LETROZOLO SIGILLATA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Letrozolo Sigillata 2.5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo

Eccipienti: ogni compressa contiene 58,4 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Letrozolo Sigillata 2,5 mg sono compresse rivestita con film, gialle, rotonde, lenticolari.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

– Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo.

– Trattamento adiuvante dopo terapia standard del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni

– Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa.

– Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.

L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale estrogenico negativo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Pazienti adulte ed anziane

La dose consigliata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane.

Nel trattamento adiuvante, la terapia deve essere continuata per 5 anni o fino a recidiva. Nel trattamento adiuvante, è disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (la durata mediana del trattamento è stata di 25 mesi).

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard, è disponibile un’esperienza clinica di 4 anni (durata mediana del trattamento).

Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con letrozolo deve essere continuato finché la progressione tumorale diventa evidente.

Bambini

Non pertinente.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale

Non è richiesto alcun adattamento della dose nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min.

I dati disponibili non sono sufficienti in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Stato ormonale premenopausale, gravidanza, allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In pazienti con stato postmenopausale non chiaro, per stabilire la condizione di menopausa si devono valutare i livelli di LH, FSH e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento.

Compromissione renale

Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di Letrozolo Sigillata.

Compromissione epatica

Letrozolo è stato valutato solo in un limitato numero di pazienti senza metastasi con vari gradi di funzionalità epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave insufficienza epatica. In volontari di sesso maschile, non affetti da tumore, con insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e classe C secondo la scala Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale del prodotto erano aumentati di 2–3 volte rispetto ai volontari sani. Pertanto, Letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 5.2).

Effetti sull’osso

Letrozolo è un agente potente nell’abbassare gli estrogeni. Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard, la durata mediana del follow-up di rispettivamente 30 e 49 mesi è insufficiente per valutare in modo completo il rischio di fratture associato ad un uso a lungo termine di Letrozolo. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea attraverso densitometria ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard e devono essere monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).

Poichè le compresse contengono lattosio, Letrozolo Sigillata non è raccomandato per pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da grave deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di Letrozolo con questi farmaci non dà luogo ad interazioni clinicamente significative.

Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c’è alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci comunemente prescritti.

Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all’uso di Letrozolo in associazione con altri farmaci antitumorali.

In vitro , il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare contemporaneamente farmaci la cui biodisponibilità dipenda principalmente da questi isoenzimi o il cui indice terapeutico sia ristretto.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Donne in stato perimenopausale o in età fertile

Il medico deve discutere con le donne che potenzialmente possono diventare gravide (es. donne in stato perimenopausale o postmenopausale recente) la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell’inizio della terapia con Letrozolo e di un adeguato sistema contraccettivo finchè lo stato postmenopausale non sia stato completamente stabilito (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Gravidanza

Letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

Allattamento

Letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Si raccomanda di prestare attenzione quando si guidano veicoli o si usano macchinari poiché, con l'uso di Letrozolo, sono stati osservati stanchezza e capogiri ed è stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza.

4.8 effetti indesiderati

Letrozolo è stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica, fino a circa il 70–75% delle pazienti trattate nella fase adiuvante (entrambi i gruppi di trattamento letrozolo e tamoxifene), e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nella fase adiuvante dopo trattamento standard (entrambi i gruppi di trattamento letrozolo e placebo) hanno manifestato delle reazioni avverse.

Generalmente le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (es. vampate).

Negli studi clinici le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore, artralgia, nausea e affaticamento. Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (per es. vampate di calore, alopecia e sanguinamento vaginale).

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, ad un follow-up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con letrozolo rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (50,7% vs 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs 23,2%) e mialgia (10,2% vs 7,0%). La maggioranza di tali eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. C’è stata una maggiore ma non significativa incidenza di osteoporosi e di fratture ossee nelle pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo (rispettivamente 7,5% vs 6,3% e 6,7% vs 5,9%).

In un’analisi aggiornata del trattamento adiuvante dopo terapia standard, effettuata ad una durata mediana del trattamento con letrozolo di 47 mesi e con placebo di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con letrozolo rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (60,3% vs 52,6%), artralgia/artrite (37,9% vs 26,8%) e mialgia (15,8% vs 8,9%). La maggioranza di tali eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. Nel gruppo di pazienti assegnato al trattamento con placebo e che poi è passato al trattamento con letrozolo è stata osservata una frequenza simile di eventi. C’è stata una maggiore incidenza di osteoporosi e di fratture ossee, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, nelle pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo (rispettivamente 12,3% vs 7,4% e 10,9% vs 7,2%). Nelle pazienti che sono passate dal trattamento con placebo al trattamento con letrozolo, sono stati diagnosticati nuovi casi di osteoporosi nel 3,6% delle pazienti mentre le fratture sono state riportate nel 5,1% delle pazienti, in qualsiasi momento dopo il cambio di terapia.

