmatiche è stato valutato in vitro ed è risultato essere > 97% a concentrazioni comprese tra 0,1 e 1,0 μg/ml. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stato di 67 litri.

Biotrasformazione

La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e non è stata trovata levobupivacaina in forma immodificata nelle urine o nelle feci. La 3-idrossilevobu­pivacaina, principale metabolita della levobupivacaina, è escreta nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e dell’estere solfato. Studi in vitro hanno dimostrato che le isoforme CYP3A4 e CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina rispettivamente a desbutil-levobupivacaina e 3-idrossilevobu­pivacaina. Questi studi indicano che il metabolismo di levobupivacaina e bupivacaina sono simili.

Non c’è evidenza di racemizzazione in vivo della levobupivacaina.

Eliminazione

A seguito di somministrazione endovenosa, il recupero della levobupivacaina era quantitativo con una media totale di levobupivacaina nelle 48 ore pari al 95% di cui il 71% recuperato nelle urine e 24% nelle feci.

Linearità

Compromissione epatica e renale

Non ci sono dati rilevanti su pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati relativi a pazienti con danno renale. La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e la levobupivacaina in forma immodificata non è escreta nelle urine.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In uno studio di tossicità embrio-fetale nei ratti, è stato osservato ai livelli di esposizione sistemica nello stesso range di quelli ottenuti nella pratica clinica, un aumento dell’incidenza della dilatazione della pelvi renale, ureteri dilatati,

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dilatazione del ventricolo olfattivo e delle costole extra toraciche e lombari. Non vi sono state malformazioni correlate al trattamento.

La levobupivacaina non è risultata genotossica in una serie di test standard per la mutagenicità e clastogenicità. Non sono stati condotti test di cancerogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

È possibile che la levobupivacaina precipiti se diluita con soluzioni alcaline e non deve essere diluita o co-somministrata ad iniezioni di sodio bicarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.3.

6.3 periodo di validità

Validità della confezione di vendita, non aperta: 30 mesi.

Validità dopo la prima apertura: il medicinale deve essere usato immediatamente.

Validità dopo la diluizione in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%:

È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso per 30 giorni a 2–8º C o 20–22°C, sia per levobupivacaina 0,625 mg/ml, sia per 1,25 mg/ml, con 8,3–8,4 μg/ml di clonidina, 50 μg/ml di morfina e 2 μg/ml di fentanil.

È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso per 30 giorni a 2–8º C o per 7 giorni a 20–22°C sia per levobupivacaina 0,625 mg/ml, sia per 1,25 mg/ml, con sufentanil aggiunto a una concentrazione di 0,4 μg/ml.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in condizioni d’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2–8º C, a meno che la miscela sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Levobupivacaina è disponibile in due presentazioni:

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Ogni sacca di polipropilene o di poliolefina senza PVC contiene un punto non in PVC per riempimento e chiusura dell’apertura della sacca e un’apertura non in PVC per la somministrazione.

Confezioni: 5 sacche da 100 ml – soluzione

24 sacche da 100 ml – soluzione

12 sacche da 200 ml – soluzione

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Per singolo uso epidurale. Non usare se la soluzione non è limpida e il confezionamento non è intatto. Gettare la soluzione non utilizzata.

La soluzione/dilu­izione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso. Devono essere usate solo le soluzioni limpide e senza particelle visibili.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Altan Pharma Ltd

2 Harbour Square, Crofton Road, Dun Laoghaire

A96D6R0 Co. Dublino

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 046878029 – „1,25 mg/ml soluzione per infusione“ 24 sacche in PP da 100 ml 046878082 – „1,25 mg/ml soluzione per infusione“ 24 sacche in poliolefine senza PVC con sovrasacca in alluminio da 100 ml

046878031 – „1,25 mg/ml soluzione per infusione“ 12 sacche in PP da 200 ml 046878094 – „1,25 mg/ml soluzione per infusione“ 12 sacche in poliolefine senza PVC con sovrasacca in alluminio da 200 ml

046878118 – „1,25 mg/ml soluzione per infusione“ 5 sacche in PP da 100 ml

046878144 – „1,25 mg/ml soluzione per infusione“ 5 sacche in poliolefine senza PVC con sovrasacca in alluminio da 100 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. denominazione del medicinale

Levobupivacaina Altan 2,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 2,5 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Ogni fiala da 10 ml contiene 25 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti: 3,5 mg/ml di sodio per fiala.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile e per infusione.

Soluzione trasparente ed incolore.

pH : 4,0 – 6,5

Osmolalità: 261 – 319 mOsmol/Kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti

Anestesia chirurgica

– maggiore, per esempio epidurale (incluso per il taglio cesareo), intratecale, blocco dei nervi periferici.

– minore, per esempio infiltrazione locale, blocco peribulbare nella chirurgia oftalmica.

Trattamento del dolore

– Infusione epidurale continua, bolo epidurale singolo o multiplo per il trattamento del dolore specialmente post-operatorio o per l’analgesia del parto.

Popolazione pediatrica

Analgesia (blocco ileoinguinale / ileoipogastrico).

Non sono disponibili dati sulla popolazione pediatrica al di sotto di 6 mesi di età.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico, o sotto la supervisione di un medico, dotato di esperienza e competenze adeguate.

La tabella seguente è una guida ai dosaggi consigliati nei più comuni tipi di blocco. Per l’analgesia (per es. somministrazione epidurale per il trattamento del dolore) si raccomandano le dosi e le concentrazioni più basse. Se fosse richiesta un’analgesia profonda o prolungata con blocco motorio completo (per es. blocco epidurale o peribulbare) si può utilizzare la concentrazione più elevata. Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione.

Ci sono esperienze di sicurezza limitate con un trattamento con levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione della levobupivacaina devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

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L’aspirazione deve essere ripetuta prima e durante la somministrazione di una dose di bolo, che deve essere iniettata lentamente aumentando a una velocità di 7,5–30 mg/min, tenendo sotto stretta osservazione le funzioni vitali e mantenendo il contatto verbale con il paziente.

Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Dose massima

La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione e le condizioni fisiche del paziente, insieme con la concentrazione del medicinale, il sito e la via di somministrazione. Esiste una variazione individuale all’inizio e alla durata del blocco. L’esperienza dagli studi clinici mostra che un blocco sensitivo adeguato viene prodotto entro 10–15 minuti dopo somministrazione epidurale con un intervallo del tempo di regressione di 6–9 ore.

La massima dose singola raccomandata è 150 mg. Dosi aggiuntive possono essere necessarie se si richiede un blocco motore e sensitivo continuo per procedure prolungate. La massima dose raccomandata per un periodo di 24 ore è 400 mg. Per il trattamento del dolore post-operatorio, la dose non deve eccedere 18,75 mg/ora.

Chirurgia ostetrica

Per il taglio cesareo non si devono usare concentrazioni di soluzione superiori a 5,0 mg/ml (vedere paragrafo 4.3). La dose massima raccomandata è di 150 mg.

Nell’analgesia del parto per infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/ora.

Popolazione pediatrica

Nei bambini, la dose massima raccomandata per l’analgesia (blocco ileoinguinale/i­leoipogastrico) è di 1,25 mg/kg/per lato. La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione, la costituzione corporea e le condizioni fisiche del paziente/bambino.

La sicurezza e l’efficacia di levobupivacaina nei bambini per altre indicazioni non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute, devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica.

Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve considerare la dose somministrata durante l’intervento chirurgico.

Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

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Tabella delle dosi

Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione, come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico.

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo alle tecniche anestesiologiche richieste e capace di diagnosticare e trattare ogni eventuale evento avverso che possa verificarsi.

La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neuro-muscolari (vedere paragrafo 4.8).

La levobupivacaina nell’anestesia regionale deve essere somministrata con cautela nei pazienti con compromessa funzionalità cardiovascolare, ad es. grave aritmia cardiaca (vedere paragrafo 4.3)

Ci sono state segnalazioni post-marketing di condrolisi nei pazienti trattati in post-operatorio con una infusione intra-articolare continua di anestetico locale. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi ha coinvolto l’articolazione della spalla. A causa dei molteplici fattori coinvolti e all’inconsistenza nella letteratura scientifica riguardante il meccanismo di azione, non è stato stabilito un rapporto di casualità. L’infusione intra-articolare continua non è un’indicazione approvata per la levobupivacaina.

L’introduzione di anestetici locali attraverso la somministrazione intratecale o epidurale nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza, è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale o intratecale in tali pazienti.

Anestesia epidurale

Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3–5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni

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tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali) sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata una dose elevata, come ad es. nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con adrenalina. Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un’accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale.

Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose.

L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo a ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (vedere paragrafo 4.9).

Analgesia epidurale

Ci sono state segnalazioni post-marketing di sindrome di cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8) temporaneamente associati all’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto, l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio.

È essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) venga eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive, al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo amidico, poichè gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi.

Blocchi nervosi regionali maggiori

Al paziente devono essere somministrati fluidi per via endovenosa mediante un catetere permanente per assicurare la disponibilità di un accesso intravenoso. Si deve utilizzare la più bassa dose di anestetico locale efficace per l’anestesia allo scopo di evitare alti livelli plasmatici e effetti avversi gravi. Si raccomanda di evitare la rapida iniezione di grandi volumi di soluzione di anestetico locale. Quando possibile si devono utilizzare dosi frazionate (crescenti).

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Utilizzo nella zona cefalica e del collo

Piccole dosi di anestetici locali iniettati nella zona cefalica e del collo, compresi i blocchi retrobulbari, dentali e del ganglio cervico-toracico, possono dar luogo a reazioni avverse simili a quelle da tossicità sistemica osservate con iniezioni endovenose accidentali di dosi maggiori. Le tecniche di iniezione richiedono la massima attenzione. Le reazioni avverse possono essere dovute all’iniezione intraarteriosa dell’anestetico locale con flusso retrogrado, fino alla circolazione cerebrale. Esse possono essere dovute anche alla puntura della membrana durale del nervo ottico durante un blocco retrobulbare, con conseguente diffusione dell’anestetico locale lungo lo spazio subdurale fino al mesencefalo. I pazienti che ricevono questi tipi di blocco devono essere osservati costantemente ed i loro parametri circolatori e respiratori devono essere monitorati. Si raccomanda di avere immediatamente disponibile l’attrezzatura per la rianimazione ed il personale per il trattamento di tali reazioni avverse.

Utilizzo in chirurgia oftalmica

Il personale medico che effettua blocchi retrobulbari deve essere consapevole che si sono avuti casi di arresto respiratorio in seguito ad anestesia locale. Prima di un blocco retrobulbare, cosi come con tutte le altre procedure regionali, devono essere assicurati l’immediata disponibilità di attrezzature per la rianimazione e personale competente per il trattamento della depressione o dell’arresto respiratorio, delle convulsioni e della stimolazione o depressione cardiaca. Così come per altre procedure anestesiologiche, i pazienti, dopo un blocco oftalmico, devono essere costantemente monitorati per il riconoscimento dei segni che indicano di tali reazioni avverse.

Popolazioni speciali

Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute : la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o con patologie acute (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica: siccome la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per es. alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2).

Questo medicinale contiene 1,5mmol (3,5 mg/ml) di sodio per fiala, ciò deve essere preso in considerazione per quei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici in merito, il metabolismo della levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, e dagli inibitori del CYP1A2, quali le metilxantine.

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La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici dotati di attività anestetica locale, ad esempio mexiletina, o farmaci antiaritmici di classe III, in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi.

Non sono stati ancora completati studi clinici per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina, può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3).

Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici.

Allattamento

Non è noto se la levobupivacaina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano.

Come si verifica per la bupivacaina, è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità di levobupivacaina. Di conseguenza, l’allattamento è possibile dopo l’anestesia locale.

Fertilità

Dati sull’uso della levobupivacaina e la sua relazione con la fertilità non sono disponibili o sono limitati.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La levobupivacaina compromette la capacita di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che non devono guidare o utilizzare macchinari finché non scompaiono gli effetti dell’anestesia e quelli immediati dell’intervento chirurgico.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente segnalate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, mal di testa, febbre, dolore procedurale, mal di schiena e sindrome da sofferenza fetale nell’uso in ostetricia (vedere tabella più sotto).

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Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse segnalate sia spontaneamente sia quelle osservate negli studi clinici. Nell’ambito di ogni organo o sistema, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

2 Questo può essere un segno o sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi.

È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3).

Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta.

Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una riduzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale.

Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti.

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Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine siano stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione.

Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione di levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o alla raccolta del sangue alla base della spina dorsale.

Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, compresa la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediate reazioni tossiche. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati.

Le reazioni avverse a livello sistemico, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione accidentale, osservate con agenti anestetici locali ad azione prolungata, interessano sia il sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari.

Effetti a carico del sistema nervoso centrale

Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a seconda della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale e le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari

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solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato.

Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite a depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco.

Effetti cardiovascolari

L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con carico di liquidi e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata per via endovenosa con cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata.

Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili.

L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Anestetici locali, amidi. Codice ATC: N01BB10.

La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata d’azione e un analgesico. Blocca la conduzione nervosa dei nervi sensitivi e motori, interagendo prevalentemente con i canali del sodio voltaggio-dipendenti presenti sulla membrana della cellula, ma blocca anche i canali del potassio e del calcio. In aggiunta, la levobupivacaina interferisce con la trasmissione dell’impulso e la conduzione in altri tessuti dove gli effetti sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale sono i più importanti per il verificarsi delle reazioni cliniche avverse.

La dose di levobupivacaina è espressa come base, mentre nella bupivacaina come racemo la dose è espressa come sale cloridrato. Ciò si traduce, approssimativa­mente, in un 13% in più di principio attivo nelle soluzioni di levobupivacaina rispetto a quelle di bupivacaina. In studi clinici condotti alle stesse concentrazioni nominali la levobupivacaina ha mostrato un effetto clinico simile alla bupivacaina.

In uno studio di farmacologia clinica che utilizzava il modello del blocco del nervo ulnare, la levobupivacaina ha mostrato di avere la stessa potenza della bupivacaina.

L’esperienza sulla sicurezza di levobupivacaina per periodi di terapia superiori a 24 ore è limitata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La concentrazione plasmatica della levobupivacaina in seguito a somministrazione terapeutica dipende dalla dose e, poichè l’assorbimento dal sito di somministrazione è influenzato dalla vascolarizzazione del tessuto, dalla via di somministrazione. Studi clinici hanno dimostrato che l’insorgenza di un adeguato blocco sensitivo per un intervento chirurgico si instaura in 10–15 minuti dopo somministrazione epidurale, con un tempo di regressione compreso nell’intervallo 6–9 ore.

