LENALIDOMIDE TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Lenalidomide Teva 2,5 mg capsule rigide

Lenalidomide Teva 5 mg capsule rigide

Lenalidomide Teva 7,5 mg capsule rigide

Lenalidomide Teva 10 mg capsule rigide

Lenalidomide Teva 15 mg capsule rigide

Lenalidomide Teva 20 mg capsule rigide

Lenalidomide Teva 25 mg capsule rigide

2.

Lenalidomide Teva 2,5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide cloridrato idrato corrispondente a 2,5 mg di lenalidomide.

Lenalidomide Teva 5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide cloridrato idrato corrispondente a 5 mg di lenalidomide.

Lenalidomide Teva 7,5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide cloridrato idrato corrispondente a 7,5 mg di lenalidomide.

Lenalidomide Teva 10 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide cloridrato idrato corrispondente a 10 mg di lenalidomide.

Lenalidomide Teva 15 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide cloridrato idrato corrispondente a 15 mg di lenalidomide.

Lenalidomide Teva 20 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide cloridrato idrato corrispondente a 20 mg di lenalidomide.

Lenalidomide Teva 25 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene lenalidomide cloridrato idrato corrispondente a 25 mg di lenalidomide.

Eccipienti con effetto noto:

Lenalidomide Teva 2,5 mg capsule rigide:

Ogni compressa contiene 0,5 mg di sodio.

Lenalidomide Teva 5 mg capsule rigide:

Ogni compressa contiene 0,5 mg di sodio.

Lenalidomide Teva 7,5 mg capsule rigide:

Ogni compressa contiene 0,67 mg di sodio.

Lenalidomide Teva 10 mg capsule rigide:

Ogni compressa contiene 0,9 mg di sodio.

Lenalidomide Teva 15 mg capsule rigide:

Ogni compressa contiene 1,35 mg di sodio.

Lenalidomide Teva 20 mg capsule rigide:

Ogni compressa contiene 1,80 mg di sodio.

Lenalidomide Teva 25 mg capsule rigide:

Ogni compressa contiene 2,25 mg di sodio.

1

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Capsula rigida.

Lenalidomide Teva 2,5 mg capsule rigide

Capsule rigide, opache, misura “4” (circa 14,3 mm di lunghezza), con “2,5” impresso in nero su corpo bianco e con cappuccio verde, contenenti una polvere di colore variabile da biancastro a giallo pallido o beige oppure della polvere compressa.

Lenalidomide Teva 5 mg capsule rigide

Capsule rigide, opache, misura “4” (circa 14,3 mm di lunghezza), con “5” impresso in nero su corpo bianco e con cappuccio bianco, contenenti una polvere di colore variabile da biancastro a giallo pallido o beige oppure della polvere compressa.

Lenalidomide Teva 7,5 mg capsule rigide

Capsule rigide, opache, misura “2” (circa 18 mm di lunghezza), con “7,5” impresso in nero su corpo bianco e con cappuccio color avorio, contenenti una polvere di colore variabile da biancastro a giallo pallido o beige oppure della polvere compressa.

Lenalidomide Teva 10 mg capsule rigide

Capsule rigide, opache, misura “2” (circa 18 mm di lunghezza), con “10” impresso in nero su corpo di color avorio e con cappuccio verde, contenenti una polvere di colore variabile da biancastro a giallo pallido o beige oppure della polvere compressa.

Lenalidomide Teva 15 mg capsule rigide

Capsule rigide, opache, misura “1” (circa 19,4 mm di lunghezza), con “15” impresso in nero su corpo bianco e con cappuccio blu, contenenti una polvere di colore variabile da biancastro a giallo pallido o beige oppure della polvere compressa.

Lenalidomide Teva 20 mg capsule rigide

Capsule rigide, opache, misura “0” (circa 21,7 mm di lunghezza), con “20” impresso in nero su corpo blu e con cappuccio verde, contenenti una polvere di colore variabile da biancastro a giallo pallido o beige oppure della polvere compressa.

Lenalidomide Teva 25 mg capsule rigide

Capsule rigide, opache, misura “0” (circa 21,7 mm di lunghezza), con “25” impresso in nero su corpo bianco e con cappuccio bianco, contenenti una polvere di colore variabile da biancastro a giallo pallido o beige oppure della polvere compressa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Mieloma multiplo

Lenalidomide Teva, come monoterapia, è indicato per la terapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.

Lenalidomide Teva, in regime terapeutico di associazione (vedere paragrafo 4.2), è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto.

Lenalidomide Teva, in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti

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con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Lenalidomide Teva deve essere supervisionato da un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali.

Per tutte le indicazioni descritte di seguito:

– La dose è modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

– Gli aggiustamenti della dose, durante il trattamento e alla ripresa del trattamento, sono raccomandati per gestire la trombocitopenia di grado 3 o 4, la neutropenia o altra tossicità di grado 3 o 4 ritenuta correlata a lenalidomide.

– In caso di neutropenia, nella gestione del paziente si deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita.

– Il paziente può prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall’ora prevista per la sua assunzione. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.

Posologia

Mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM)

- Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

In pazienti senza evidenza di progressione, la terapia di mantenimento con lenalidomide deve essere iniziata dopo un adeguato recupero dei valori ematologici in seguito ad ASCT. Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Counts, ANC) è < 1,0 × 109/L e/o la conta piastrinica è < 75 × 109/L.

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno, somministrata continuativamente (nei giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni) fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza. Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.

- Livelli di riduzione della dose

aDopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata

lenalidomide

Ritornano a ≥ 30 × 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva

più bassa una volta al giorno

- Neutropenia

Se i neutrofili Si raccomanda dia

Scendono a < 0.5 × 109/L Interrompere la somministrazione di

lenalidomide

Ritornano a ≥ 0.5 × 109/L Riprendere la somministrazione di

lenalidomide al livello di dose –1 una volta al giorno

Per ogni successivo calo al di sotto di 0.5 × 109/L Interrompere la somministrazione di

lenalidomide

Ritornano a ≥ 0.5 × 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva

più bassa una volta al giorno

aA discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità osservata a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dosaggio di lenalidomide.

– Lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione della malattia in pazienti non eleggibili al trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Counts, ANC) è < 1.0 × 109/L e/o la conta piastrinica è < 50 × 109/L.

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 dei cicli ripetuti di 28 giorni

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1, 8, 15 e 22 dei cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia di associazione con lenalidomide e desametasone fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di intolleranza.

- Livelli di riduzione della dose

aLa riduzione della dose per entrambi i prodotti può essere gestita in modo indipendente

- Trombocitopenia

Se le piastrine Si raccomanda di

Scendono a < 25 × 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide per

il resto del cicloa

Ritornano a ≥ 50 × 109/L Ridurre la dose di un livello quando si riprende la

somministrazione del ciclo successivo

aSe si verifica tossicità limitante il dosaggio (Dose limiting toxicity, DLT) in un giorno successivo al giorno 15 di un ciclo, la somministrazione di lenalidomide verrà interrotta almeno per il resto del ciclo di 28 giorni in corso.

- Neutropenia

Se i neutrofili Si raccomanda di

Inizialmente scendono a < 0.5 × 109/L Interrompere la somministrazione di

lenalidomide

Ritornano a ≥ 1 × 109/L e la neutropenia è l’unica Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una tossicità osservata volta al giorno

Ritornano a ≥ 0,5 × 109/L e si osservano tossicità Riprendere la somministrazione di lenalidomide

ematologiche dose-dipendenti diverse dalla al livello di dose –1 una volta al giorno

neutropenia

Per ogni successivo calo al di sotto di < 0.5 × 109/L Interrompere la somministrazione di lenalidomide

Ritornano a ≥ 0.5 × 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva

più bassa una volta al giorno

In caso di tossicità ematologica, la dose di lenalidomide può essere reintrodotta al livello di dose successivo (a partire dalla dose iniziale) al miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5 × 109/L, con una conta piastrinica ≥ 100 × 109/L all’inizio di un nuovo ciclo).

- Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da terapia di mantenimento con lenalidomide, in pazienti non eleggibili al trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Counts, ANC) è < 1.5 × 109/L e/o la conta piastrinica è < 75 × 109/L.

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata è:

- lenalidomide 10 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, per un massimo di 9 cicli,

- melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni,

- prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni.

I pazienti che completano i 9 cicli o che non sono in grado di completare la terapia in associazione a causa di intolleranza devono essere trattati con lenalidomide in monoterapia, secondo lo schema seguente: 10 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino a progressione della malattia

- Livelli di riduzione della dose

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aSe il soggetto non è stato sottoposto a terapia con G-CSF, iniziare la terapia con G-CSF. Il giorno 1 del ciclo successivo, continuare il GCSF al bisogno e mantenere la dose di lenalidomide, se la neutropenia era l’unica DLT. Diversamente, ridurre di un livello di dosaggio all’inizio del ciclo successivo.

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,0 × 109/L e/o la conta piastrinica è < 75 × 109/L, oppure, in caso di infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica è < 30 × 109/L.

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia, e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 ogni 28 giorni.

I medici prescrittori devono valutare con attenzione il dosaggio di desametasone da usare, prendendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.

Livelli di riduzione della dose

Trombocitopenia

Neutropenia

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Tutte le indicazioni

Per altri effetti tossici di grado 3 o 4 che si ritengano correlati a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e deve essere ripreso alla dose successiva più bassa solamente quando la tossicità è scesa ad un livello ≤ grado 2, a discrezione del medico.

Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di lenalidomide in caso di eruzione cutanea di grado 2 o 3. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, eruzione cutanea di grado 4, eruzione cutanea esfoliativa o bollosa, o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni.

Popolazioni speciali

- Popolazione pediatrica

Lenalidomide Teva non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti dalla nascita e fino ai 18 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).

- Anziani

I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2. Lenalidomide è stata utilizzata in studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo fino a 91 anni d’età (vedere paragrafo 5.1),

Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una diminuita funzionalità renale, si deve prestare attenzione nella scelta della dose e può essere utile monitorare la funzionalità renale.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto

I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di considerare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Non si propongono aggiustamenti della dose per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni trattati con lenalidomide si è registrata una più elevata incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l’interruzione del trattamento.

La terapia con lenalidomide in associazione è stata meno tollerata nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età superiore a 75 anni, rispetto alla popolazione più giovane. Tra questi pazienti, la percentuale che ha interrotto il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di grado 3 o 4 ed eventi avversi gravi) è stata più elevata rispetto ai pazienti di età < 75 anni.

Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

La percentuale di pazienti con mieloma multiplo di età uguale o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi trattati con lenalidomide/de­sametasone e con placebo/desame­tasone. Tra questi pazienti e i pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, benchè non possa essere esclusa una maggiore predisposizione dei pazienti più anziani.

- Pazienti con danno renale

Lenalidomide viene principalmente escreta attraverso i reni; nei pazienti con gradi più elevati di danno renale la tollerabilità del trattamento può essere alterata (vedere paragrafo 4.4). È necessario porre particolare attenzione nella scelta del dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.

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Nei pazienti con lieve danno renale e mieloma multiplo non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con moderata o grave funzionalità renale compromessa o con malattia renale allo stadio terminale, all’inizio della terapia e per tutta la durata del trattamento si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose.

Non ci sono esperienze di studi clinici di fase III in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi).

Mieloma multiplo

1La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale

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Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.

Dopo l’inizio della terapia con lenalidomide, la successiva modifica della dose di lenalidomide in pazienti con funzionalità renale alterata deve basarsi sulla tollerabilità del trattamento per il singolo paziente, come sopra descritto

– Pazienti con compromissione epatica

Lenalidomide non è stata formalmente studiata in pazienti con funzionalità epatica compromessa e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule di Lenalidomide Teva devono essere assunte per via orale nei giorni stabiliti, all’incirca alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo.

Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Donne in gravidanza.

– Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze in caso di gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

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Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non sia in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:

– Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥ 1 anno (l’amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità).

– Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo.

– Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia.

– Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Orientamento

Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

– La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso.

– La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento.

– Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace.

– La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci.

– La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della

necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza.

– La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo.

– La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube.

– La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di lenalidomide.

Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con danno renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

– Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile.

– Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per 1 settimana dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento.

– Essere consapevole che, se la partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo Lenalidomide Teva o subito dopo aver interrotto il trattamento con Lenalidomide Teva, deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:

– La paziente rispetti le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che sia in grado di comprenderne i termini.

– La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza.

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane

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prima della terapia, durante la terapia e fino a 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:

– Impianto

– Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (I­US)

– Medrossiproges­terone acetato depot

– Sterilizzazione tubarica

– Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

– Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)

A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4–6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).

Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia.

I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mUI/ml secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.

Prima di iniziare il trattamento

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.

Follow-up e termine del trattamento

Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento, per uno smaltimento sicuro.

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I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno una settimana dopo l’interruzione del trattamento.

Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a lenalidomide, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di lenalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in merito al rischio teratogeno e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo educazionale, la scheda paziente e/o strumento equivalente, in conformità alle misure attuate a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per il controllo della prescrizione e/o della dispensazione, e la raccolta dei dati dettagliati relativi all’indicazione, in modo da controllare attentamente l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico.

Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti e entro i primi 12 mesi, quando è stato somministrato in associazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti – compresi quelli con precedente trombosi – devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è connessa a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), che si è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è stata somministrata in associazione con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato associato a un rischio inferiore di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide nella terapia in associazione (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa (principalmente infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare), che si è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è stata somministrata in associazione a melfalan e prednisone. Il rischio di tromboembolia arteriosa è inferiore nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in monoterapia rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in regime terapeutico di associazione.

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia – compresa una precedente trombosi – devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, anche la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici possono aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dL l’uso degli

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agenti eritropoietici deve essere interrotto.

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo attenta valutazione dei fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente.

Se il paziente manifesta un qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose originale a seguito di una valutazione beneficio/rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

Le tossicità principali che limitano il dosaggio di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale, una volta a settimana, durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese. Nei pazienti con linfoma mantellare, lo schema di monitoraggio deve essere ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4 e successivamente all’inizio di ogni ciclo. Può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili.

I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi.

- Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

Le reazioni avverse osservate nello studio CALGB 100104 includevano eventi segnalati dopo trattamento con melfalan ad alte dosi e ASCT (HDM/ASCT), oltre a eventi segnalati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi ha identificato gli eventi che si sono verificati successivamente all’inizio della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005–02, le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento.

Nel complesso, nei due studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT, la neutropenia di grado 4 è stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005–02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005–02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005–02). È necessario avvisare i pazienti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili; potrebbe essere necessaria la sospensione del trattamento e/o riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT, la trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata con frequenza più elevata nei

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bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005–02). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).

- Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio

È stata osservata neutropenia di grado 4 in misura minore nei bracci di trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio, rispetto al braccio di confronto (8,5% in Rd [trattamento continuativo] e in Rd18 [trattamento per 18 cicli di quattro settimane], rispetto al 15% nel braccio melfalan/pred­nisone/talido­mide, vedere paragrafo 4.8). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 erano coerenti con il braccio di confronto (0,6% nei pazienti trattati con lenalidomide/de­sametasone Rd e Rd18, rispetto a 0,7% nei pazienti del braccio melfalan/pred­nisone/talido­mide, vedere paragrafo 4.8).

È stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 in misura minore nei bracci Rd e Rd18 rispetto al braccio di confronto (rispettivamente 8,1% vs 11,1%).

- Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% nei pazienti del braccio melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (1,7% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).

- Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/de­sametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desame­tasone; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/de­sametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desame­tasone; vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/de­sametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desame­tasone; vedere paragrafo 4.8).

- Sindromi mielodisplastiche

Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 e 4, rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).

