LEVETIRACETAM AUROBINDO ITALIA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Levetiracetam Aurobindo Italia 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 100 mg di levetiracetam.

Ogni flaconcino da 5 ml contiene 500 mg di levetiracetam.

Eccipienti con effetti noti : Ogni flaconcino contiene 19 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Levetiracetam Aurobindo Italia è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi epilettiche ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.

Levetiracetam Aurobindo Italia è indicato quale terapia aggiuntiva

Levetiracetam Aurobindo Italia concentrato è una alternativa per i pazienti quando non è temporaneamente possibile la somministrazi­one orale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La terapia con Levetiracetam Aurobindo Italia può essere iniziata con la somministrazione endovenosa oppure orale.

La conversione alla somministrazione endovenosa da quella orale o viceversa, può essere fatta direttamente senza titolazione. Devono essere mantenute la dose totale giornaliera e la frequenza di somministrazione.

Monoterapia per adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età

La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente

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aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1500 mg due volte al giorno.

Terapia aggiuntiva per adulti ( ≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento.

Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti o diminuzioni di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.

Durata del trattamento

Non c’è alcuna esperienza relativa alla somministrazione endovenosa di levetiracetam per un periodo superiore ai 4 giorni.

Interruzione del trattamento

Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ad intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).

Popolazioni speciali

Anziani (dai 65 anni in poi)

Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere “Pazienti con ridotta funzionalità renale” più sotto).

Insufficienza renale

La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.

Per i pazienti adulti, fare riferimento alla successiva tabella e modificare la posologia come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti e adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula:

[140-età (anni)] x peso (kg)

CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 per le donne)

72 x creatinina sierica (mg/dl)

Inoltre, la CLcr è aggiustata per l'area della superficie corporea (ASC) come segue:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73

ASC del soggetto (m2)

Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzionalità renale alterata:

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(1) Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.

(2) Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.

Per i bambini con ridotta funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito in pazienti adulti con ridotta funzionalità renale.

Nei giovani adolescenti e nei bambini, la CLcr, in ml/min/1,73 m2, può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (in mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m2) =------------------------------------------

Creatinina sierica (mg/dl)

ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti.

Aggiustamento posologico per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzionalità renale alterata.

(1) Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con levetiracetam.

(2) Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg)

Compromissione epatica

Non è richiesto adeguamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m2 si raccomanda una riduzione del 50 % della dose di mantenimento giornaliera.

Popolazione pediatrica

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la presentazione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.

Monoterapia

La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Aurobindo Italia somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.

Non vi sono dati disponibili.

Terapia aggiuntiva per bambini da 4 a 11 anni e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.

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Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose efficace più bassa.

La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.

Dosaggi raccomandati per bambini ed adolescenti:

(1) I bambini di peso di 25 kg o inferiore devono preferibilmente iniziare il trattamento con la soluzione orale di Levetiracetam 100 mg/ml.

(2) La dose in bambini e adolescenti di peso di 50 kg o superiore è la stessa degli adulti.

Terapia aggiuntiva per infanti e bambini al di sotto dei 4 anni

La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam Aurobindo Italia concentrato per soluzione per infusione in infanti e bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite.

I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere effettuata alcuna raccomandazione posologica.

Modo di somministrazione

Levetiracetam Aurobindo Italia concentrato è destinato soltanto all’uso endovenoso e la dose raccomandata deve essere diluita in almeno 100 ml di un diluente compatibile e somministrata per via endovenosa come infusione endovenosa di 15 minuti (vedere paragrafo 6.6).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Danno renale

La somministrazione di Levetiracetam Aurobindo Italia in pazienti con danno renale può richiedere un aggiustamento posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).

Suicidio

Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.

Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.

Popolazione pediatrica

Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.

Questo medicinale contiene 2,5 mmol (oppure 57 mg) di sodio per singola dose massima (0,8 mmol (o 19mg) per flaconcino). Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio..

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali antiepilettici

I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non influenzava le concentrazioni sieriche degli antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam.

Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c'è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali.

Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche in bambini e adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia i dati hanno suggerito una clearance del levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose.

Probenecid

Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante la secrezione tubulare renale, ha mostrato inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa.

Metotrexato

È stato riportato che la cosomministrazione di levetiracetam e metotressato diminuisce la clearance di metotressato, risultante in una concentrazione ematica di metotressato aumentata/pro­lungata fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotrexato e levetiracetam nel sangue devono essere monitorati attentamente nei pazienti trattati con entrambe le sostanze.

Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocinetiche

Levetiracetam 1.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam.