Distribuzione

Negli studi sull’uomo, le cinetiche di distribuzione della levobupivacaina in seguito a somministrazione per via endovenosa risultano essenzialmente le stesse della bupivacaina.

Nell’uomo il legame della levobupivacaina alle proteine plasmatiche è stato valutato in vitro ed è risultato essere > 97% a concentrazioni comprese tra 0,1 e 1,0 μg/ml. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stato di 67 litri.

Biotrasformazione

La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e non è stata trovata levobupivacaina in forma immodificata nelle urine o nelle feci. La 3-idrossilevobu­pivacaina, principale metabolita della levobupivacaina, è escreta nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e dell’estere solfato. Studi in vitro hanno dimostrato che le isoforme CYP3A4 e CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina rispettivamente a desbutil-levobupivacaina e 3-idrossilevobu­pivacaina. Questi studi indicano che il metabolismo di levobupivacaina e bupivacaina sono simili.

Non c’è evidenza di racemizzazione in vivo della levobupivacaina.

Eliminazione

A seguito di somministrazione endovenosa, il recupero della levobupivacaina era quantitativo con una media totale di levobupivacaina nelle 48 ore pari al 95% di cui il 71% recuperato nelle urine e 24% nelle feci.

La clearance plasmatica totale media e l’emivita terminale della levobupivacaina dopo infusione endovenosa sono state rispettivamente di 39 litri/ora e 1,3 ore.

Linearità

I valori medi di Cmax e AUC (0–24 ore) di levobupivacaina sono stati approssimativamente proporzionali alla dose in seguito a somministrazione epidurale di 75 mg (0,5%) e 112,5 mg (0,75%) e a seguito di dosi di 1 mg/kg (0,25%) e 2 mg/kg (0,5%) usati per il blocco del plesso brachiale. A seguito della

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Compromissione epatica e renale

Non ci sono dati rilevanti su pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati relativi a pazienti con danno renale. La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e la levobupivacaina in forma immodificata non è escreta nelle urine

5.3 dati preclinici di sicurezza

In uno studio di tossicità embrio-fetale nei ratti, è stato osservato ai livelli di esposizione sistemica nello stesso range di quelli ottenuti nella pratica clinica, un aumento dell’incidenza della dilatazione della pelvi renale, ureteri dilatati, dilatazione del ventricolo olfattivo e delle costole extra toraciche e lombari. Non vi sono state malformazioni correlate al trattamento.

La levobupivacaina non è risultata genotossica in una serie di test standard per la mutagenicità e clastogenicità. Non sono stati condotti test di cancerogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

È possibile che la levobupivacaina precipiti se diluita con soluzioni alcaline e non deve essere diluita o co-somministrata ad iniezioni di sodio bicarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Validità della confezione di vendita, non aperta: 3 anni.

Validità dopo la prima apertura: il medicinale deve essere usato immediatamente.

Validità dopo la diluizione in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%: stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso per 7 giorni a 20–22°C. È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso con clonidina, morfina e fentanil per 40 ore 20–22°C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in

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condizioni d’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiala da 10 ml, vetro tipo I in confezioni da 5 e 10 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Per singolo uso. Gettare la soluzione non utilizzata.

La soluzione/dilu­izione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso. Devono essere usate solo le soluzioni limpide e senza particelle visibili.

Le diluizioni delle soluzioni standard di levobupivacaina devono essere effettuate con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) in condizioni di asepsi.

Clonidina 8,4 μg/ml, morfina 0,05 mg/ml e fentanil 4 μg/ml hanno dimostrato di essere compatibili con levobupivacaina in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Altan Pharma Ltd

2 Harbour Square, Crofton Road, Dun Laoghaire

A96D6R0 Co. Dublino

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 046878068 – „2,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione“ 10 fiale in vetro da 10 ml

046878183 – „2,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione“ 5 fiale in vetro da 10 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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1. denominazione del medicinale

Levobupivacaina Altan 5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 5,0 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Ogni fiala da 10 ml contiene 50 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti: 3.5 mg/ml di sodio per fiala.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile e per infusione.

Soluzione trasparente ed incolore.

pH : 4,0 – 6,5

Osmolalità: 274 – 336 mOsmol/Kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti

Anestesia chirurgica

– maggiore, per esempio epidurale (incluso per il taglio cesareo), intratecale, blocco dei nervi periferici.

– minore, per esempio infiltrazione locale, blocco peribulbare nella chirurgia oftalmica.

Trattamento del dolore

– Infusione epidurale continua, bolo epidurale singolo o multiplo per il trattamento del dolore specialmente post-operatorio e per l’analgesia del parto.

Popolazione pediatrica

Analgesia (blocco ileoinguinale / ileoipogastrico).

Non sono disponibili dati sulla popolazione pediatrica al di sotto di 6 mesi di età.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico, o sotto la supervisione di un medico, dotato di esperienza e competenze adeguate.

La tabella seguente è una guida ai dosaggi consigliati nei più comuni tipi di blocco. Per l’analgesia (per es. somministrazione epidurale per il trattamento del dolore) si raccomandano le dosi e le concentrazioni più basse. Se fosse richiesta un’analgesia profonda o prolungata con blocco motorio completo (per es. blocco epidurale o peribulbare) si può utilizzare la concentrazione più elevata. Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione.

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Ci sono esperienze di sicurezza limitate con un trattamento con levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione della levobupivacaina devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

L’aspirazione deve essere ripetuta prima e durante la somministrazione di una dose di bolo, che deve essere iniettata lentamente aumentando a una velocità di 7,5–30 mg/min, tenendo sotto stretta osservazione le funzioni vitali e mantenendo il contatto verbale con il paziente.

Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Dose massima

La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione e le condizioni fisiche del paziente, insieme con la concentrazione del medicinale, il sito e la via di somministrazione. Esiste una variazione individuale all’inizio e alla durata del blocco. L’esperienza dagli studi clinici mostra che un blocco sensitivo adeguato viene prodotto entro 10–15 minuti dopo somministrazione epidurale con un intervallo del tempo di regressione di 6–9 ore.

La massima dose singola raccomandata è 150 mg. Dosi aggiuntive possono essere necessarie se si richiede un blocco motore e sensitivo continuo per procedure prolungate. La massima dose raccomandata per un periodo di 24 ore è 400 mg. Per il trattamento del dolore post-operatorio, la dose non deve eccedere 18,75 mg/ora.

Chirurgia ostetrica

Per il taglio cesareo non si devono usare concentrazioni di soluzione superiori a 5,0 mg/ml (vedere paragrafo 4.3). La dose massima raccomandata è di 150 mg.

Nell’analgesia del parto per infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/ora.

Popolazione pediatrica

Nei bambini, la dose massima raccomandata per l’analgesia (blocco ileoinguinale/i­leoipogastrico) è di 1,25 mg/kg/per lato. La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione, la costituzione corporea e le condizioni fisiche del paziente/bambino.

La sicurezza e l’efficacia di levobupivacaina nei bambini per altre indicazioni non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute, devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica.

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Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve considerare la dose somministrata durante l’intervento chirurgico.

Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Tabella delle dosi

1 Levobupivacaina soluzione iniettabile e per infusione è disponibile in soluzioni da 2,5–5,0–7,5 mg/ml

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2 Infondere nell’arco di 5 minuti (vedere anche il testo)

3 Somministrare nell’arco di 15–20 minuti.

4 Non sono disponibili dati nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 6 mesi.

5 Nei casi in cui la levobupivacaina è associata ad altri medicinali come oppioidi nel trattamento del dolore, la dose di levobupivacaina deve essere ridotta ed è preferibile l’uso della concentrazione più bassa (per esempio 1,25 mg/ml)

6 L’intervallo minimo raccomandato tra un’iniezione e l’altra è di 15 minuti.

7 Per ulteriori informazioni sulla diluizione, vedere paragrafo 6.6

4.3 controindicazioni

Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione, come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico.

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo alle tecniche anestesiologiche richieste e capace di diagnosticare e trattare ogni eventuale evento avverso che possa verificarsi.

La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neuro-muscolari (vedere paragrafo 4.8).

La levobupivacaina nell’anestesia regionale deve essere somministrata con cautela nei pazienti con compromessa funzionalità cardiovascolare, ad es. grave aritmia cardiaca (vedere paragrafo 4.3)

Ci sono state segnalazioni post-marketing di condrolisi nei pazienti trattati in post-operatorio con una infusione intra-articolare continua di anestetico locale. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi ha coinvolto l’articolazione della spalla. A causa dei molteplici fattori coinvolti e all’inconsistenza nella letteratura scientifica riguardante il meccanismo di azione, non è stato stabilito un rapporto di casualità. L’infusione intra-articolare continua non è un’indicazione approvata per la levobupivacaina.

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L’introduzione di anestetici locali attraverso la somministrazione intratecale o epidurale nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza, è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale o intratecale in tali pazienti.

Anestesia epidurale

Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3–5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali) sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata una dose elevata, come ad es. nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con adrenalina. Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un’accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale.

Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose.

L’anestesia epidurale con qualsiasi anestetico locale può dare luogo a ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (vedere paragrafo 4.9).

Analgesia epidurale

Ci sono state segnalazioni post-marketing di sindrome di cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8) temporaneamente associati all’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto, l’infusione di levobupivacaina per un periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio.

È essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) venga eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive, al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri

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anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo amidico, poichè gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi.

Blocchi nervosi regionali maggiori

Al paziente devono essere somministrati fluidi per via endovenosa mediante un catetere permanente per assicurare la disponibilità di un accesso intravenoso. Si deve utilizzare la più bassa dose di anestetico locale efficace per l’anestesia allo scopo di evitare alti livelli plasmatici e effetti avversi gravi. Si raccomanda di evitare la rapida iniezione di grandi volumi di soluzione di anestetico locale. Quando possibile si devono utilizzare dosi frazionate (crescenti).

Utilizzo nella zona cefalica e del collo

Piccole dosi di anestetici locali iniettati nella zona cefalica e del collo, compresi i blocchi retrobulbari, dentali e del ganglio cervico-toracico, possono dar luogo a reazioni avverse simili a quelle da tossicità sistemica osservate con iniezioni endovenose accidentali di dosi maggiori. Le tecniche di iniezione richiedono la massima attenzione. Le reazioni avverse possono essere dovute all’iniezione intraarteriosa dell’anestetico locale con flusso retrogrado, fino alla circolazione cerebrale. Esse possono essere dovute anche alla puntura della membrana durale del nervo ottico durante un blocco retrobulbare, con conseguente diffusione dell’anestetico locale lungo lo spazio subdurale fino al mesencefalo. I pazienti che ricevono questi tipi di blocco devono essere osservati costantemente ed i loro parametri circolatori e respiratori devono essere monitorati. Si raccomanda di avere immediatamente disponibile l’attrezzatura per la rianimazione ed il personale per il trattamento di tali reazioni avverse.

Utilizzo in chirurgia oftalmica

Il personale medico che effettua blocchi retrobulbari deve essere consapevole che si sono avuti casi di arresto respiratorio in seguito ad anestesia locale. Prima di un blocco retrobulbare, cosi come con tutte le altre procedure regionali, devono essere assicurati l’immediata disponibilità di attrezzature per la rianimazione e personale competente per il trattamento della depressione o dell’arresto respiratorio, delle convulsioni e della stimolazione o depressione cardiaca. Così come per altre procedure anestesiologiche, i pazienti, dopo un blocco oftalmico, devono essere costantemente monitorati per il riconoscimento dei segni che indicano di tali reazioni avverse.

Popolazioni speciali

Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute : la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o con patologie acute (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica: siccome la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per es. alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2).

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Questo medicinale contiene 1,5mmol (3,5 mg/ml) di sodio per fiala, ciò deve essere preso in considerazione per quei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici in merito, il metabolismo della levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, e dagli inibitori del CYP1A2, quali le metilxantine.

La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici dotati di attività anestetica locale, ad esempio mexiletina, o farmaci antiaritmici di classe III, in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi.

Non sono stati ancora completati studi clinici per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina, può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3).

Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Tuttavia, ad oggi, l’esperienza clinica con bupivacaina nella chirurgia ostetrica (al termine della gravidanza o per il parto) è ampia e non ha evidenziato effetti fetotossici.

Allattamento

Non è noto se la levobupivacaina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano.

Come si verifica per la bupivacaina, è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità di levobupivacaina. Di conseguenza, l’allattamento è possibile dopo l’anestesia locale.

Fertilità

Dati sull’uso della levobupivacaina e la sua relazione con la fertilità non sono disponibili o sono limitati.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La levobupivacaina compromette la capacita di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che non devono guidare o utilizzare macchinari finché non scompaiono gli effetti dell’anestesia e quelli immediati dell’intervento chirurgico.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente segnalate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, mal di testa, febbre, dolore procedurale, mal di schiena e sindrome da sofferenza fetale nell’uso in ostetricia (vedere tabella più sotto).

Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse segnalate sia spontaneamente sia quelle osservate negli studi clinici. Nell’ambito di ogni organo o sistema, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

2 Questo può essere un segno o sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi.

È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3).

Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta.

Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una riduzione della eccitabilità e della contrattilità

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miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale.

Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti.

Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine siano stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione.

Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione di levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o alla raccolta del sangue alla base della spina dorsale.

Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, compresa la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediate reazioni tossiche. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati.

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Le reazioni avverse a livello sistemico, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione accidentale, osservate con agenti anestetici locali ad azione prolungata, interessano sia il sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari.

Effetti a carico del sistema nervoso centrale

Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a seconda della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale e le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato.

Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite a depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco.

Effetti cardiovascolari

L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con carico di liquidi e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata per via endovenosa con cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata.

Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili.

L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Anestetici locali, amidi. Codice ATC: N01BB10.

La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata d’azione e un analgesico. Blocca la conduzione nervosa dei nervi sensitivi e motori, interagendo prevalentemente con i canali del sodio voltaggio-dipendenti presenti sulla membrana della cellula, ma blocca anche i canali del potassio e del calcio. In aggiunta, la levobupivacaina interferisce con la trasmissione dell’impulso e la conduzione in altri tessuti dove gli effetti sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale sono i più importanti per il verificarsi delle reazioni cliniche avverse.

La dose di levobupivacaina è espressa come base, mentre nella bupivacaina come racemo la dose è espressa come sale cloridrato. Ciò si traduce, approssimativa­mente, in un 13% in più di principio attivo nelle soluzioni di levobupivacaina rispetto a quelle di bupivacaina. In studi clinici condotti alle stesse concentrazioni nominali la levobupivacaina ha mostrato un effetto clinico simile alla bupivacaina.

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In uno studio di farmacologia clinica che utilizzava il modello del blocco del nervo ulnare, la levobupivacaina ha mostrato di avere la stessa potenza della bupivacaina.