- Linfoma mantellare

Nei pazienti con linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti del braccio di controllo (vedere paragrafo 4.8).

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Disturbi della tiroide

Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento.

Neuropatia periferica

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, che è nota causare una grave neuropatia periferica. Non è stato osservato alcun aumento della neuropatia periferica con l’impiego a lungo termine di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale

Dal momento che lenalidomide presenta attività antineoplastica, possono manifestarsi complicanze come la sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome , TLS). La TLS e la Tumour Flare Reaction (TFR) sono state comunemente osservate nei pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) e non comunemente osservate nei pazienti con linfomi, trattati con lenalidomide. Casi di TLS con esito fatale sono stati segnalati durante il trattamento con lenalidomide. I pazienti a rischio di TLS e TFR sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con lenalidomide in questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti, soprattutto durante il primo ciclo o l’aumento della dose, e di adottare le precauzioni appropriate. Vi sono state rare segnalazioni di TLS in pazienti con mieloma multiplo (MM) trattati con lenalidomide, mentre nessun caso è stato segnalato nei pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) trattati con lenalidomide.

Massa tumorale

- Linfoma mantellare

Lenalidomide non è raccomandato per il trattamento di pazienti con massa tumorale elevata se sono disponibili opzioni di trattamento alternative.

Morte precoce

Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: vi sono stati 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).

Eventi avversi

Nello Studio MCL-002 durante il ciclo di trattamento 1, a 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata è stata interrotta la terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).

I pazienti con massa tumorale elevata devono perciò essere attentamente monitorati per rilevare reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), inclusi eventuali segni di Tumour Flare Reaction (TFR). Per gli aggiustamenti della dose in caso di TFR, vedere paragrafo 4.2.

Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm.

Tu m our fl a r e r e a c ti on

- Linfoma mantellare

Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. I pazienti con elevato MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index ) alla diagnosi o malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. La Tumour Flare Reaction può simulare la progressione della malattia (PD). I pazienti degli studi MCL-002 e MCL-001 che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafo 4.2).

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Reazioni allergiche

Nei pazienti trattati con lenalidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche a talidomide in quanto nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, incluse SSJ, NET e DRESS, associate all’uso di lenalidomide. Chi prescrive il farmaco deve informare i pazienti relativamente ai segni e sintomi di queste reazioni e raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano tali sintomi. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso, o se si sospetta la SSJ, la NET o la DRESS, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.

Secondi tumori primari

Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/de­sametasone (3,98 per 100 anni-persona) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni-persona). Gli SPM non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. La maggior parte degli SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi.

Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte del tasso di incidenza di SPM ematologici (casi di LMA, MDS) nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino a progressione (1,75 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 anni-persona).

È stato osservato un aumento di 2,12 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,74 per 100 anni-persona).

Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni-persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona).

È stato osservato un aumento di 1,3 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per 100 anni-persona) rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni-persona).

Il maggior rischio di secondi tumori primari associati a lenalidomide interessa anche i casi di NDMM dopo trapianto di cellule staminali. Benché non sia stato ancora completamente caratterizzato, questo rischio deve essere tenuto presente quando si prende in considerazione l’uso di lenalidomide in questo ambito.

Il tasso di incidenza di neoplasie ematologiche, soprattutto LMA, MDS e neoplasie dei linfociti B (incluso il linfoma di Hodgkin) è stato 1,31 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con lenalidomide e 0,58 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con placebo (1,02 per 100 anni-persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT). Il tasso di incidenza di SPM solidi è stato 1,36 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con lenalidomide e 1,05 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con placebo (1,26 per 100 anni-persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT).

Il rischio di comparsa di SPM ematologici deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il

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trattamento con lenalidomide in associazione con melfalan o nel periodo immediatamente successivo a melfalan ad alto dosaggio e ASCT. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di SPM, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

Progressione a leucemia mieloide acuta (LMA) nella sindrome mielodisplastica (MDS) a rischio basso o intermedio-1

– Cariotipo

Variabili al basale, comprese anomalie citogenetiche complesse sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q. In un’analisi combinata di due studi clinici condotti con lenalidomide in MDS a rischio basso o intermedio-1, i soggetti con anomalie citogenetiche complesse presentavano il più elevato rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni (38,6%). Il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q è stato del 13,8%, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica.

Di conseguenza, non è noto il rapporto beneficio/rischio di lenalidomide quando la MDS è associata a anomalia da delezione isolata del 5q e ad anomalie citogenetiche complesse.

- Stato TP53

Una mutazione di TP53 è presente nel 20–25% dei pazienti con MDS con anomalia da delezione isolata del 5q a basso rischio ed è associata a un rischio più elevato di progressione a leucemia mieloide acuta (LMA). In un’analisi post-hoc di uno studio clinico (MDS-004) condotto con lenalidomide in MDS a rischio basso o intermedio-1, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti con positività IHC-p53 (cut-off 1% di forte colorazione nucleare, utilizzando la valutazione immunoistochimica della proteina p53 come surrogato dello stato di mutazione di TP53) e del 3,6% nei pazienti con negatività IHC-p53 (p=0,0038) (vedere paragrafo 4.8).

Progressione ad altri tumori maligni nel linfoma mantellare

Nel linfoma mantellare, la LMA, i tumori maligni delle cellule B e il carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) sono rischi potenziali.

Patologie epatiche

Sono stati osservati casi di insufficienza epatica, anche con esito fatale, in pazienti trattati con lenalidomide in terapia in associazione: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/co­lestatica. I meccanismi di grave epatotossicità indotta dal farmaco restano sconosciuti sebbene, in alcuni casi, i fattori di rischio potrebbero essere rappresentati da epatopatia virale preesistente, elevati valori basali degli enzimi epatici ed eventualmente il trattamento con antibiotici.

Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono state osservate con frequenza comune ed erano in genere asintomatiche e reversibili alla sospensione del trattamento. Una volta che i parametri sono tornati ai valori basali, si può considerare di riprendere il trattamento con una dose inferiore.

Lenalidomide è escreta per via renale. È importante aggiustare la dose nei pazienti con danno renale, al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici che potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità più importanti. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando lenalidomide è somministrata in associazione con medicinali noti per essere associati a disfunzione epatica.

Infezione con o senza neutropenia

I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite. Con il trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone è stata osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT) in pazienti con NDMM non eleggibili al trapianto, e con terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo in pazienti con NDMM sottoposti a ASCT. Infezioni di grado ≥ 3 si sono verificate nel contesto della neutropenia

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in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per infezioni devono essere monitorati attentamente. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico al primo segno di infezione (ad es. tosse, febbre, ecc.), per consentire un intervento tempestivo al fine di ridurre la gravità.

Casi di riattivazione virale, inclusi casi gravi di riattivazione dell’herpes zoster o virus dell’epatite B (HBV), sono stati segnalati in pazienti trattati con lenalidomide.

Alcuni dei casi di riattivazione virale hanno avuto esito fatale.

Alcuni dei casi di riattivazione dell’herpes zoster hanno provocato herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o herpes zoster oftalmico, che hanno richiesto la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento con lenalidomide e un’adeguata terapia antivirale.

La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata raramente nei pazienti con pregressa infezione da virus dell’epatite B (HBV)trattati con lenalidomide. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione di lenalidomide e un adeguato trattamento antivirale. Prima di iniziare il trattamento con lenalidomide deve essere stabilito lo stato del virus dell’epatite B. Per i pazienti che risultano positivi ai test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico competente nel trattamento dell’epatite B. Si deve procedere con cautela quando lenalidomide viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia.

– Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi

Si è registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS (International Staging System ) III, performance status (PS) ≤ 2 valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) o CLcr < 60 ml/min, quando lenalidomide è stata somministrata in associazione. Deve essere attentamente valutata la capacità dei pazienti di tollerare il trattamento con lenalidomide in associazione, in considerazione dell’età, stadio ISS III, PS ≤ 2 valutato secondo i criteri ECOG o CLcr < 60 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Cataratta

La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare in caso di utilizzo per un periodo prolungato. Si raccomanda di monitorare periodicamente la capacità visiva.