Nel trattamento adiuvante, indipendentemente dal rapporto di causalità, i seguenti eventi avversi si sono manifestati in qualsiasi momento dopo la randomizzazione rispettivamente nel gruppo letrozolo e nel gruppo tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs 3,2%, P <0,001), angina pectoris (0,8% vs 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs 0,4%) ed insufficienza cardiaca (0,9% vs 0,4%, P =0,006).

Dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo, erano state segnalate le seguenti reazioni avverse, riportate in Tabella 1:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1,000 a <1/100), raro (≥ 1/10,000 a <1/1,000), molto raro (<1/10,000), non noto (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili) ).

Non comune:

Infezione del tratto urinario

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante dopo terapia standard)

Non comune:

Leucopenia

Comune:

Non comune:

Disturbi psichiatrici

Anoressia, aumento dell'appetito, ipercolesterolemia, Edema generalizzato

Comune

Non comune:

Depressione

Ansia inclusi nervosismo, irritabilità

Patologie del sistema nervoso

Comune:

Non comune:

Patologie dell’occhio

Cefalea, capogiri

Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia inclusi parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare.

Non comune

Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata

Non comune:

Patologie vascolari

Non comune:

Palpitazioni, tachicardia

Raro:

Tromboflebite inclusi tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici.

Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune:

Patologie gastrointestinali

Dispnea, tosse.

Comune:

Non comune:

Nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea

Dolori addominali, stomatite, secchezza della bocca

Patologie epatobiliari

Non comune:

Aumento degli enzimi epatici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune:

Comune:

Non comune:

Non nota

Aumento della sudorazione

Alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare

Prurito, secchezza della pelle, orticaria

Angioedema, reazione anafilattica

Molto comune

Comune:

Non comune

Artralgia

Mialgia, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee

Artrite

Patologie renali e urinarie

Non comune

Aumento della frequenza urinaria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune

Sanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno

Molto comune:

Comune:

Non comune:

Vampate di calore, affaticamento incluso astenia

Malessere, edema periferico

Piressia, secchezza della mucosa, sete

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Comune: Aumento di peso

Non comune: Perdita di peso

4.9 sovradosaggio

Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con letrozolo.

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitore enzimatico. Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico, codice ATC: L02B G04

Effetti farmacodinamici

L’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali – principalmente l’androstenedione ed il testosterone – in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.

Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.

Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75–78% e del 78% rispetto ai valori iniziali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48–78 h.

Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata somministrazioni giornaliere di 0,1–5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75–95% in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano al di sotto del limite di rivelabilità del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.

L'inibizione dell'attività dell'aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1–5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1–0,25–0,5–1–2,5 e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un'unica somministrazione di 0,1–0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1–5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed al test dell'uptake uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo.

Uno studio multicentrico, in doppio cieco ha randomizzato più di 8000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce dopo intervento chirurgico con recettori positivi ad una delle seguenti opzioni:

Opzione 1:

A. tamoxifene per 5 anni

B. Letrozolo per 5 anni

C. tamoxifene per 2 anni seguito da Letrozolo per 3 anni

D. Letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni

Opzione 2:

A. tamoxifene per 5 anni

B. letrozolo per 5 anni

I risultati riportati nella Tabella 2 riflettono i dati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data del passaggio da una terapia all’altra. L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario.

Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni ed il 16% delle pazienti (pari a 1252 pazienti) per 5 anni o più.

L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo tra la randomizzazione ed il primo evento di recidiva della malattia primaria a livello loco-regionale o a distanza (metastasi), sviluppo di carcinoma invasivo controlaterale della mammella, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi motivo senza un precedente evento di cancro. letrozolo ha ridotto del 19% il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,81; P =0,003). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è stato dell’84,0% per letrozolo e dell’81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con letrozolo è evidente a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. letrozolo ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene, sia quando era stata precedentemente somministrata chemioterapia adiuvante (hazard ratio 0,72; P =0,018) sia senza chemioterapia (hazard ratio 0,84; P =0,044).

Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo letrozolo e 192 nel gruppo tamoxifene). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,86; P =0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata differente sia complessivamente (hazard ratio 0,73; P =0,001) sia nei sottogruppi pre-specificati.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

letrozolo ha ridotto significativamente del 17% il rischio di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,83; P =0,02).

Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non è stata ottenuta una differenza significativa nel carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio 0,61; P =0,09). Un’analisi esploratoria della sopravvivenza libera da malattia sulla base dello stato linfonodale ha mostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva in pazienti con linfonodi positivi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P= 0,0002) mentre nelle pazienti con linfonodi negativi non si è evidenziata una significativa differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P= 0,89). Questo ridotto beneficio osservato in pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa di interazione (P =0,03).

Le pazienti in trattamento con letrozolo hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle in trattamento con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare l’incidenza del carcinoma dell’endometrio è stata inferiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%).

I risultati sono stati riassunti nelle Tabelle 2 e 3. Le analisi riassuntive riportate nella Tabella 4 non riportano i due gruppi di terapie sequenziali previsti dall’opzione di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia:

Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (ITT population)

C = intervallo di confidenza,

¹Logrank test, stratificato per l’opzione randomizzazione e per l’uso di precedente chemioterapia adiuvante

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

livello di significatività –modello Cox

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

P-value si basa su logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l’uso della chemioterapia adiuvante e per l’analisi globale per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La durata mediana del trattamento (popolazione valutata per la sicurezza) era di 25 mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per più di 4 anni. La durata mediana del follow-up era di 30 mesi sia per letrozolo sia per tamoxifene.

Eventi avversi che possono essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportati nel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea. Di questi solo l’artralgia si manifestava significativamente con una frequenza maggiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene). Il trattamento con letrozolo è stato associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Complessivamente, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascola­ri/cerebrovas­colari per proporzioni analoghe di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, sono stati riportati eventi tromboembolici in misura significativamente meno frequente con letrozolo (1,5%) rispetto a tamoxifene (3,2%) (P<0,001) mentre l’insufficienza cardiaca è stata riportata in misura significativamente più frequente con letrozolo (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra le pazienti con valori basali di colesterolo totale sierico compresi nell’intervallo di normalità, si è osservato un aumento del colesterolo totale sierico superiore a 1,5 volte il limite superiore normale nel 5,4% delle pazienti nel gruppo letrozolo rispetto all’1,1% nel gruppo tamoxifene.

Trattamento adiuvante dopo terapia standard

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo che ha coinvolto più di 5.100 pazienti in postmenopausa con carcinoma della mammella con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o a placebo.

L’analisi primaria effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti era stato seguito per almeno 38 mesi), ha evidenziato che letrozolo riduce del 42% il rischio di recidiva rispetto a placebo (hazard ratio 0,58; P=0,00003). Il beneficio statisticamente significativo in DFS a favore di letrozolo, è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale (linfonodi negativi: hazard ratio 0,48; P=0,002; linfonodi positivi: hazard ratio 0,61; P=0,002).

Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 113 decessi (51 nel gruppo letrozolo, 62 nel gruppo placebo). Complessivamente non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,82; P=0,29).

In seguito lo studio è continuato in aperto e le pazienti trattate con placebo potevano passare al trattamento con letrozolo, se lo desideravano. Dopo l’apertura del doppio cieco dello studio, più del 60% delle pazienti nel gruppo placebo che erano eleggibili al cambio di terapia, hanno scelto di passare al trattamento con letrozolo (cioè con inizio ritardato del trattamento adiuvante dopo terapia standard). Le pazienti che hanno fatto il passaggio da placebo a letrozolo avevano completato la terapia adiuvante con tamoxifene da un tempo mediano di 31 mesi (variazione da 14 a 79 mesi).

Le analisi aggiornate intent-to-treat sono state effettuate ad un follow-up mediano di 49 mesi. Nel gruppo letrozolo almeno il 30% delle pazienti aveva completato i 5 anni e il 59% delle pazienti aveva completato

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

almeno 4 anni di follow-up. L’analisi aggiornata del DFS ha evidenziato che letrozolo ha significativamente ridotto il rischio di recidiva da tumore alla mammella rispetto a placebo (hazard ratio 0,68; IC 95% 0,55 – 0,83; P=0,0001). Letrozolo ha anche significativamente ridotto del 41% il rischio di sviluppo di un nuovo carcinoma invasivo controlaterale della mammella rispetto a placebo (odds ratio 0,59; IC 95% 0,36 – 0,96; P=0,03). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza libera da malattia a distanza o di sopravvivenza globale.

I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up era di 40 mesi) del sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) (226 pazienti arruolate) hanno rilevato che, a 2 anni, rispetto al basale, le pazienti in trattamento con letrozolo avevano maggiori diminuzioni della densità minerale ossea (BMD) totale dell’anca [diminuzione mediana del 3,8% nella densità minerale ossea (BMD) dell’anca rispetto ad una diminuzione mediana del 2,0% nel gruppo placebo (P=0,012, corretto per l’uso di bifosfonati, P=0,018)]. Le pazienti in trattamento con letrozolo avevano una diminuzione maggiore della densità minerale ossea della colonna lombare anche se non significativamente diversa.