L’esperienza sulla sicurezza di levobupivacaina per periodi di terapia superiori a 24 ore è limitata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La concentrazione plasmatica della levobupivacaina in seguito a somministrazione terapeutica dipende dalla dose e, poichè l’assorbimento dal sito di somministrazione è influenzato dalla vascolarizzazione del tessuto, dalla via di somministrazione. Studi clinici hanno dimostrato che l’insorgenza di un adeguato blocco sensitivo per un intervento chirurgico si instaura in 10–15 minuti dopo somministrazione epidurale, con un tempo di regressione compreso nell’intervallo 6–9 ore.

Distribuzione

Negli studi sull’uomo, le cinetiche di distribuzione della levobupivacaina in seguito a somministrazione per via endovenosa risultano essenzialmente le stesse della bupivacaina.

Nell’uomo il legame della levobupivacaina alle proteine plasmatiche è stato valutato in vitro ed è risultato essere > 97% a concentrazioni comprese tra 0,1 e 1,0 μg/ml. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stato di 67 litri.

Biotrasformazione

La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e non è stata trovata levobupivacaina in forma immodificata nelle urine o nelle feci. La 3-idrossilevobu­pivacaina, principale metabolita della levobupivacaina, è escreta nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e dell’estere solfato. Studi in vitro hanno dimostrato che le isoforme CYP3A4 e CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina rispettivamente a desbutil-levobupivacaina e 3-idrossilevobu­pivacaina. Questi studi indicano che il metabolismo di levobupivacaina e bupivacaina sono simili.

Non c’è evidenza di racemizzazione in vivo della levobupivacaina.

Eliminazione

A seguito di somministrazione endovenosa, il recupero della levobupivacaina era quantitativo con una media totale di levobupivacaina nelle 48 ore pari al 95% di cui il 71% recuperato nelle urine e 24% nelle feci.

La clearance plasmatica totale media e l’emivita terminale della levobupivacaina dopo infusione endovenosa sono state rispettivamente di 39 litri/ora e 1,3 ore.

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Linearità

Compromissione epatica e renale

Non ci sono dati rilevanti su pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati relativi a pazienti con danno renale. La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e la levobupivacaina in forma immodificata non è escreta nelle urine

5.3 dati preclinici di sicurezza

In uno studio di tossicità embrio-fetale nei ratti, è stato osservato ai livelli di esposizione sistemica nello stesso range di quelli ottenuti nella pratica clinica, un aumento dell’incidenza della dilatazione della pelvi renale, ureteri dilatati, dilatazione del ventricolo olfattivo e delle costole extra toraciche e lombari. Non vi sono state malformazioni correlate al trattamento.

La levobupivacaina non è risultata genotossica in una serie di test standard per la mutagenicità e clastogenicità. Non sono stati condotti test di cancerogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

È possibile che la levobupivacaina precipiti se diluita con soluzioni alcaline e non deve essere diluita o co-somministrata ad iniezioni di sodio bicarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Validità della confezione di vendita, non aperta: 3 anni.

Validità dopo la prima apertura: il medicinale deve essere usato immediatamente.

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Validità dopo la diluizione in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%: stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso per 7 giorni a 20–22°C. È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso con clonidina, morfina e fentanil per 40 ore 20–22°C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in condizioni d’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiala da 10 ml, vetro tipo I in confezioni da 5 e 10 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Per singolo uso. Gettare la soluzione non utilizzata.

La soluzione/dilu­izione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso. Devono essere usate solo le soluzioni limpide e senza particelle visibili.

Le diluizioni delle soluzioni standard di levobupivacaina devono essere effettuate con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) in condizioni di asepsi.

Clonidina 8,4 μg/ml, morfina 0,05 mg/ml e fentanil 4 μg/ml hanno dimostrato di essere compatibili con levobupivacaina in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Altan Pharma Ltd

2 Harbour Square, Crofton Road, Dun Laoghaire

A96D6R0 Co. Dublino

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 046878043 – „5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione“ 10 fiale in vetro da 10 ml

046878169 – „5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione“ 5 fiale in vetro da 10 ml

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9. DATA DELLA

AUTORIZZAZIONE

PRIMA

AUTORIZZAZIONE/

RINNOVO

DELL’

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. denominazione del medicinale

Levobupivacaina Altan 7,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 7,5 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Ogni fiala da 10 ml contiene 75 mg di levobupivacaina (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti: 3,5 mg/ml di sodio per fiala.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile e per infusione.

Soluzione trasparente ed incolore.

pH : 4,0 – 6,5

Osmolalità: 288 – 352 mOsmol/Kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Adulti

Anestesia chirurgica

– maggiore, per esempio epidurale, intratecale, blocco dei nervi periferici.

– minore, per esempio infiltrazione locale, blocco peribulbare nella chirurgia oftalmica.

Trattamento del dolore

– Infusione epidurale continua, somministrazione di bolo epidurale singolo o multiplo per il trattamento del dolore specialmente post-operatorio.

Popolazione pediatrica

Analgesia (blocchi ileoinguinale / ileoipogastrico).

Non sono disponibili dati sulla popolazione pediatrica al di sotto di 6 mesi di età.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La levobupivacaina deve essere somministrata esclusivamente da un medico, o sotto la supervisione di un medico, dotato di esperienza e competenze adeguate.

La tabella seguente è una guida ai dosaggi consigliati nei più comuni tipi di blocco. Per l’analgesia (per es. somministrazione epidurale per il trattamento del dolore) si raccomandano le dosi e le concentrazioni più basse. Se fosse richiesta un’analgesia profonda o prolungata con blocco motorio completo (ovvero blocco epidurale o peribulbare) si può utilizzare la concentrazione più elevata. Per evitare l’iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l’iniezione.

Ci sono esperienze di sicurezza limitate con un trattamento con levobupivacaina per periodi superiori a 24 ore. Per minimizzare il rischio di gravi complicazioni neurologiche, il paziente e la durata di somministrazione della levobupivacaina devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

L’aspirazione deve essere ripetuta prima e durante la somministrazione di una dose di bolo, che deve essere iniettata lentamente aumentando a una velocità di 7,5–30 mg/min, tenendo sotto stretta osservazione le funzioni vitali e mantenendo il contatto verbale con il paziente.

Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Dose massima

La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione e le condizioni fisiche del paziente, insieme con la concentrazione del medicinale, il sito e la via di somministrazione. Esiste una variazione individuale all’inizio e alla durata del blocco. L’esperienza dagli studi clinici mostra che un blocco sensitivo adeguato viene prodotto entro 10–15 minuti dopo somministrazione epidurale con un intervallo del tempo di regressione di 6–9 ore.

La massima dose singola raccomandata è 150 mg. Dosi aggiuntive possono essere necessarie se si richiede un blocco motore e sensitivo continuo per procedure prolungate. La massima dose raccomandata per un periodo di 24 ore è 400 mg. Per il trattamento del dolore post-operatorio, la dose non deve eccedere 18,75 mg/ora.

Chirurgia ostetrica

Per il taglio cesareo non si devono usare concentrazioni di soluzione superiori a 5,0 mg/ml (vedere paragrafo 4.3). La dose massima raccomandata è di 150 mg.

Nell’analgesia del parto per infusione epidurale, la dose non deve superare i 12,5 mg/ora.