Avvertenza su eccipiente

Sodio:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima giornaliera, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro condotto con epatociti umani, lenalidomide, esaminata a varie concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduca a ridotta efficacia di medicinali, tra cui i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che desametasone è un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non si esclude che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento.

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Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S-warfarin. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti su warfarin non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

Digossina

La somministrazione concomitante di 10 mg una volta al giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica della digossina (0,5 mg, dose singola) con un IC (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nell’uso clinico (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Statine

In caso di somministrazione di statine con lenalidomide si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente additivo. Bisogna garantire un intenso monitoraggio clinico e di laboratorio, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una dose singola o di dosi multiple di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg una volta al giorno).

Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non è un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitante di dosi multiple del potente inibitore della P-gp chinidina (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibito­re/substrato ad azione moderata della P-gp temsirolimus (25 mg) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

A causa del potenziale teratogeno, lenalidomide deve essere prescritta nell’ambito di un Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4) a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è potenzialmente fertile.

Donne in età fertile/ Contraccezione di maschi e femmine

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomide, la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione, e prendendo in attenta considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con danno renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

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Gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.

Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un effetto teratogeno di lenalidomide è atteso, e lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Poiché non è noto se lenalidomide sia secreta nel latte materno umano, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide.

Fertilità

Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (all’incirca da 200 a 500 volte le dosi di 25 mg e 10 mg, rispettivamente, utilizzate nell’uomo e calcolate in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lenalidomide altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati stanchezza, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata durante il trattamento con lenalidomide. Si raccomanda pertanto cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

Per determinare le reazioni avverse nello studio CALGB 100104 è stato applicato un approccio conservativo. Le reazioni avverse descritte nella Tabella 1 includevano eventi segnalati dopo HDM/ASCT insieme a eventi osservati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi, che ha identificato gli eventi che si sono verificati in seguito all’inizio della terapia di mantenimento, suggerisce che le frequenze descritte nella Tabella 1 potrebbero essere più elevate di quanto effettivamente osservato durante il periodo della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005–02 le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento.

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state:

– Polmoniti (10,6%; termine combinato) dallo studio IFM 2005–02

– Infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l’inizio della terapia di mantenimento]) dallo studio CALGB 100104

Nello studio IFM 2005–02, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (60,8%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), nasofaringite (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e piressia (20,5%).

Nello studio CALGB 100104, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (79,0% [71,9% dopo l’inizio della terapia di mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), eruzione cutanea (31,7% [25,0%]), infezione delle vie respiratorie superiori (26,8% [26,8%]), stanchezza (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia (21,0% [13,8%]).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in

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associazione con desametasone a basso dosaggio

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono state:

– Polmonite (9,8%)

– Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%)

Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), stanchezza (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), eruzione cutanea (24,3%), appetito ridotto (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono state:

– Neutropenia febbrile (6,0%)

– Anemia (5,3%)

Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), stipsi (34,0%), diarrea (33,3%), eruzione cutanea (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), appetito ridotto (23,7%) e astenia (22,0%).

Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

In due studi di fase III controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/de­sametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desame­tasone.

Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore frequenza con l’associazione lenalidomide/de­sametasone rispetto all’associazione placebo/desame­tasone sono state:

– Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)

– Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse osservate che si sono verificate più frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetto a placebo e desametasone, combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010), sono state stanchezza (43,9%), neutropenia, (42,2%), stipsi (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e eruzione cutanea (21,2%).

Sindromi mielodisplastiche

Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa sui dati derivati da un totale di 286 pazienti inclusi in uno studio di fase II e uno studio di fase III (vedere paragrafo 5.1). Nella fase II, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide. Nello studio di fase III, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti ricevevano placebo durante la fase di doppio cieco dello studio.

La maggior parte delle reazioni avverse tendeva a verificarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide.

Le reazioni avverse gravi comprendono:

– Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)

– Neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere

paragrafo 4.4).

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Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo nello studio di fase III, sono state neutropenia, (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), stipsi (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), eruzione cutanea (18,1%), stanchezza (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%).

Linfoma mantellare

Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati derivati da 254 pazienti inclusi in uno studio, MCL-002, di fase II randomizzato, controllato (vedere paragrafo 5.1).

Nella tabella 3 sono state incluse, inoltre, le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio di supporto MCL-001.

Le reazioni avverse gravi osservate più di frequente nello studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo sono state: – Neutropenia (3,6%)

– Embolia polmonare (3,6%)

– Diarrea (3,6%)

Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo, nello Studio MCL-002, sono state neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), stanchezza (21,0%), stipsi (17,4%), piressia (16,8%) e eruzione cutanea (inclusa dermatite allergica) (16,2%).

Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).

Durante il ciclo di trattamento 1, a 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata è stata sospesa la terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%). Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm.

Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con lenalidomide sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata della tabella seguente, in accordo alla frequenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Tabella riassuntiva per la monoterapia nel MM

La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul NDMM in pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata della terapia nei bracci di trattamento contenenti lenalidomide, continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci placebo negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).

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Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

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◊ Reazioni avverse riferite come serie negli studi clinici nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT

Riguarda solamente le reazioni avverse serie

^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

a Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Polmoniti” comprende i seguenti termini preferiti (PT):. broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii , polmonite, polmonite da Klebsiella , polmonite da legionella, polmonite da micoplasma, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, malattia polmonare, polmonite

b Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Sepsi” comprende i seguenti termini preferiti (PT): sepsi batterica, sepsi pneumococcica, shock settico, sepsi stafilococcica

c Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Neuropatia periferica” comprende i seguenti termini preferiti (PT): neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia

d Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Trombosi venosa profonda” comprende i seguenti termini preferiti (PT): trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa

Tabella riassuntiva per la terapia in associazione nel MM

La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 2. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati

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^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

◊ Le reazioni avverse segnalate come serie negli studi clinici in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con lenalomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone

+ Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci serie

* Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/de­sametasone rispetto ai controlli

* * Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/de­sametasone rispetto ai controlli.

Tabella riassuntiva per la monoterapia

Le tabelle seguenti sono state compilate sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali nella monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare

Tabella 3: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide#

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^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

◊Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sulle sindromi mielodisplastiche.

~ L’alterazione dell’umore è stata osservata come evento avverso serio comune nello studio di fase III sulle sindromi mielodisplastiche; non è stata segnalata come evento avverso di grado 3 o 4.

Algoritmo applicato per l’inserimento nell’RCP: Tutte le reazioni avverse al farmaco (ADR) acquisite dall’algoritmo dello studio di fase III sono incluse nell’RCP europeo. Per queste ADR è stato eseguito un controllo supplementare della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di fase II e, se la frequenza delle ADR nello studio di fase II era più elevata di quella registrata nello studio di fase III, l’evento è stato inserito nell’RCP europeo alla frequenza osservata nello studio di fase II.

# Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche:

o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide

o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide

o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide

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^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

◊Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sul linfoma mantellare. Algoritmo applicato per il linfoma mantellare:

Studio di fase II controllato sul linfoma mantellare

o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo

o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo

o Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo

Studio di fase II controllato sul linfoma mantellare

o Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti

o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti

o Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti

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Tabella riassuntiva delle reazioni avverse post-marketing

In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal post-marketing

Tabella 5. Reazioni avverse segnalate nell’uso post-marketing nei pazienti trattati con lenalidomide

^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Teratogenicità

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle

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scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

- Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di neutropenia di grado 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005–02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005–02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005–02).

La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di trombocitopenia di grado 3 o 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005–02).

- Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone a basso dosaggio è associata a una frequenza inferiore di neutropenia di grado 4 (8,5% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (15%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6% in Rd e Rd18 rispetto a 0,7% in MPT).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone a basso dosaggio è associata a una frequenza inferiore di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (11%).

- Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p), rispetto a MPp+p (7,8%). Si è osservata una più elevata frequenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+p).