Alcool

Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati post-marketing provenienti da numerosi registri prospettici relativi alla gravidanza hanno documentato l’esito in oltre 1.000 donne esposte alla monoterapia con levetiracetam durante il primo trimestre di gravidanza. Globalmente, questi dati non suggeriscono un aumento sostanziale del rischio di malformazioni congenite maggiori, anche se non può essere del tutto escluso un rischio teratogeno. La terapia con medicinali antiepilettici multipli è associata ad un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, che deve pertanto essere presa in considerazione. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Levetiracetam Aurobindo Italia non è raccomandato, se non strettamente necessario, durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

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Le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare le concentrazioni di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza).

Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.

Allattamento

Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è raccomandato.

Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l'allattamento, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento, tenendo in considerazione l'importanza dell'allattamento con latte materno.

Fertilità

Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Levetiracetam influenza in maniera lieve o moderata la capacità di guidare e usare macchinari. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finché non è accertato che la loro abilità ad eseguire queste attività non è influenzata.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiro. Il profilo degli eventi avversi presentato sotto è basato sull'analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo con tutte le indicazioni studiate, con un totale di 3,416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono stati integrati con i dati ottenuti con l'uso di levetiracetam in studi di estensione in aperto, nonché con quelli ottenuti dall’esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei gruppi di età (adulto e pazienti pediatrici) e tra le indicazioni approvate per l’epilessia. Dal momento che l’esposizione a levetiracetam per uso endovenoso è limitata e poiché la formulazione orale e quella endovenosa sono bioequivalenti, le informazioni sulla sicurezza di levetiracetam per uso endovenoso si basano su quelle di levetiracetam per uso orale.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti > 1 mese) e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella seguente tabella per Classificazione per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Il rischio di anoressia è più alto quando con il levetiracetam viene somministrato il topiramato.

In molti casi di alopecia, è stata osservata guarigione quando il levetiracetam è stato interrotto.

In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.

Popolazione pediatrica

In pazienti di età compresa tra 1 mese a meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti con età compresa tra i 4 e i 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambe le fasce di età pediatrica, questi dati sono stati integrati con quelli derivati dall’esperienza post-marketing dell’uso di levetiracetam.

Inoltre, 101 infanti di età inferiore ai 12 mesi sono stati sottoposti ad uno studio sulla sicurezza postautorizzazione. Nessun nuovo problema di sicurezza per il levetiracetam è stato identificato per gli infanti di età inferiore a 12 mesi con epilessia.

Il profilo degli eventi avversi di levetiracetam è generalmente simile tra i gruppi di età e tra le indicazioni approvate per l’epilessia. I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici in studi clinici controllati con placebo sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini che negli adulti. In bambini ed adolescenti con età compresa tra i 4 e 16 anni, il vomito (molto comune 11,2%), l'agitazione (comune 3,4%), gli sbalzi d’umore (comune 2,1%), la labilità affettiva (comune 1,7%), l’aggressività (comune 8,2%), il comportamento anormale (comune 5,6%), e la letargia (comune 3,9%) sono stati riportati più frequentemente che in altre fasce di età o nel profilo di sicurezza complessivo. In infanti e bambini con un’età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni sono state riportate più frequentemente che negli altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo irritabilità (molto comune 11,7%) e coordinazione anormale (comune 3,3%).

Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Si è concluso che levetiracetam non era differente (non inferiore) dal placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto nei subtest “Attenzione e Memoria” della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione “per-protocol”. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con l'utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo

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termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni dell’aggressività nei comportamenti non sono peggiorate rispetto al basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sito web:.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di levetiracetam.

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

L'efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o più, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile.

In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate.

Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi ed il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.

Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.

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L'efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio). In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in due dosi separate.

Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il profilo farmacocinetico è stato descritto a seguito della somministrazione orale. Una singola dose di 1500 mg di levetiracetam diluita in 100 ml di un diluente compatibile ed infusa endovena nell’arco di 15 minuti è bioequivalente a 1500 mg di levetiracetam assunti per via orale somministrati in forma di tre compresse da 500 mg.

E’ stata valutata la somministrazione intravenosa di dosi fino a 4000 mg diluite in 100 ml di soluzione di clororo di sodio 0.9% infuse per oltre 15 minuti e dosi fino a 2500 mg diluite in 100 ml di soluzione di clororo di sodio 0.9% infuse per oltre 5 minuti. La farmacocinetica ed il profilo di sicurezza non hanno rilevato problemi di sicurezza.

Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una bassa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Il profilo farmacocinetico di levetiracetam indipendente dal tempo è stato confermato a seguito della infusione endovenosa di 1500 mg per 4 giorni con un dosaggio b.i.d.

Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.

Adulti e adolescenti

Distribuzione

Il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) osservato in 17 soggetti a seguito di una dose endovenosa singola di 1500 mg infusa nell’arco di 15 minuti è stato di 51 ± 19 μg/ml (media aritmetica ± deviazione standard).

Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo.

Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10 %). Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua.

Biotrasformazione

Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24 % della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057 non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6 % della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9 % della dose).

Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6 % della dose.

In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario.

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In vitro , levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico.

In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo. Quindi, l’interazione di Levetiracetam con altre sostanze, o viceversa , è improbabile.

Eliminazione

L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg.

La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95 % della dose somministrata (approssimati­vamente il 93 % della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3 % della dose.

L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell'eliminazione del 66 % e del 24 % della dose, nell’arco delle prime 48 ore.

La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Anziani

Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40 % (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di levetiracetam, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2).

Nei soggetti adulti anurici con insufficienza renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi.

La frazione di levetiracetam rimossa era del 51 % nel corso di una dialisi tipica di 4 ore.

Compromissione epatica

In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con insufficienza epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50 % a causa della concomitante insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Bambini (dai 4 ai 12 anni)

Non sono state eseguite indagini sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici a seguito di somministrazione endovenosa. Comunque, sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche del levetiracetam, delle farmacocinetiche negli adulti a seguito di somministrazione endovenosa e delle farmacocinetiche nei bambini dopo somministrazione orale, ci si attende che l’esposizione (AUC) al levetiracetam nei pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 12 anni sia simile a seguito di somministrazione endovenosa e orale.

Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021

In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata approssimativamente più alta del 30 % rispetto agli adulti con epilessia.

In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell'uomo e con possibile rilevanza per l'uso clinico, sono stati variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.

Non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità maschile e femminile o sulla capacità riproduttiva nei ratti a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 volte la MRHD (Maximum Recommended Human Daily Dose) in base ai mg/m2 o in base all’esposizione), sia nella generazione parentale che nella generazione F1.

Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD: Embryo-Fetal Development ) sono stati condotti in ratti a 400, 1200 e 3600 mg/kg/die. A 3600 mg/kg/die, in uno solo dei 2 studi EFD, si è registrato un lieve calo di peso fetale associato ad un aumento marginale delle alterazioni scheletriche/a­nomalie minori. Non si è verificato alcun effetto sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level ) è stato di 3600 mg/kg/die per ratti femmina gravide (12 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo (MRHD) in base ai mg/m2) e 1200 mg/kg/die per i feti.

Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui conigli utilizzando dosi di 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg/kg/die. La dose di 1800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna e una diminuzione del peso fetale in associazione con una maggiore incidenza di feti con anomalie cardiovascola­ri/scheletriche. Il NOAEL è stato <200 mg/kg/die per le gravide e di 200 mg/kg/die per i feti (equivalente alla MRHD in base ai mg/m2).

Uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale è stato condotto su ratti con dosi di levetiracetam di 70, 350, 1800 mg/kg/die. Il NOAEL è stato ≥ 1800 mg/kg/die per le femmine F0 e per la generazione F1 per quanto riguarda la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo fino allo svezzamento (6 volte la MRHD in base ai mg/m2).

Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 – 17 volte la MRHD in base ai mg/m2).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Sodio acetato triidrato

Acido acetico glaciale

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli citati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C e a 15–25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura/diluizione non precluda il rischio di contaminazione microbica. Se non è utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione durante l’uso e le condizioni precedenti all’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini integri : Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino tubulare da 5 ml di vetro di Tipo I chiuso con un tappo grigio scuro di gomma bromobutilica e sigillato con sigilli in alluminio con disco in polipropilene di colore verde.

Ogni astuccio contiene 1 e 10 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Vedere la tabella 1 per la preparazione e la somministrazione raccomandate di Levetiracetam Aurobindo Italia concentrato per ottenere una dose giornaliera totale di 500 mg, 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg suddivisa in due dosi.

Tabella 1. Preparazione e somministrazione di Levetiracetam Aurobindo Italia concentrato.

Questo medicinale è destinato ad essere utilizzato in una sola volta e qualsiasi soluzione inutilizzata deve essere eliminata.

Levetiracetam concentrato per soluzione per infusione è risultato compatibile dal punto di vista fisico e chimicamente stabile per almeno 24 ore quando miscelato con i seguenti diluenti per infusione nell’intervallo di concentrazione da 2,5 mg/ml a 13 mg/ml a temperatura ambiente controllata di 15–25°C.

Diluenti:

Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021

Il medicinale che presenti particolato o alterazione del colore non deve essere utilizzato.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l.

Via San Guseppe, 102

21047 Saronno (VA)

Italia

8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

„100 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione“ 1 Flaconcino in vetro da 5 ml AIC n. 044464016

„100 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione“ 10 Flaconcini in vetro da 5 ml AIC n. 044464028