Popolazione pediatrica

Nei bambini, la dose massima raccomandata per l’analgesia (blocco ileoinguinale/i­leoipogastrico) è di 1,25 mg/kg/per lato. La dose massima deve essere calcolata valutando la dimensione, la costituzione corporea e le condizioni fisiche del paziente/bambino.

La sicurezza e l’efficacia di levobupivacaina nei bambini per altre indicazioni non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Nei pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute, devono essere somministrate dosi ridotte di levobupivacaina, in rapporto alla loro condizione fisica.

Nel trattamento del dolore post-operatorio, si deve considerare la dose somministrata durante l’intervento chirurgico.

Non ci sono dati relativi a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Tabella delle dosi

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

1 Levobupivacaina soluzione iniettabile e per infusione è disponibile in soluzioni da 2,5–5,0–7,5 mg/ml

2 Infondere nell’arco di 5 minuti (vedere anche il testo)

3 Somministrare nell’arco di 15–20 minuti.

4 Non sono disponibili dati nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 6 mesi.

5 Nei casi in cui la levobupivacaina è associata ad altri medicinali come oppioidi nel trattamento del dolore, la dose di levobupivacaina deve essere ridotta ed è preferibile l’uso della concentrazione più bassa (per esempio 1,25 mg/ml)

6 L’intervallo minimo raccomandato tra un’iniezione e l’altra è di 15 minuti.

7 Per ulteriori informazioni sulla diluizione, vedere paragrafo 6.6

4.3 Controindicazioni

Si devono tenere in considerazione le controindicazioni generali correlate all’anestesia regionale, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato.

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti che presentano un’accertata ipersensibilità al principio attivo, agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nell’anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate nei pazienti affetti da grave ipotensione, come lo shock cardiogeno o lo shock ipovolemico.

Sulla base dell’esperienza con la bupivacaina, la soluzione da 7,5 mg/ml è controindicata per l’uso ostetrico a causa di un aumento del rischio di eventi cardiotossici (vedere paragrafo 4.6).

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tutte le tipologie di anestesia locale e regionale effettuate con la levobupivacaina devono essere eseguite in strutture ben attrezzate e la somministrazione deve essere eseguita da uno staff formato e con esperienza riguardo alle tecniche anestesiologiche richieste e capace di diagnosticare e trattare ogni eventuale evento avverso che possa verificarsi.

La levobupivacaina può causare reazioni allergiche acute, effetti cardiovascolari e danni neuro-muscolari (vedere paragrafo 4.8).

La levobupivacaina nell’anestesia regionale deve essere somministrata con cautela nei pazienti con compromessa funzionalità cardiovascolare, ad es. grave aritmia cardiaca (vedere paragrafo 4.3)

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Ci sono state segnalazioni post-marketing di condrolisi nei pazienti trattati in post-operatorio con una infusione intra-articolare continua di anestetico locale. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi ha coinvolto l’articolazione della spalla. A causa dei molteplici fattori coinvolti e all’inconsistenza nella letteratura scientifica riguardante il meccanismo di azione, non è stato stabilito un rapporto di casualità. L’infusione intra-articolare continua non è un’indicazione approvata per la levobupivacaina.

L’introduzione di anestetici locali attraverso la somministrazione intratecale o epidurale nel sistema nervoso centrale di pazienti con preesistenti patologie del SNC può potenzialmente esacerbare alcuni di questi stati patologici. Di conseguenza, è richiesta un’attenta valutazione clinica quando è prevista un’anestesia epidurale o intratecale in tali pazienti.

Anestesia epidurale

Durante la somministrazione epidurale di levobupivacaina, le soluzioni concentrate (0,5–0,75%) devono essere somministrate a dosaggi crescenti di 3–5 ml e con un intervallo di tempo tra le dosi sufficiente a rilevare manifestazioni tossiche dovute ad un’accidentale iniezione intravascolare o intratecale. Casi di grave bradicardia, ipotensione e compromissione respiratoria con arresto cardiaco (alcuni dei quali mortali) sono stati segnalati in associazione con anestetici locali, inclusa la levobupivacaina. Quando deve essere iniettata una dose elevata, come ad es. nel blocco epidurale, si raccomanda di somministrare una dose di prova di 3–5 ml di lidocaina con adrenalina. Un’accidentale iniezione intravascolare può quindi essere riconosciuta da un aumento temporaneo della frequenza cardiaca mentre un’accidentale iniezione intratecale si riconosce da segni di blocco spinale.

Devono essere inoltre eseguite con la siringa delle aspirazioni prima e durante ogni iniezione supplementare nelle tecniche con catetere in infusione continua (intermittente). Un’iniezione intravascolare è possibile anche se le aspirazioni del sangue sono negative. Durante la somministrazione dell’anestesia epidurale si raccomanda di somministrare inizialmente una dose di prova e monitorarne gli effetti prima di somministrare l’intera dose.

L’anestesia epidurale con qualsiasi anestesia locale può dare luogo a ipotensione e bradicardia. Per tutti i pazienti deve essere previsto un accesso venoso. Deve essere assicurata la disponibilità di fluidi appropriati, vasopressori, anestetici con proprietà anticonvulsivanti, miorilassanti, atropina, attrezzatura e personale esperto per la rianimazione (vedere paragrafo 4.9).

Analgesia epidurale

Ci sono state segnalazioni post-marketing di sindrome di cauda equina ed eventi indicativi di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8) temporaneamente associati all’uso di levobupivacaina per l’analgesia epidurale per un periodo di tempo maggiore o uguale a 24 ore. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi hanno portato a postumi permanenti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore. Pertanto, l’infusione di levobupivacaina per un

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periodo superiore a 24 ore deve essere valutata attentamente e deve essere utilizzata solo quando il beneficio per il paziente supera il rischio.

È essenziale che l’aspirazione di sangue o liquido cerebrospinale (quando applicabile) venga eseguita prima dell’iniezione di un qualsiasi anestetico locale, sia prima della dose iniziale sia per tutte le dosi successive, al fine di evitare l’iniezione intravascolare o intratecale. Tuttavia, una aspirazione negativa non protegge dal rischio di una iniezione intravascolare o intratecale. La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono altri anestetici locali o agenti strutturalmente correlati ad anestetici locali di tipo amidico, poichè gli effetti tossici di questi farmaci sono additivi.

Blocchi nervosi regionali maggiori

Al paziente devono essere somministrati fluidi per via endovenosa mediante un catetere permanente per assicurare la disponibilità di un accesso intravenoso. Si deve utilizzare la più bassa dose di anestetico locale efficace per l’anestesia allo scopo di evitare alti livelli plasmatici e effetti avversi gravi. Si raccomanda di evitare la rapida iniezione di grandi volumi di soluzione di anestetico locale. Quando possibile si devono utilizzare dosi frazionate (crescenti).

Utilizzo nella zona cefalica e del collo

Piccole dosi di anestetici locali iniettati nella zona cefalica e del collo, compresi i blocchi retrobulbari, dentali e del ganglio cervico-toracico, possono dar luogo a reazioni avverse simili a quelle da tossicità sistemica osservate con iniezioni endovenose accidentali di dosi maggiori. Le tecniche di iniezione richiedono la massima attenzione. Le reazioni avverse possono essere dovute all’iniezione intraarteriosa dell’anestetico locale con flusso retrogrado, fino alla circolazione cerebrale. Esse possono essere dovute anche alla puntura della membrana durale del nervo ottico durante un blocco retrobulbare, con conseguente diffusione dell’anestetico locale lungo lo spazio subdurale fino al mesencefalo. I pazienti che ricevono questi tipi di blocco devono essere osservati costantemente ed i loro parametri circolatori e respiratori devono essere monitorati. Si raccomanda di avere immediatamente disponibile l’attrezzatura per la rianimazione ed il personale per il trattamento di tali reazioni avverse.