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% in MPR+R/MPR+p) rispetto a MPp+p (13,7%).

- Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/de­sametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desame­tasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/de­sametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desame­tasone).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/de­sametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desame­tasone).

- Pazienti con sindromi mielodisplastiche

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Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (37% nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase III).

- Pazienti con linfoma mantellare

Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti del braccio di controllo nello studio di fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti del braccio di controllo.

Tromboembolia venosa

Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso dell’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone o in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide in monoterapia (vedere paragrafo 4.5).

In questi pazienti, la co-somministrazione di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi.

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.

Disturbi emorragici

I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

Gravi reazioni cutanee

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee incluse SSJ, NTE e reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) associate all’uso di lenalidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide (vedere paragrafo 4.4).

Secondi tumori primari

In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/de­sametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.

Leucemia mieloide acuta

- Mieloma multiplo

Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo HDM/ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone.

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- Sindromi mielodisplastiche

Le variabili al basale comprendenti anomalie citogenetiche complesse e mutazione TP53 sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolate del 5q (vedere paragrafo 4.4). Il rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 13,8% nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q, rispetto a1 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica, e del 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso.

In un’analisi post-hoc di uno studio clinico condotto con lenalidomide in sindromi mielodisplastiche, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti IHC-p53-positivi e del 3,6% nei pazienti IHC-p53-negativi (p=0,0038). Nei pazienti IHC-p53-positivi, è stato osservato un tasso inferiore di progressione a LMA tra coloro che avevano ottenuto una risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni (11,1%), rispetto ai non-responder (34,8%).

Patologie epatiche

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse post-marketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/co­lestatica.

Rabdomiolisi

Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina.

Disturbi della tiroide

Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide).

Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale

Nello studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL-002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento. Nello studio di supporto MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

4.9 sovradosaggio

Non esiste alcuna esperienza specifica nella gestione del sovradosaggio da lenalidomide nei pazienti, sebbene in studi di determinazione della dose alcuni pazienti siano stati esposti a dosaggi fino a 150 mg e, in studi a dose singola, alcuni pazienti sono stati esposti a dosaggi fino a 400 mg. In questi studi,

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la tossicità limitante il dosaggio è stata essenzialmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX04

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione di lenalidomide include proprietà anti-neoplastiche, anti-angiogeniche, pro-eritropoietiche e immunomodulatorie. Nello specifico, lenalidomide inibisce la proliferazione di specifiche cellule tumorali ematopoietiche (comprese le plasmacellule tumorali del MM e quelle con delezione del cromosoma 5), potenzia l’immunità cellulo-mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK) e aumenta il numero di cellule NK T; inibisce l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi; aumenta la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+, e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad es. TNF-α e IL-6) da parte dei monociti.

Lenalidomide si lega direttamente a cereblon, un componente di un complesso enzimatico cullina-RING E3 ubiquitina ligasi, che comprende la proteina legante il DNA danneggiato 1 (DDB1,DNA Damage-Binding Protein-1 ), cullina 4 (CUL4) e il regolatore delle culline 1 (Roc1). In presenza di lenalidomide, cereblon si lega alle proteine substrato Aiolos e Ikaros, che sono fattori di trascrizione linfoidi, provocandone l’ubiquitinazione e la successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulatori.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in cinque studi di fase III nel mieloma multiplo di nuova diagnosi e in due studi di fase III nel mieloma multiplo recidivato refrattario, come descritto di seguito.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

- Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti ad ASCT

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide in terapia di mantenimento sono state valutate in due studi clinici di Fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco a 2 bracci, a gruppi paralleli, controllati con placebo: CALGB 100104 e IFM 2005–02.

CALGB 100104

Erano eleggibili pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con MM attivo che richiedeva trattamento e senza precedente progressione dopo la terapia iniziale.

Entro 90–100 giorni dopo l’ASCT, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere lenalidomide o placebo come terapia di mantenimento. La dose di mantenimento era 10 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni (aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 3 mesi in assenza di tossicità limitante la dose) e il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia.

L’endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival ) calcolata dalla randomizzazione alla data della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si sia verificato prima; lo studio non era sufficientemente potenziato per valutare l’endpoint della sopravvivenza globale. Complessivamente sono stati randomizzati 460 pazienti: 231 a lenalidomide e 229 al placebo. I dati demografici e le caratteristiche della malattia sono risultati bilanciati tra i due bracci.

Sulla base delle raccomandazioni del comitato di monitoraggio dei dati, lo studio non è più continuato in doppio cieco in seguito al superamento della soglia per un’analisi ad interim della PFS

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prepianificata. In seguito alla sospensione del doppio cieco, ai pazienti nel braccio del placebo è stato consentito di passare al trattamento con lenalidomide prima della progressione della malattia.

I risultati della PFS nel momento in cui è stato sospeso il doppio cieco, nell’ambito di un’analisi ad interim pre-pianificata, utilizzando la data di cut-off del 17 dicembre 2009 (follow up di 15,5 mesi) hanno mostrato una riduzione del 62% del rischio di progressione della malattia o di decesso a favore di lenalidomide (HR = 0,38; 95% IC 0,27, 0,54; p <0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 33,9 mesi (95% IC NS, NS) nel braccio di lenalidomide rispetto a 19,0 mesi (95% IC 16,2, 25,6) nel braccio del placebo.

Il vantaggio in termini di PFS è stato osservato sia nel sottogruppo di pazienti con CR sia nel sottogruppo di pazienti che non ha ottenuto una CR.

I risultati dello studio, utilizzando la data di cut-off del 1 febbraio 2016, sono presentati nella Tabella 6.

Tabella 6: Riassunto dei dati di efficacia globale

IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione;

aLa mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

bIl 95% IC riguardo alla mediana.

cBasato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati.

dIl valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di Kaplan-Meier fra i bracci di trattamento indicati.

eEndpoint esplorativo (PFS2). La lenalidomide ricevuta dai pazienti provenienti dal braccio placebo e che hanno effettuato il cross-over prima della PD nel momento in cui è stato sospeso il doppio cieco allo studio, non è stata considerata una terapia di seconda linea. f

Follow-up mediano post-ASCT per tutti i soggetti sopravvissuti.

Data di cut-off: 17 dicembre 2009 e 1 febbraio 2016

IFM 2005–02

Erano eleggibili pazienti di età < 65 anni alla diagnosi che erano già stati sottoposti ad ASCT ottenendo almeno una risposta di malattia stabile al momento del recupero dei valori ematologici. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere lenalidomide o placebo come terapia di mantenimento (10 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni, aumentati fino a 15 mg una volta al giorno dopo 3 mesi in assenza di tossicità limitante la dose) dopo 2 cicli di consolidamento con lenalidomide (25 mg/die, giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni). Il trattamento doveva essere continuato fino alla progressione della malattia.

L’endpoint primario era la PFS calcolata dalla randomizzazione alla data della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si sia verificato prima; lo studio non era sufficientemente potenziato per valutare l’endpoint della sopravvivenza globale. Complessivamente sono stati randomizzati 614 pazienti: 307 a lenalidomide e 307 al placebo.

Sulla base delle raccomandazioni del comitato di monitoraggio dei dati, lo studio non è più continuato in doppio cieco in seguito al superamento della soglia per un’analisi ad interim della PFS

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prepianificata. In seguito alla sospensione del doppio cieco, ai pazienti nel braccio del placebo non è stato consentito di passare al trattamento con lenalidomide prima della progressione della malattia. Dopo avere osservato uno sbilanciamento nei SPM, come misura attiva di sicurezza il braccio di lenalidomide è stato interrotto (vedere paragrafo 4.4).

I risultati della PFS al momento dell’interruzione del doppio cieco, nell’ambito di un’analisi ad interim pre-pianificata, utilizzando la data di cut-off del 7 luglio 2010 (follow up di 31,4 mesi) hanno mostrato una riduzione del 48% del rischio di progressione della malattia o decesso a favore di lenalidomide (HR = 0,52; 95% IC 0,41, 0,66; p <0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 40,1 mesi (95% IC 35,7, 42,4) nel braccio di lenalidomide rispetto a 22,8 mesi (95% IC 20,7, 27,4) nel braccio del placebo.