Nel sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di supplementi di calcio e di vitamina D.

I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up era di 50 mesi) del sottostudio per la valutazione dei lipidi (347 pazienti arruolate) non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo letrozolo e il gruppo placebo nei valori di colesterolo totale o in alcuna frazione lipidica.

Nell’analisi aggiornata dello studio principale, nel gruppo letrozolo l’11,1% delle pazienti aveva riportato durante il trattamento eventi avversi cardiovascolari rispetto all’8,6% nel gruppo placebo fino al passaggio a letrozolo. Tali eventi comprendono infarto del miocardio (letrozolo 1,3%, vs placebo 0,9%); angina che necessita di intervento chirurgico (letrozolo 1,0% vs placebo 0,8%); peggioramento o angina di nuova insorgenza (letrozolo 1,7% vs placebo 1,2%); eventi tromboembolici (letrozolo 1,0% vs placebo 0,6%) e accidente cerebrovascolare (letrozolo 1,7% vs placebo 1,3%).

Non sono state osservate differenze significative nei punteggi riassuntivi relativi agli aspetti fisici e mentali suggerendo che complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo. Nella valutazione delle pazienti sono state osservate differenze in favore di placebo in particolare per la funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità e gli aspetti sessuali e vasomotori. Anche se statisticamente significative queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.

In donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato è stata condotta una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea. Su una popolazione di 907 pazienti, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e le risposte obiettive globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.

I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 5:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Tabella 5 Risultati al follow-up mediano di 32 mesi

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore così come la percentuale di risposte è stata più elevata per il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene sia nel caso di tumori con stato recettoriale positivo sia nel caso di stato recettoriale sconosciuto. Similmente, il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore e la percentuale di risposte significativamente più elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica. Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione di malattia è stato di quasi due volte maggiore per letrozolo nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di 12,1 mesi per letrozolo rispetto a 6,4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8,3 mesi per letrozolo rispetto a 4,6 mesi per tamoxifene). La percentuale di risposte è stata significativamente maggiore per letrozolo nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (50% per letrozolo e 34% per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per letrozolo e 17% per tamoxifene).

Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross-over all'altro trattamento o l'interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).

La sopravvivenza globale mediana per letrozolo come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P =0,53, non significativo). letrozolo ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 64% nel gruppo trattato con letrozolo e del 58% nel gruppo trattato con tamoxifene. La mancanza di un vantaggio per letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno cross-over dello studio.

La durata totale della terapia endocrina (tempo alla chemioterapia) è stata significativamente maggiore per letrozolo (mediana di 16,3 mesi, IC 95%: 15–18 mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8–12 mesi) (logrank P =0,0047).

In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.

Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza statisticamente significativa tra letrozolo (2,5 mg) e megestrolo acetato (P=0,07). Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta obiettiva del tumore (24% versus 16%; P=0,04) e la durata dell’effetto terapeutico (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2).

Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo (2,5 mg) è risultato statisticamente superiore all’aminoglute­timide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), la durata dell’effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).

5.2 Proprieta' farmacocinetiche

Assorbimento

Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax: 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno rispetto a 98,7 ± 18,6 nmol/litro do­po

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il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

La principale via di eliminazione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h). Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). E’ stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori non identificati e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito dell’eliminazione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8% 0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.

L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2–6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.

L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.

Popolazioni speciali

Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9–116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg. In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale

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in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l'area sotto la curva (AUC) e l'emivita (t½) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.

La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg.

Nell’ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all'attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie.

Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.

In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.

La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide, ha provocato un leggero aumento dell'incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati. Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrozolo (vedere le raccomandazioni nel paragrafo 4.3 e 4.6).

Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, è questo l’unico problema derivante dall’estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull’animale alla specie umana.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 eccipienti

Contenuto delle compresse

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Sodio amido glicolato (Tipo A)

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico

Talco

Macrogol 3350

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Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilita'

Non pertinente.

6.3 Periodo di validita'

30 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blisters di PVC/allumino.

Contenitore per compresse (HDPE) chiuso con un tappo di sicurezza a vite (HDPE/PP/LDPE).

Dimensione della confezione:

Blisters: 30 compresse rivestite con film

Contenitore per compresse: 30 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normative locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sigillata Ltd.

Suite 23, Park Royal House, 23 Park Royal Road, London NW10 7JH

Regno Unito

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

040459012 “2,5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/AL

040459024 “2,5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in contenitore HPDE

9. data della prima autorizzazione o del rinnovo dell'autorizzazione

Giugno 2011