Utilizzo in chirurgia oftalmica

Il personale medico che effettua blocchi retrobulbari deve essere consapevole che si sono avuti casi di arresto respiratorio in seguito ad anestesia locale. Prima di un blocco retrobulbare, cosi come con tutte le altre procedure regionali, devono essere assicurati l’immediata disponibilità di attrezzature per la rianimazione e personale competente per il trattamento della depressione o dell’arresto respiratorio, delle convulsioni e della stimolazione o depressione cardiaca. Così come per altre procedure anestesiologiche, i pazienti, dopo un blocco oftalmico, devono essere costantemente monitorati per il riconoscimento dei segni che indicano di tali reazioni avverse.

Popolazioni speciali

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Pazienti debilitati, anziani o affetti da patologie acute : la levobupivacaina deve essere usata con cautela nei pazienti debilitati, anziani o con patologie acute (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica: siccome la levobupivacaina è metabolizzata a livello epatico, deve essere usata con cautela nei pazienti con malattia epatica o con una circolazione sanguigna epatica ridotta, per es. alcolisti o pazienti cirrotici (vedere paragrafo 5.2).

Questo medicinale contiene 1,5mmol (3,5 mg/ml) di sodio per fiala, ciò deve essere preso in considerazione per quei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che l’isoforma CYP3A4 e l’isoforma CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina. Sebbene non siano stati condotti studi clinici in merito, il metabolismo della levobupivacaina può essere influenzato dagli inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, e dagli inibitori del CYP1A2, quali le metilxantine.

La levobupivacaina deve essere usata con cautela in pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici dotati di attività anestetica locale, ad esempio mexiletina, o farmaci antiaritmici di classe III, in quanto i loro effetti tossici possono sommarsi.

Non sono stati ancora completati studi clinici per valutare la levobupivacaina in associazione con l’adrenalina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Le soluzioni di levobupivacaina sono controindicate per il blocco paracervicale in ostetricia. Basandosi sull’esperienza con la bupivacaina, può insorgere bradicardia fetale in seguito a blocco paracervicale (vedere paragrafo 4.3).

Sulla base dell’esperienza con la bupivacaina, la soluzione da 7,5 mg/ml è controindicata per l’uso ostetrico a causa di un aumento del rischio di eventi cardiotossici (vedere paragrafo 4.3).

Per la levobupivacaina, non ci sono dati clinici relativi all’esposizione al farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Studi condotti sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione sistemica nello stesso intervallo dei livelli di esposizione ottenuti nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. La levobupivacaina non deve quindi essere somministrata durante le prime fasi della gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se la levobupivacaina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano.

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Come si verifica per la bupivacaina, è probabile che siano escrete nel latte materno scarse quantità di levobupivacaina. Di conseguenza, l’allattamento è possibile dopo l’anestesia locale.

Fertilità

Dati sull’uso della levobupivacaina e la sua relazione con la fertilità non sono disponibili o sono limitati.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La levobupivacaina compromette la capacita di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che non devono guidare o utilizzare macchinari finché non scompaiono gli effetti dell’anestesia e quelli immediati dell’intervento chirurgico.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse relative alla levobupivacaina sono simili a quelle note per la stessa classe di medicinali. Le reazioni avverse al medicinale più comunemente segnalate sono ipotensione, nausea, anemia, vomito, capogiri, mal di testa, febbre, dolore procedurale, mal di schiena e sindrome da sofferenza fetale nell’uso in ostetricia (vedere tabella più sotto).

Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse segnalate sia spontaneamente sia quelle osservate negli studi clinici. Nell’ambito di ogni organo o sistema, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1 Questo può essere un segno o sintomo della sindrome della cauda equina (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

2 Questo può essere un segno o sintomo di sindrome di Horner transitoria (vedere testo aggiuntivo più avanti al paragrafo 4.8).

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Le reazioni avverse con gli anestetici locali di tipo amidico sono rare, ma possono verificarsi in seguito a sovradosaggio o iniezione intravascolare accidentale e possono essere gravi.

È stata riportata sensibilità crociata fra i medicinali appartenenti al gruppo degli anestetici locali di tipo amidico (vedere paragrafo 4.3).

Un’iniezione intratecale accidentale di anestetici locali può portare ad una anestesia spinale molto alta.

Gli effetti cardiovascolari sono legati ad una depressione del sistema di conduzione cardiaco e ad una riduzione della eccitabilità e della contrattilità miocardica. Di norma, questi effetti sono preceduti da una forte tossicità a carico del sistema nervoso centrale, per esempio convulsioni; ma in rari casi l’arresto cardiaco può insorgere senza effetti prodromici sul sistema nervoso centrale.

Il danno neurologico è una conseguenza rara ma ben nota dell’anestesia regionale e, in particolare, dell’anestesia epidurale e spinale. Può essere dovuto ad una lesione diretta del midollo o dei nervi spinali, alla sindrome dell’arteria spinale anteriore, all’iniezione di una sostanza irritante o di una soluzione non sterile. Raramente tali danni risultano permanenti.

Sono stati segnalati casi di prolungata debolezza o disturbi sensoriali, alcuni dei quali possono essere stati permanenti, in associazione alla terapia con levobupivacaina. È difficile determinare se gli effetti a lungo termine siano stati il risultato di tossicità ai medicinali o traumi non riconosciuti durante l'intervento chirurgico o di altri fattori meccanici, come l'inserimento del catetere e la manipolazione.

Sono stati segnalati casi di sindrome della cauda equina o segni e sintomi di potenziali lesioni alla base del midollo spinale o delle radici del nervo spinale (compresa parestesia degli arti inferiori, debolezza o paralisi, perdita del controllo intestinale e/o del controllo della vescica e priapismo) associati alla somministrazione di levobupivacaina. Questi eventi sono stati più gravi ed in alcuni casi non sono stati risolti quando la levobupivacaina è stata somministrata per più di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

Tuttavia, non è possibile determinare se questi eventi siano dovuti ad un effetto della levobupivacaina, a traumi meccanici del midollo spinale o delle radici del nervo spinale, o alla raccolta del sangue alla base della spina dorsale.

Sono stati segnalati anche casi di sindrome di Horner transitoria (ptosi, miosi, enoftalmo, sudorazione unilaterale e/o vampate) in associazione all'uso di anestetici regionali, compresa la levobupivacaina. Questo evento si risolve con l'interruzione della terapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

L’iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediate reazioni tossiche. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni di picco plasmatiche possono non essere raggiunte fino a 2 ore dopo la somministrazione a seconda del sito di iniezione e, di conseguenza, i segni di tossicità possono manifestarsi in ritardo. Gli effetti del medicinale possono risultare prolungati.

Le reazioni avverse a livello sistemico, in seguito a sovradosaggio o ad iniezione accidentale, osservate con agenti anestetici locali ad azione prolungata, interessano sia il sistema nervoso centrale sia effetti cardiovascolari.

Effetti a carico del sistema nervoso centrale

Le convulsioni devono essere subito trattate con tiopentale o diazepam per via endovenosa in dosi adeguate a seconda della necessità. Tiopentale e diazepam deprimono anche il sistema nervoso centrale e le funzioni cardiaca e respiratoria. Il loro uso può quindi indurre apnea. È possibile usare bloccanti neuromuscolari solo nel caso in cui il medico sia in grado di garantire la pervietà delle vie aeree e di trattare un paziente completamente paralizzato.

Se non sono trattate immediatamente, le convulsioni, con conseguente ipossia e ipercapnia, unite a depressione miocardica dovuta agli effetti dell’anestetico locale a carico del cuore, possono determinare aritmia cardiaca, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco.

Effetti cardiovascolari

L’ipotensione può essere prevenuta o attenuata da un pretrattamento con carico di liquidi e/o con l’impiego di vasopressori. Nel caso in cui si verificasse ipotensione, essa deve essere trattata per via endovenosa con cristalloidi o colloidi e/o con dosi crescenti di un vasopressore quale efedrina 5–10 mg. Ogni altra causa coesistente di ipotensione deve essere rapidamente trattata.

Nel caso in cui si verificasse una bradicardia grave, un trattamento con atropina 0,3–1,0 mg normalmente ripristina la frequenza cardiaca a livelli accettabili.

L’aritmia cardiaca deve essere trattata come raccomandato e la fibrillazione ventricolare deve essere trattata con la cardioversione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Anestetici locali, amidi. Codice ATC: N01BB10.

La levobupivacaina è un anestetico locale a lunga durata d’azione e un analgesico. Blocca la conduzione nervosa dei nervi sensitivi e motori, interagendo prevalentemente con i canali del sodio voltaggio-dipendenti presenti sulla

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membrana della cellula, ma blocca anche i canali del potassio e del calcio. In aggiunta, la levobupivacaina interferisce con la trasmissione dell’impulso e la conduzione in altri tessuti dove gli effetti sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale sono i più importanti per il verificarsi delle reazioni cliniche avverse.

La dose di levobupivacaina è espressa come base, mentre nella bupivacaina come racemo la dose è espressa come sale cloridrato. Ciò si traduce, approssimativa­mente, in un 13% in più di principio attivo nelle soluzioni di levobupivacaina rispetto a quelle di bupivacaina. In studi clinici condotti alle stesse concentrazioni nominali la levobupivacaina ha mostrato un effetto clinico simile alla bupivacaina.

In uno studio di farmacologia clinica che utilizzava il modello del blocco del nervo ulnare, la levobupivacaina ha mostrato di avere la stessa potenza della bupivacaina.

L’esperienza sulla sicurezza di levobupivacaina per periodi di terapia superiori a 24 ore è limitata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La concentrazione plasmatica della levobupivacaina in seguito a somministrazione terapeutica dipende dalla dose e, poichè l’assorbimento dal sito di somministrazione è influenzato dalla vascolarizzazione del tessuto, dalla via di somministrazione. Studi clinici hanno dimostrato che l’insorgenza di un adeguato blocco sensitivo per un intervento chirurgico si instaura in 10–15 minuti dopo somministrazione epidurale, con un tempo di regressione compreso nell’intervallo 6–9 ore.

Distribuzione

Negli studi sull’uomo, le cinetiche di distribuzione della levobupivacaina in seguito a somministrazione per via endovenosa risultano essenzialmente le stesse della bupivacaina.

Nell’uomo il legame della levobupivacaina alle proteine plasmatiche è stato valutato in vitro ed è risultato essere > 97% a concentrazioni comprese tra 0,1 e 1,0 μg/ml. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è stato di 67 litri.

Biotrasformazione

La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e non è stata trovata levobupivacaina in forma immodificata nelle urine o nelle feci. La 3-idrossilevobu­pivacaina, principale metabolita della levobupivacaina, è escreta nelle urine sotto forma di coniugati dell’acido glucuronico e dell’estere solfato. Studi in vitro hanno dimostrato che le isoforme CYP3A4 e CYP1A2 mediano il metabolismo della levobupivacaina rispettivamente a desbutil-levobupivacaina e

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3-idrossilevobu­pivacaina. Questi studi indicano che il metabolismo di levobupivacaina e bupivacaina sono simili.

Non c’è evidenza di racemizzazione in vivo della levobupivacaina.

Eliminazione

A seguito di somministrazione endovenosa, il recupero della levobupivacaina era quantitativo con una media totale di levobupivacaina nelle 48 ore pari al 95% di cui il 71% recuperato nelle urine e 24% nelle feci.

La clearance plasmatica totale media e l’emivita terminale della levobupivacaina dopo infusione endovenosa sono state rispettivamente di 39 litri/ora e 1,3 ore.

Linearità

Compromissione epatica e renale

Non ci sono dati rilevanti su pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati relativi a pazienti con danno renale. La levobupivacaina è ampiamente metabolizzata e la levobupivacaina in forma immodificata non è escreta nelle urine

5.3 dati preclinici di sicurezza

In uno studio di tossicità embrio-fetale nei ratti, è stato osservato ai livelli di esposizione sistemica nello stesso range di quelli ottenuti nella pratica clinica, un aumento dell’incidenza della dilatazione della pelvi renale, ureteri dilatati, dilatazione del ventricolo olfattivo e delle costole extra toraciche e lombari. Non vi sono state malformazioni correlate al trattamento.

La levobupivacaina non è risultata genotossica in una serie di test standard per la mutagenicità e clastogenicità. Non sono stati condotti test di cancerogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Sodio idrossido

Acido cloridrico

Acqua per preparazioni iniettabili

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6.2 incompatibilità

È possibile che la levobupivacaina precipiti se diluita con soluzioni alcaline e non deve essere diluita o co-somministrata ad iniezioni di sodio bicarbonato. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Validità della confezione di vendita, non aperta: 3 anni.

Validità dopo la prima apertura: il medicinale deve essere usato

immediatamente.

Validità dopo la diluizione in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%: stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso per 7 giorni a 20–22°C. È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in condizioni d’uso con clonidina, morfina e fentanil per 40 ore 20–22°C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in condizioni d’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiala da 10 ml, vetro tipo I in confezioni da 5 e 10 fiale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Per singolo uso. Gettare la soluzione non utilizzata.

La soluzione/dilu­izione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso. Devono essere usate solo le soluzioni limpide e senza particelle visibili.

Le diluizioni delle soluzioni standard di levobupivacaina devono essere effettuate con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) in condizioni di asepsi.

Clonidina 8,4 μg/ml, morfina 0,05 mg/ml e fentanil 4 μg/ml hanno dimostrato di essere compatibili con levobupivacaina in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Altan Pharma Ltd

2 Harbour Square, Crofton Road, Dun Laoghaire

A96D6R0 Co. Dublino

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046878056 – „7,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione“ 10 fiale in vetro da 10 ml

046878171 – „7,5 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione“ 5 fiale in vetro da 10 ml

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’

AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizza­zione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Levobupivacaina soluzione iniettabile e per infusione è disponibile in soluzioni da 2,5–5,0 e 7,5 mg/ml

Infondere nell’arco di 5 minuti (vedere anche il testo)

Somministrare nell’arco di 15–20 minuti.

Non sono disponibili dati nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 6 mesi.

Nei casi in cui la levobupivacaina è associata ad altri medicinali come oppioidi nel trattamento del dolore, la dose di levobupivacaina deve essere ridotta ed è preferibile l’uso della concentrazione più bassa (per esempio 1,25 mg/ml)

L’intervallo minimo raccomandato tra un’iniezione e l’altra è di 15 minuti.

Per ulteriori informazioni sulla diluizione, vedere paragrafo 6.6