Il vantaggio in termini di PFS è stato inferiore nel sottogruppo di pazienti con CR rispetto al sottogruppo di pazienti che non aveva ottenuto una CR.

La PFS aggiornata, utilizzando la data di cut-off del 1 febbraio 2016 (follow up di 96,7 mesi) continua a mostrare un beneficio in termini di PFS: HR = 0,57 (95% IC 0,47, 0,68; p < 0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 44,4 mesi (39,6, 52,0) nel braccio di lenalidomide rispetto a 23,8 mesi (95% IC 21,2, 27,3) nel braccio del placebo. Per la PFS2, l’HR osservato è stato di 0,80 (95% IC 0,66, 0,98; p = 0,026) per lenalidomide rispetto al placebo. La PFS2 complessiva mediana è stata di 69,9 mesi (95% IC 58,1, 80,0) nel braccio di lenalidomide rispetto a 58,4 mesi (95% IC 51,1, 65,0) nel braccio del placebo. Per la OS, l’HR osservato è stato di 0,90: (95% IC 0,72, 1,13; p = 0,355) per lenalidomide rispetto al placebo. La durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 105,9 mesi (95% IC 88,8, NS) nel braccio di lenalidomide rispetto a 88,1 mesi (95% IC 80,7, 108,4) nel braccio del placebo.

- Lenalidomide in associazione con desametasone in pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, a tre bracci (MM-020) in pazienti che avevano un’età uguale o superiore a 65 anni o, se di età inferiore a 65 anni, che non erano eleggibili al trapianto di cellule staminali per decisione del paziente o per indisponibilità del trapianto di cellule staminali per motivi di costi o di altra natura. Lo studio (MM-020) ha confrontato lenalidomide e desametasone (Rd) somministrati per 2 diverse durate di trattamento (p.e. fino alla progressione della malattia [braccio Rd] oppure fino a diciotto cicli di 28 giorni [72 settimane, braccio Rd18]) con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) per un massimo di dodici cicli di 42 giorni (72 settimane). I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs > 75 anni), stadio (stadi ISS I e II vs stadio III) e paese.

I pazienti nei bracci Rd e Rd18 hanno assunto lenalidomide 25 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli di 28 giorni, secondo il braccio del protocollo. Desametasone 40 mg è stato somministrato una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale e il regime per Rd e Rd18 sono stati aggiustati in base all’età e alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti > 75 anni sono stati sottoposti a una dose di desametasone di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. Durante lo studio tutti i pazienti sono stati sottoposti a profilassi anticoagulante (eparina a basso peso molecolare, warfarin, eparina, aspirina a basso dosaggio).

L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival , PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 1623 pazienti: 535 pazienti randomizzati a Rd, 541 pazienti randomizzati a Rd18 e 547 pazienti randomizzati a MPT. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci. In generale, i soggetti dello studio presentavano una malattia in stadio avanzato: della popolazione di studio totale, il 41% era in uno stadio ISS III, il 9% aveva insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CLcr] < 30 ml/min). L’età mediana nei 3 bracci era 73 anni.

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In un’analisi aggiornata di PFS, PFS2 e sopravvivenza globale (OS) utilizzando la data di cut-off del 3 marzo 2014, in cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 45,5 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7 Riassunto dei dati di efficacia globale

AMT = terapia anti-mieloma; IC= intervallo di confidenza; CR = risposta completa; d = desametasone a basso dosaggio; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; P = prednisone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; Rd = Rd somministrati fino a progressione documentata della malattia; Rd18 = Rd somministrati per ≥ 18 cicli; SE = errore standard; T = talidomide; VGPR = risposta parziale ottima; vs = versus.

aLa mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

bIl 95% IC riguardo alla mediana.

cBasato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati. dIl valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di Kaplan-Meier fra i bracci di trattamento indicati.

eEndpoint esplorativo (PFS2) f

La mediana è la statistica univariata senza correzione per il troncamento.

gMigliore valutazione della risposta aggiudicata durante la fase di trattamento dello studio (per le definizioni di ciascuna categoria di

risposta Data di cut-off dei dati = 24 maggio 2013). hData di cut-off = 24 maggio 2013

- Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da terapia di mantenimento, in pazienti non eleggibili al trapianto

La sicurezza e l’efficacia di lenalidomide sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 3 bracci (MM-015), in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni e con creatinina sierica < 2,5 mg/dl. Lo studio ha confrontato lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone (MPR), con o senza terapia di mantenimento con lenalidomide fino alla progressione della malattia, con melfalan e prednisone per un massimo di 9 cicli. I pazienti sono stati randomizzati

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in rapporto 1:1:1 a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs > 75 anni) e stadio (stadi ISS I e II vs stadio III).

Questo studio ha esaminato l’uso della terapia in associazione di MPR (melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni; prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni; e lenalidomide 10 mg/giorno per via orale nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni), per la terapia di induzione, fino a un massimo di 9 cicli. I pazienti che avevano completato 9 cicli, o che non erano stati in grado di completare i 9 cicli a causa di intolleranza, sono passati alla terapia di mantenimento, iniziata con lenalidomide 10 mg per via orale nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino alla progressione della malattia.

L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 459 pazienti: 152 pazienti randomizzati a MPR+R, 153 pazienti randomizzati a MPR+p e 154 pazienti randomizzati a MPp+p. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci; in particolare, circa il 50% dei pazienti arruolati in ciascun braccio aveva le caratteristiche seguenti: stadio ISS III e clearance della creatinina < 60 ml/min. L’età mediana era 71 anni nei bracci MPR+R e MPR+p e 72 anni nel braccio MPp+p.

In un’analisi di PFS, PFS2 e OS utilizzando la data di cut-off di aprile 2013, per cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 62,4 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8. Riassunto dei dati di efficacia complessiva

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IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = hazard ratio; M = melfalan; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza complessiva; p = placebo; P = prednisone; PD = malattia progressiva; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; SD = malattia stabile; VGPR = risposta parziale ottima.

aLa mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

¤ La PFS2 (un endpoint esplorativo) è stata definita per tutti i pazienti (ITT) come il tempo intercorso tra la randomizzazione e l’inizio della terapia anti-mieloma (AMT) di terza linea o il decesso per qualsiasi causa, per tutti i pazienti randomizzati

Studi di supporto sul mieloma multiplo di nuova diagnosi

Uno studio di fase III in aperto, randomizzato, multicentrico (ECOG E4A03) è stato condotto su 445 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi; 222 pazienti sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone e 223 sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/do­saggio standard di desametasone. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/do­saggio standard di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone 40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20, ogni 28 giorni, per i primi quattro cicli. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone a basso dosaggio – 40 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22, ogni 28 giorni. Nel gruppo lenalidomide/basso dosaggio di desametasone, 20 pazienti (9,1%) hanno subito almeno un’interruzione della dose rispetto a 65 pazienti (29,3%) nel braccio lenalidomide/do­saggio standard di desametasone.

In un’analisi post-hoc, la mortalità più bassa è stata osservata nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone 6,8% (15/220), rispetto al braccio lenalidomide/do­saggio standard di desametasone 19,3% (43/223), nella popolazione di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, con un follow up mediano di 72,3 settimane.

Tuttavia, con un follow-up più esteso, la differenza nella sopravvivenza globale a favore di lenalidomide/de­sametasone a basso dosaggio tende a diminuire.

Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in due studi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (MM-009 e MM-010) sulla terapia con lenalidomide in associazione con desametasone verso desametasone in monoterapia in pazienti affetti da mieloma multiplo, precedentemente trattati. Dei 353 pazienti inclusi negli studi MM-009 e MM-010 trattati con lenalidomide/de­sametasone, il 45,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni. Dei 704 pazienti valutati negli studi MM-009 e MM-010, il 44,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni.

In entrambi gli studi, i pazienti del gruppo trattato con lenalidomide/de­sametasone (len/des) hanno assunto 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 e una capsula di placebo di identico aspetto una volta al giorno nei giorni da 22 a 28 di ogni ciclo di 28 giorni. I pazienti del gruppo trattato con placebo/desame­tasone (placebo/des) hanno assunto 1 capsula di placebo nei giorni da 1 a 28 di ciascun ciclo di 28 giorni. I pazienti di entrambi i gruppi di trattamento hanno assunto 40 mg di desametasone per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di ogni ciclo di 28 giorni, per i primi 4 cicli di terapia. Dopo i primi 4 cicli di terapia, la dose di desametasone è stata ridotta a 40 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni dall’1 al 4 di ciascun ciclo di 28 giorni. In entrambi gli studi, il trattamento doveva proseguire fino alla progressione della malattia. In entrambi gli studi sono stati ammessi aggiustamenti del dosaggio sulla base dei risultati clinici e di laboratorio.

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L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era rappresentato dal tempo alla progressione della malattia (TTP, time to progression ). Nello studio MM-009 sono stati valutati complessivamente 353 pazienti: 177 nel gruppo trattato con len/des e 176 nel gruppo trattato con placebo/des. Nello studio MM-010 sono stati valutati complessivamente 351 pazienti: 176 nel gruppo trattato con len/des e 175 nel gruppo trattato con placebo/des.

In entrambi gli studi, i gruppi trattati con len/des e placebo/des mostravano caratteristiche demografiche iniziali e caratteristiche correlate alla malattia paragonabili tra loro. Entrambe le popolazioni di pazienti presentavano un’età mediana di 63 anni, con un rapporto paragonabile tra pazienti di sesso maschile e femminile. Sia il performance status valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ), sia il numero e il tipo delle terapie precedenti erano paragonabili in entrambi i gruppi.

Le analisi interim pre-programmate per entrambi gli studi hanno mostrato che la terapia combinata len/des presenta un miglioramento statisticamente significativo (p<0,00001) rispetto al solo desametasone per l’endpoint primario di efficacia, vale a dire il tempo alla progressione della malattia (TTP) (durata mediana di 98,0 settimane nel follow-up dello studio). In entrambi gli studi, anche i tassi di risposta completa e di risposta globale nel gruppo trattato con len/des sono stati significativamente superiori rispetto a quelli del gruppo trattato con placebo/des. A seguito dei risultati di queste analisi, in entrambi gli studi è stata tolta la cecità per consentire ai pazienti del gruppo trattato con placebo/des di ricevere il trattamento combinato len/des.

È stata condotta un’analisi di efficacia relativa a un follow-up esteso per una mediana di 130,7 settimane. Nella tabella 9 sono riportati i risultati delle analisi di efficacia del follow-up – studi congiunti MM-009 e MM-010.

In questa analisi congiunta del follow-up esteso, il TTP mediano è stato di 60,1 settimane (95% IC 44,3, 73,1) nei pazienti trattati con len/des (N = 353) rispetto alla mediana di 20,1 settimane (95% IC: 17,7, 20,3) nei pazienti trattati con placebo/des (N = 351). La mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 48,1 settimane (95% IC: 36,4, 62,1) nei pazienti trattati con len/des rispetto al tempo mediano di 20,0 settimane (95% IC: 16,1, 20,1) nei pazienti trattati con placebo/des. La durata mediana del trattamento è stata di 44,0 settimane (min: 0,1, max: 254,9) per len/des e 23,1 settimane (min: 0,3, max: 238,1) per placebo/des. In entrambi gli studi, i tassi di risposta completa (CR, complete response ), risposta parziale (PR, partial response ) e risposta globale (CR+PR) nel gruppo trattato con len/des rimangono significativamente più elevati rispetto a quelli del gruppo trattato con placebo/des. La sopravvivenza globale mediana nell’analisi del follow-up esteso degli studi congiunti è di 164,3 settimane (95% IC: 145,1, 192,6) nei pazienti trattati con len/des rispetto a 136,4 settimane (95% IC: 113,1, 161,7) nei pazienti trattati con placebo/des. Malgrado il fatto che 170 dei 351 pazienti randomizzati al trattamento con placebo/des siano stati sottoposti a terapia con lenalidomide dopo la progressione della malattia o dopo aver tolto la cecità, l’analisi congiunta della sopravvivenza globale ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo per il gruppo len/des rispetto al gruppo placebo/des (HR = 0,833, 95% IC = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tabella 9. Riassunto dei risultati delle analisi di efficacia alla data di cut-off per il follow-up esteso — Studi congiunti MM-009 e MM-010 (rispettive date di cut-off: 23 luglio 2008 e 2 marzo 2008)

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aAnalisi univariata a due code che confronta le curve di sopravvivenza tra i gruppi di trattamento.

bTest chi quadro con correzione per continuità a due code.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con lenalidomide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico; pertanto la sua molecola esiste nelle forme otticamente attive S(-) e R(+). Lenalidomide viene prodotta come miscela racemica. Lenalidomide è generalmente più solubile in solventi organici, ma presenta la massima solubilità in soluzione 0,1N di HCl.

Assorbimento

Lenalidomide viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale in volontari sani, in condizioni di digiuno, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione della dose. Sia nei pazienti che nei volontari sani la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all’aumentare della dose. Dosi ripetute non provocano un accumulo significativo del medicinale. Nel plasma, la concentrazione relativa degli enantiomeri S- e R-lenalidomide è all’incirca del 56% e del 44%, rispettivamente.

La co-somministrazione di un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi in volontari sani riduce l’entità dell’assorbimento, con conseguente diminuzione di circa il 20% dell’AUC e diminuzione del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi di registrazione principali sul mieloma multiplo e sulle sindromi mielodisplastiche, in cui sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di lenalidomide, il medicinale è stato somministrato senza considerare l’assunzione di cibo. Pertanto, lenalidomide può essere somministrata con o senza cibo.

Le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che il tasso di assorbimento di lenalidomide per via orale è simile tra i pazienti con mieloma multiplo, i pazienti con sindromi mielodisplastiche e i pazienti con linfoma mantellare.

Distribuzione

In vitro, lenalidomide marcata con 14C si lega scarsamente alle proteine plasmatiche, con un valore medio rispettivamente del 23% e 29% in pazienti con mieloma multiplo e in volontari sani.

Lenalidomide è presente nel liquido seminale (< 0,01% della dose) dopo la somministrazione di 25 mg/giorno e il medicinale non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

Biotrasformazione ed eliminazione

I risultati di studi di metabolismo umano condotti in vitro indicano che lenalidomide non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450, suggerendo che è poco probabile che la

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somministrazione di lenalidomide insieme a medicinali che inibiscono gli enzimi del citocromo P450 possa produrre interazioni farmaco metaboliche nell’uomo. Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha alcun effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. È, quindi, improbabile che lenalidomide possa causare interazioni farmacologiche di rilevanza clinica, quando è somministrata in concomitanza con i substrati di questi enzimi.

Studi in vitro indicano che lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza del tumore alla mammella umana (BCRP), dei trasportatori della proteina di resistenza multifarmaco (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) OATP1B1, dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina di estrusione di farmaci e tossine (MATE) MATE1 e dei nuovi trasportatori di cationi organici (OCTN) OCTN1 e OCTN2.

Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha un effetto inibitorio sulla pompa di esportazione dei sali biliari umana (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.

La maggior parte di lenalidomide viene eliminata attraverso l’escrezione urinaria. Il contributo dell’escrezione renale alla clearance totale in soggetti con funzionalità renale normale è risultato pari al 90%, mentre il 4% di lenalidomide viene eliminato nelle feci.

Lenalidomide è scarsamente metabolizzata, per cui l’82% della dose viene escreta immodificata nelle urine. Idrossi-lenalidomide e N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l’1,83% della dose escreta. La clearance renale di lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, pertanto almeno in una certa misura essa viene attivamente secreta.

A dosi da 5 a 25 mg/giorno, l’emivita plasmatica è di circa 3 ore nei volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche o linfoma mantellare.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica di lenalidomide nei pazienti anziani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti di età compresa tra i 39 e gli 85 anni e indicano che l’età non influenza la clearance (esposizione plasmatica) di lenalidomide. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzione renale, si deve usare cautela nella scelta della dose e si consiglia per prudenza di monitorare la funzione renale.

Danno renale

La farmacocinetica di lenalidomide è stata studiata in soggetti con danno renale causata da patologie non maligne. In questo studio sono stati utilizzati due metodi per la classificazione della funzionalità renale: clearance della creatinina urinaria misurata nell’arco di 24 ore e clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault. I risultati indicano che, al diminuire della funzionalità renale (< 50 ml/min), la clearance totale di lenalidomide si riduce in misura proporzionale, determinando un aumento dell’AUC. L’AUC è risultata aumentata di circa 2,5, 4 e 5 volte rispettivamente nei soggetti con moderato danno renale, grave danno renale e malattia renale allo stadio terminale, rispetto al gruppo che ha considerato insieme i soggetti con funzione renale nella norma e quelli con lieve danno renale. L’emivita di lenalidomide è aumentata da circa 3,5 ore in soggetti con clearance della creatinina > 50 ml/min fino a oltre 9 ore in soggetti con funzionalità renale ridotta < 50 ml/min. Il danno renale non altera tuttavia l’assorbimento orale di lenalidomide. La Cmax è risultata simile tra soggetti sani e pazienti con danno renale. Circa il 30% del farmaco presente nell’organismo è stato eliminato durante una singola seduta di dialisi di 4 ore. Gli aggiustamenti di dosaggio raccomandati per i pazienti con funzionalità renale alterata sono illustrati nel paragrafo 4.2.

Compromissione epatica

Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti con compromissione epatica lieve (N=16, bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 x LSN (Limite Superiore della Norma) o AST > LSN) e indicano che una compromissione epatica lieve non influenza la clearance (concentrazione nel plasma)

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di lenalidomide. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.

Altri fattori intrinseci

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che peso corporeo (33–135 kg), sesso, etnia e tipo di neoplasia ematologica (MM, MDS o MCL) non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla clearance di lenalidomide nei pazienti adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

È stato condotto uno studio sullo sviluppo embriofetale in scimmie trattate con lenalidomide a dosi da 0,5 fino a 4 mg/kg/giorno. I risultati di tale studio hanno indicato che lenalidomide causa malformazioni esterne compreso l’orifizio anale non pervio e malformazioni delle estremità superiori e inferiori (parti delle estremità ricurve, accorciate, malformate, malrotate e/o assenti, oligo e/o polidattilia) nella prole di scimmie femmine che avevano ricevuto il principio attivo durante la gestazione.

Nei singoli feti sono stati osservati anche diversi effetti viscerali (alterazione del colore, focolai arrossati in diversi organi, piccola massa incolore sopra la valvola atrio-ventricolare, cistifellea piccola, diaframma malformato).

Lenalidomide mostra un rischio potenziale di tossicità acuta; nei roditori, le dosi minime letali a seguito di somministrazione orale sono risultate > 2.000 mg/kg/giorno. La somministrazione orale ripetuta di 75, 150 e 300 mg/kg/giorno per un periodo fino a 26 settimane ha prodotto nei ratti, soprattutto femmine, un aumento reversibile della mineralizzazione della pelvi renale correlato al trattamento a tutte le 3 dosi. Il livello privo di effetti avversi osservabili (NOAEL, no observed adverse effect level ) è stato considerato inferiore a 75 mg/kg/giorno, e risulta circa 25 volte maggiore dell’esposizione umana giornaliera in base ai valori dell’AUC. Nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 4 e 6 mg/kg/giorno per periodi fino a 20 settimane ha prodotto mortalità e tossicità significativa (sensibile calo ponderale, riduzione della conta dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine, emorragie in diversi organi, infiammazione del tratto gastrointestinale, atrofia del tessuto linfatico e del midollo osseo). Sempre nelle scimmie, la somministrazione orale ripetuta di 1 e 2 mg/kg/giorno, per periodi fino ad 1 anno, ha prodotto variazioni reversibili della cellularità del midollo osseo, una lieve riduzione nel rapporto cellulare mielo-eritroide e atrofia timica. È stata osservata una lieve riduzione della conta leucocitaria a 1 mg/kg/giorno, che corrisponde approssimativamente alla stessa dose nell’uomo, in base al confronto dei valori dell’AUC.

Studi di mutagenicità condotti in vitro (mutazione batterica, linfociti umani, linfoma murino, trasformazione nelle cellule embrionali di criceto siriano) e in vivo (test del micronucleo nel ratto) non hanno rivelato alcun effetto correlato al farmaco né a livello di geni, né a livello di cromosomi. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con lenalidomide.

La tossicità sullo sviluppo è stata precedentemente studiata nei conigli. In questi studi, ai conigli sono stati somministrati per via orale 3, 10 e 20 mg/kg/giorno di lenalidomide. È stata osservata l’assenza del lobo intermedio del polmone alla dose di 10 e 20 mg/kg/giorno, con una correlazione con la dose, e rene ectopico alla dose di 20 mg/kg/giorno. Sebbene tali condizioni siano state osservate a dosaggi tossici per la madre, esse possono essere attribuibili a un effetto diretto. Alla dose di 10 e 20 mg/kg/giorno sono state anche osservate nei feti alterazioni dei tessuti molli e dello scheletro.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Silice colloidale anidra

Cellulosa microcristallina

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Croscarmellosa sodica Talco

Rivestimento della capsula

Lenalidomide Teva 2,5 mg, 10 mg e 20 mg :

Gelatina

Titanio biossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Indaco carminio (E132)

Lenalidomide Teva 5 mg e 25 mg

Gelatina

Titanio biossido (E171)

Lenalidomide Teva 7,5 mg

Gelatina

Titanio biossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Lenalidomide Teva 15 mg

Gelatina

Titanio biossido (E171)

Indaco carminio (E132)

Inchiostro della dicitura

Gomma lacca

Glicole propilenico

Ferro ossido nero (E172)

Potassio idrossido

Soluzione di ammoniaca, concentrata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/Al/PVC-Al

Lenalidomide Teva 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg capsule rigide

Confezioni da 7 e 21 capsule rigide in blister oppure da 7 × 1 e 21 × 1 capsula rigida in blister monodose.

Lenalidomide Teva 7,5 mg/20 mg/25 mg capsule rigide

Confezioni da 21 capsule rigide in blister oppure da 21 × 1 capsula rigida in blister monodose

È possibile che non tutte le confezioni siano disponibili.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Le capsule non devono essere aperte o frantumate. Se la polvere di lenalidomide viene a contatto con la cute, la cute deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se la lenalidomide viene a contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere restituiti al farmacista per lo smaltimento sicuro in conformità alla normativa locale vigente.

7.

Teva BV

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8.

045985013 – “2,5 mg capsule rigide” 7 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985025 – “2,5 mg capsule rigide” 7 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985037 – “2,5 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985049 – “2,5 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985052 – “5 mg capsule rigide” 7 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985064 – “5 mg capsule rigide” 7 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985076 – “5 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985088 – “5 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985090 – “7,5 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985102 – “7,5 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985114 – “10 mg capsule rigide” 7 capsule in blister OPA/AL/PVC/AL

045985126 – “10 mg capsule rigide” 7 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985138 – “10 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985140 – “10 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985153 – “15 mg capsule rigide” 7 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985165 – “15 mg capsule rigide” 7 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985177 – “15 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985189 – “15 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985191 – “20 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985203 – “20 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

045985215 – “25 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al

045985227 – “25 mg capsule rigide” 21 capsule in blister OPA/Al/PVC-Al divisibile per dose unitaria

9.

Data della prima autorizzazione: