LAMIVUDINA TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Lamivudina Teva 100 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film di Lamivudina Teva contiene 100 mg di lamivudina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compressa arancione, a forma di capsula, biconvessa, rivestita con film , con impresso “L 100” su un lato e liscia sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lamivudina Teva è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B nei pazienti adulti con:

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia con Lamivudina Teva deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica B.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Lamivudina Teva è di 100 mg una volta al giorno.

Durata del trattamento

la durata ottimale del trattamento non è nota.

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Nei pazienti con cirrosi e in quelli sottoposti a trapianto di fegato non è raccomandata la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

In caso di interruzione di Lamivudina Teva, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere paragrafo 4.4).

Resistenza clinica: nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva che HBeAg negativa, lo sviluppo del mutante YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) dell’HBV può portare ad una diminuita risposta terapeutica alla lamivudina, evidenziata da un aumento dell’ HBV DNA e delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento. Per ridurre il rischio di resistenza nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia, un passaggio e/o l’aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata a lamivudina, sulla base delle linee guida terapeutiche, devono essere presi in considerazione qualora l’HBV DNA rimanga rilevabile a 24 settimane o oltre di trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Per il trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono contestualmente, o stanno per ricevere la terapia con lamivudina o l’associazione lamivudina/zi­dovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali).

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentati a causa della ridotta clearance renale. La dose deve pertanto essere ridotta nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/minuto. Lamivudina Teva non è adatto per pazienti che richiedono dosi inferiori ai 100 mg.

I dati disponibili in pazienti sottoposti ad emodialisi intermittente (per una durata inferiore o uguale a 4 ore di dialisi 2–3 volte a settimana) indicano che dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non è necessaria nessun’altra modifica di dosaggio.

Insufficienza epatica

I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica a meno che non sia accompagnata da insufficienza renale.

Anziani

Nei pazienti anziani il normale invecchiamento accompagnato dal declino della funzionalità renale non ha alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione a lamivudina, se si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Lamivudina Teva nei lattanti, nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso orale

Lamivudina Teva può essere preso con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi

Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. Poichè lamivudina è un analogo nucleosidico, tale rischio non può essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso si verifichi un rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolica/lattica ad eziologia sconosciuta. Sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente come nausea, vomito e dolore addominale potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale ed elevati livelli di lattato sierico. Si deve prestare cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici ai pazienti (in particolare a donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (inclusi alcuni medicinali e alcool). Pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono costituire un particolare rischio. Tali pazienti devono essere attentamente seguiti.

Riacutizzazione dell’epatite

Riacutizzazione durante il trattamento

Le riacutizzazioni spontanee dell’epatite cronica B sono relativamente comuni e sono caratterizzate da aumenti transitori di ALT nel siero. Dopo l’inizio della terapia antivirale, ALT del siero può aumentare in alcuni pazienti mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono. Nei pazienti con malattia epatica compensata questi aumenti di ALT del siero in generale non sono stati accompagnati da un aumento delle concentrazioni della bilirubina sierica o da segni di scompenso epatico.

Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibilità a lamivudina (mutante YMDD dell’HBV). In alcuni pazienti lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV può portare a riacutizzazione dell’epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici di ALT e ricomparsa dell’HBV DNA (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con presenza del mutante YMDD dell’HBV si deve considerare un passaggio e/o l’aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata a lamivudina sulla base delle linee guida terapeutiche (vedere paragrafo 5.1).

Riacutizzazione dopo la sospensione del trattamento

Riacutizzazione acuta dell’epatite è stata osservata nei pazienti che avevano sospeso la terapia per l’epatite B ed era in generale evidenziata dall’ innalzamento dei valori sierici di ALT e dalla ricomparsa dell’HBV DNA. Negli studi controllati di fase III con nessun trattamento attivo di follow-up, l’incidenza dell’innalzamento dei valori sierici di ALT dopo trattamento (più di tre volte rispetto ai valori basali) è stata maggiore nei pazienti trattati con lamivudina (21%) rispetto a quelli che ricevevano il placebo (8 %). Tuttavia, la percentuale di pazienti che avevano avuto aumenti dopo il trattamento associati con incrementi della bilirubina è stata più bassa e simile in entrambi i gruppi di trattamento (vedere la Tabella 3 nel paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con lamivudina la maggior parte dell’innalzamento dei valori sierici di ALT dopo trattamento si è verificata tra le 8 e le

12 settimane dopo il trattamento. La maggior parte degli eventi è risultata essere autolimitante, tuttavia si sono osservati alcuni decessi. Se Lamivudina Teva viene sospeso, i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che attraverso la valutazione di test sierici di funzionalità epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla pratica clinica.

Coloro che subiscono il trapianto e i pazienti con cirrosi scompensata corrono maggior rischio di replicazione virale attiva. A causa di una ridotta funzionalità epatica in questi pazienti, la riattivazione dell’epatite dovuta alla sospensione di lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento può provocare scompenso grave, anche fatale. Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati con l’epatite B, per la funzione epatica e renale e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento. I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo) ALT sierica, la bilirubina, l’albumina, l’azotemia, la creatinina e lo

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stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell’HBV. I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati più frequentemente come ritenuto appropriato.

Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con lamivudina.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in lattanti esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). I disturbi neurologici potrebbero essere transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi.

Pazienti pediatrici

La lamivudina è stata somministrata ai bambini (dai 2 anni in poi) e agli adolescenti con epatite cronica B compensata. Tuttavia a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina in questa popolazione di pazienti non è attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1).

Epatite Delta o epatite C

L’efficacia della lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C non è stata stabilita e si raccomanda cautela.

Trattamenti immunosoppressivi

Esistono dati limitati sull’uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core) e in quelli sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica. La lamivudina deve essere usata con cautela in tali pazienti.

Monitoraggio

Durante la terapia con Lamivudina Teva i pazienti devono essere controllati regolarmente. I livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA devono essere controllati ad intervalli di 3 mesi e, nei pazienti HBeAg positivi, l’HBeAg devono essere valutati ogni 6 mesi.

Co-infezione da HIV

Nei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per ricevere, la terapia con lamivudina o l’associazione lamivudina/zi­dovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali). Nei pazienti con co-infezione da HIV che non richiedono terapia antiretrovirale, esiste il rischio di mutazione HIV quando la lamivudina viene usata da sola per il trattamento dell’epatite cronica B.

Trasmissione dell’epatite B

Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus dell’epatite B in donne in gravidanza trattate con lamivudina. Devono essere seguite le normali procedure raccomandate per l’immunizzazione contro il virus dell’epatite B nei lattanti.

I pazienti devono essere informati che la terapia con lamivudina non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione del virus dell’epatite B. Pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate precauzioni.

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Interazioni con altri medicinali

Lamivudina Teva non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5)

Eccipiente(i)

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoché completa della sostanza nella sua forma immodificata.

La lamivudina è prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva. Deve esser tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, ad esempio trimetoprim. Altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.

Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con la lamivudina.

La somministrazione di trimetoprim/sul­fametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento di circa il 40% nei livelli plasmatici di lamivudina. La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Tuttavia, non è necessaria alcuna modifica posologica della lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale.

È stato osservato un lieve aumento della Cmax (28%) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina; tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l’alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme. Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (ad es. ciclosporina A) non è stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni.

Emtricitabina

A causa di somiglianze, Lamivudina Teva non deve essere somministrato in concomitanza ad altri analoghi della citidina come emtricitabina. Inoltre, Lamivudina Teva non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

Cladribina: in vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

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Sorbitolo

La somministrazione concomitante di sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300 mg (dose giornaliera adulto per l’HIV) di lamivudina soluzione orale ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC∞) e del 28%, 52% e 55% nella Cmax di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Lamivudina Teva con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HBV.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) non indica alcuna tossicità relativa a malformazioni. Lamivudina Teva può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Per le pazienti che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell’epatite a seguito della sospensione della lamivudina.

Allattamento

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i bambini allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. La quantità totale di lamivudina ingerita da un bambino allattato al seno è molto bassa e pertanto è probabile che ciò porti ad esposizioni che esercitano un effetto antivirale sub-ottimale. L’epatite B materna non comporta una controindicazione all’allattamento al seno se il neonato viene adeguatamente gestito per la prevenzione dell’epatite B alla nascita e non vi è evidenza che la bassa concentrazione di lamivudina nel latte materno comporti reazioni avverse nei bambini allattati al seno. Pertanto l’allattamento al seno può essere preso in considerazione nelle madri che allattano trattate con lamivudina per l’HBV tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Qualora vi sia trasmissione materna dell’HBV, nonostante l'adeguata profilassi, deve essere presa in considerazione l'interruzione dell'allattamento al seno per ridurre il rischio di emergenza di mutanti resistenti alla lamivudina nel neonato.

Fertilità

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Disfunzione mitocondriale:

È stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in lattanti esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con lamivudina sono stati riportati malessere ed affaticamento. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse a lamivudina devono essere tenuti presenti quando si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

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L’incidenza di reazioni avverse e le anomalie di laboratorio (ad eccezione dell’innalzamento dei livelli di ALT e CPK , vedere di seguito) sono risultate simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina. Le reazioni avverse più comunemente riportate erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore o crampi addominali, nausea, vomito e diarrea.

Riassunto tabulare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono assegnate solo a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente alla lamivudina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse sono soprattutto basate sull’esperienza proveniente dagli studi clinici comprendenti un totale di 1171 pazienti con epatite cronica B trattati con lamivudina 100 mg.

*La frequenza osservata negli studi clinici di fase III nel gruppo in trattamento con lamivudina non è stata maggiore di quella osservata nel gruppo trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati limitati nei bambini da 2 a 17 anni di età, non è stato identificato alcun nuovo problema di sicurezza rispetto agli adulti.

Altre popolazioni speciali

In pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie). In pazienti con epatite cronica B non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo.

Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV. Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l’epatite B.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ris­chio del

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medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

La somministrazione della lamivudina a dosi particolarmente elevate negli studi di tossicità acuta sugli animali non ha dato origine ad alcuna tossicità d'organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. L'emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, può essere usata nel trattamento del sovradosaggio in quanto la lamivudina è dializzabile.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica – Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AF05.

La lamivudina è un agente antivirale attivo contro il virus dell’epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali con infezione sperimentale.

Sia nelle cellule sane che in quelle infette, la lamivudina è metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che rappresenta la forma attiva del prodotto originario. L’emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti è 17–19 ore in vitro. La lamivudina-TP funge da substrato della polimerasi virale dell’HBV.

La formazione di ulteriore DNA virale è bloccata per incorporazione della lamivudina-TP nella catena e sua successiva terminazione. La lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei desossinucleotidi. Inoltre é solo un debole inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi. Inoltre la lamivudina-TP ha scarsi effetti sul contenuto in DNA delle cellule dei mammiferi.

In saggi sui potenziali effetti delle sostanze sulla struttura mitocondriale e sul contenuto e funzione del DNA, la lamivudina è risultata priva di effetti tossici apprezzabili. Ha un bassissimo potenziale nel diminuire il contenuto di DNA mitocondriale, non viene incorporata all’interno del DNA mitocondriale in maniera permanente e non funge da inibitore della DNA polimerasi gamma mitocondriale.

Esperienza clinica

Esperienza in pazienti con CHB HBeAg positiva e con malattia epatica compensata

In studi controllati, un anno di terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la replicazione dell’HBV DNA [il 34–57% dei pazienti è risultato al di sotto dei limiti di rilevazione del test (test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/mL)], ha normalizzato i livelli di ALT (nel 40–72% dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg (perdita dell’HBeAg e rilevazione dell’HBeAb con perdita dell’HBV DNA [mediante test convenzionali], nel 16–18% dei pazienti), ha migliorato il quadro istologico (il 38–52% dei pazienti ha avuto una diminuzione > di 2 punti secondo l’indice di attività istologica di Knodell [HAI]) e ha ridotto la progressione a fibrosi (nel 3–17% dei pazienti) e la progressione a cirrosi.

Il trattamento protratto con lamivudina per ulteriori due anni, nei pazienti che non erano stati in grado di raggiungere la sieroconversione HBeAg negli studi iniziali controllati di 1 anno, ha evidenziato un ulteriore miglioramento nella fibrosi “a ponte”. Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 41/82

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(50% ) pazienti hanno avuto un miglioramento dei parametri di infiammazione epatica, 40/56 (71% ) pazienti senza mutante YMDD dell’HBV, hanno avuto un miglioramento. Il miglioramento nella fibrosi “a ponte” si è verificato in 19/30 (63% ) pazienti senza mutante YMDD e in 22/44 (50%) pazienti con il mutante. Il cinque percento (3/56) dei pazienti senza mutante YMDD e il 13% (11/82) dei pazienti con mutante YMDD ha mostrato un peggioramento nei parametri di infiammazione epatica rispetto alla situazione pre-trattamento. La progressione a cirrosi si è verificata in 4/68 (6% ) pazienti con mutante YMDD, mentre nessun paziente senza mutanteha avuto una progressione a cirrosi.

In uno studio prolungato di trattamento in pazienti asiatici (NUCB3018) il tasso di sieroconversione HBeAg e quello di normalizzazione delle ALT alla fine del periodo di trattamento di 5 anni, è stato rispettivamente del 48% (28/58) e del 47% (15/32). La sieroconversione HBeAg è risultata aumentata nei pazienti con livelli elevati di ALT; il 77% (20/26) dei pazienti con valori di ALT > di 2 ULN prima del trattamento avevano avuto sieroconversione. Alla fine dei 5 anni tutti i pazienti hanno mostrato livelli di HBV DNA che risultavano non rilevabili o al di sotto dei livelli pre-trattamento.

Ulteriori risultati dallo studio distribuiti in base alla presenza del mutante YMDD sono sintetizzati in Tabella 1.

1 I pazienti contrassegnati come mutante YMDD erano quelli con mutante YMDD dell’HBV ≥ del 5% ad almeno un test annuale durante il periodo dei 5 anni. I pazienti classificati come non mutanti YMDD erano quelli con una percentuale di virus dell’HBV selvaggio > del 95% in tutti i test annuali durante il periodo di studio dei 5 anni

2 Limite superiore della norma

3 Test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/mL)

4 Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/mL)

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Dati di confronto in base alla presenza del mutante YMDD erano anche disponibili per un’analisi istologica ma solamente fino a tre anni. Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 18/39 (46% ) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 9/39 (23%) hanno evidenziato un peggioramento. Nei pazienti senza il mutante, 20/27 (74% ) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 2/27 (7% ) hanno avuto un peggioramento.

A seguito della sieroconversione HBeAg, la risposta sierologia e la remissione clinica sono generalmente durature dopo l’interruzione della lamivudina. Tuttavia, si può verificare una ricaduta a seguito di sieroconversione. In uno studio di follow-up a lungo termine, in pazienti che avevano avuto una precedente sieroconversione e sospeso la lamivudina, una ricaduta virologica tardiva è avvenuta nel 39% dei soggetti. Pertanto, dopo la sieroconversione HBeAg, i pazienti devono essere controllati periodicamente per valutare che siano mantenute le risposte sierologiche e cliniche. Nei pazienti in cui non è mantenuta una risposta sierologica prolungata deve essere preso in considerazione il ritrattamento o con la lamivudina o con un medicinale antivirale alternativo per ristabilire il controllo clinico dell’HBV.

In pazienti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento ad un anno, si sono osservati aumenti delle ALT post-trattamento più frequentemente in quelli trattati con lamivudina rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo. Un confronto post-trattamento degli aumenti delle ALT tra la 52 a e la 68 a settimana nei pazienti che avevano sospeso la lamivudina alla 52a settimana e i pazienti che, negli stessi studi, avevano ricevuto placebo durante tutto il corso del trattamento è mostrato in Tabella 2. La proporzione dei pazienti che avevano avuto innalzamenti delle ALT posttrattamento con un incremento dei livelli di bilirubina è stata bassa e simile in pazienti esposti sia a lamivudina che a placebo.

Tabella 2: aumenti delle ALT dopo trattamento in 2 studi controllati con placebo negli adulti

*Ciascun paziente può essere rappresentato in una o più categorie

†Paragonabile al Grado 3 di tossicità in accordo con i criteri modificati WHO ULN = upper limit of normal (limite superiore della norma)

Esperienza in pazienti con CHB HBeAg negativa

Dati preliminari indicano che l’efficacia della lamivudina nei pazienti con CHB HBeAg negativa è simile a quella nei pazienti con CHB HBeAg positiva, con il 71% dei pazienti che presentano soppressione del HBV DNA al di sotto del limite di rilevazione del test, il 67% di normalizzazione delle ALT e il 38% con miglioramento nell’HAI dopo un anno di trattamento. Quando la lamivudina veniva sospesa, la maggior parte dei pazienti (70% ) ha mostrato una ripresa della replicazione virale. I dati derivano da uno studio di trattamento prolungato (NUCAB3017) in pazienti HBeAg negativi trattati con lamivudina. Dopo due anni di trattamento in questo studio, la normalizzazione delle ALT e la non rilevabilità del HBV DNA si è verificata in 30/69 (43% ) e 32/68 (47% ) pazienti rispettivamente, mentre il miglioramento nel punteggio necroinfiammatorio è stato evidenziato in 18/49 (37% ) pazienti. Nei pazienti senza mutante YMDD dell’HBV, 14/22 (64% ) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 1/22 (5%) pazienti aveva avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nei pazienti con mutante, 4/26 (15% ) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 8/26 (31% ) pazienti hanno avuto un

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peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nessun paziente di entrambi i gruppi ha avuto una progressione a cirrosi.

Frequenza di emergenza del mutante YMDD dell’HBV e impatto sulla risposta al trattamento La monoterapia con lamivudina porta ad una selezione del mutante YMDD dell’HBV in circa il 24% dei pazienti dopo un anno di terapia, che aumentano a 69% dopo 5 anni di terapia. Lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV è associato ad una ridotta risposta al trattamento in alcuni pazienti come evidenziato dai livelli aumentati di HBV DNA e dall’innalzamento delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento, dalla progressione dei segni e sintomi di epatite e /o dal peggioramento degli indici di necroinfiammazione epatica. Dato il rischio di presenza di mutanti YMDD dell’HBV, non è appropriato il mantenimento di lamivudina in monoterapia nei pazienti con HBV DNA sierico rilevabile a 24 settimane o oltre di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio retrospettivo per determinare i fattori associati all’innalzamento dell’HBV DNA, 159 pazienti asiatici HBeAg positivi erano stati trattati con lamivudina e seguiti per un periodo medio di almeno 30 mesi. Quei pazienti con livelli di HBV DNA maggiori di 200 copie/mL a 6 mesi (24 settimane) di terapia con lamivudina avevano un 60% di possibilità di sviluppare il mutante YMDD in confronto all’8% di quei soggetti con livelli di HBV DNA inferiori a 200 copie/mL a 24 settimane di terapia con lamivudina. Il rischio di sviluppo del mutante YMDD è stato del 63% rispetto al 13% con un limite di 1000 copie/mL (NUCB3009 e NUCB3018).

Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata

In pazienti con malattia epatica scompensata non sono stati intrapresi studi controllati con placebo perchè considerati inappropriati. In studi non controllati, nei quali la lamivudina veniva somministrata prima e durante il trapianto, veniva dimostrata un'efficace soppressione dell'HBV DNA e la normalizzazione dell' ALT. Quando la terapia con lamivudina è stata protratta dopo il trapianto, si verificavano una riduzione del tasso di re-infezione del trapianto da parte dell'HBV, un aumento della perdita dell' HBsAg e un tasso di sopravvivenza ad un anno dal trapianto del 76–100%.

Come previsto, a causa della concomitante immunosoppressione, il tasso di insorgenza di mutanteYMDD dell'HBV dopo 52 settimane di trattamento, è stato più alto (36%-64% ) nella popolazione con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti con CHB (14%-32% ).

Esperienza nei pazienti con CHB con fibrosi avanzata o cirrosi

In uno studio controllato con placebo in 651 pazienti con epatite cronica B compensata clinicamente e con fibrosi o cirrosi confermata istologicamente, il trattamento con lamivudina (durata mediana 32 mesi) ha ridotto in maniera significativa il livello di progressione complessiva della malattia (34/436, 7,8% per la lamivudina rispetto a 38/215, 17,7% per il placebo, p = 0,001), dimostrato da una riduzione significativa della quota di pazienti che avevano valori di Child-Pugh aumentati (15/436, 3,4% rispetto a 19/215, 8,8% , p = 0,023) o che sviluppavano carcinoma epatocellulare (17/436, 3,9% rispetto a 16/215, 7,4% , p= 0,047). Il tasso di progressione complessiva della malattia nel gruppo trattato con lamivudina è stato maggiore nei soggetti con presenza di mutante YMDD dell’HBV (23/209, 11% ) in confronto a quelli senza presenza di mutante YMDD dell’HBV (11/221, 5% ). Tuttavia la progressione della malattia nei soggetti con mutante YMDD nel gruppo trattato con lamivudina è stata più bassa rispetto alla progressione della malattia nel gruppo trattato con placebo (23/209, 11% rispetto a 38/214 , 18% rispettivamente). La sieroconversione HBeAg confermata si è verificata nel 47% (118/252) dei soggetti trattati con lamivudina e il 93% (320/345) dei soggetti che assumevano lamivudina diventava HBV DNA negativo (VERSANT [versione 1], test bDNA, LLOD < 0,7 Meq/mL) durante lo studio.

Esperienza nei bambini e negli adolescenti

La lamivudina è stata somministrata ai bambini e agli adolescenti con CHB compensata in uno studio controllato con placebo di 286 pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni. Questa popolazione era costituita soprattutto da bambini con epatite B minima. Una dose di 3 mg/kg una volta al giorno (fino ad un massimo di 100 mg al giorno) è stata impiegata nei bambini di età compresa tra i 2 e gli 11 anni e una dose di 100 mg una volta al giorno negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni. Tale dose necessita di essere ulteriormente convalidata. La differenza negli indici di sieroconversi­one HBeAg

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(scomparsa dell’HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) tra i gruppi trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina non era statisticamente significativa in questa popolazione (gli indici dopo un anno erano 13% (12/95) per il gruppo trattato con placebo rispetto al 22% (42/191) per il gruppo trattato

con lamivudina; p = 0.057). L’incidenza della mutante YMDD dell’HBV è risultata simile a quella osservata negli adulti con un range dal 19% , alla 52a settimana, fino a raggiungere il 45% nei pazienti trattati ininterrottamente per 24 mesi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e la biodisponibilità della lamivudina orale negli adulti è compresa normalmente tra l'80 e l'85%. A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) è di circa 1 ora. A dosi terapeutiche, cioè 100 mg/die, la Cmax è dell'ordine di 1,1–1,5 µg/mL, ed i valori minimi sono 0,015–0,020 µg/mL.

La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto fino al 47% ). Tuttavia, non essendo influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita, la lamivudina può essere somministrata con o senza cibo.

Distribuzione

Studi in seguito alla somministrazione per via endovenosa mostrano che il volume medio di distribuzione è pari a 1,3 L/kg. La lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche ed evidenzia una bassa percentuale di legame plasmatico con l’albumina. Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale. Il rapporto medio tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2–4 ore dalla somministrazione orale, è di circa 0,12.

Biotrasformazione

La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5–10% ) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di altre sostanze con la lamivudina.

Eliminazione

Il valore medio di clearance sistemica della lamivudina è circa 0,3 L/h/kg. Il tempo medio di eliminazione osservato è compreso fra le 5 e le 7 ore. La lamivudina è prevalentemente escreta immodificata nelle urine attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva (sistema di trasporto dei cationi organici). La clearance renale è responsabile del 70% dell’eliminazione della lamivudina.

Popolazioni speciali di pazienti

Studi in pazienti con insufficienza renale mostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. È necessaria una riduzione della dose in quei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica della lamivudina non è modificata dalla disfunzione epatica. Dati limitati su pazienti sottoposti a trapianto di fegato mostrano che lo scompenso della funzionalità epatica non influenza la farmacocinetica della lamivudina in maniera significativa, a meno che non si accompagni a disfunzione renale.

Sulla base del profilo farmacocinetico della lamivudina è ipotizzabile che nei pazienti anziani il normale invecchiamento con il concomitante declino della funzionalità renale non abbia significativi effetti clinici sull’esposizione alla lamivudina, se si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità nell'animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d'organo. Alle dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Una riduzione del numero di eritrociti e di neutrofili è stata identificata come l’effetto probabilmente più rilevante dal punto di vista clinico. Questi eventi sono stati riferiti raramente durante gli studi clinici.

La lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. La lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 60–70 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poichè l'attività mutagena in vitro della lamivudina non è stata confermata dai test in vivo , ne consegue che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato teratogenicità, ne’ alcun effetto sulla fertilità nel maschio o nella femmina. Quando somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione paragonabili a quelli raggiunti nell’uomo, la lamivudina induce letalità precoce dell’embrione. Ciò non si verifica nel ratto anche a esposizioni sistemiche molto elevate.

I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi con la lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 3cP

Ipromellosa 6cP

Titanio diossido

Macrogol 400

Polisorbato 80

Ferro ossido giallo

Ferro ossido rosso

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister:

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Blister bianchi opachi in PVC/PVdC – Alluminio

Confezioni da 28, 30, 84 o 100 compresse rivestite con film.

Contenitori:

Contenitori per compresse bianchi opachi in HDPE, con tappo a vite bianco opaco in polietilene, a prova di bambino, con sigillo a induzione

Confezione da 60 compresse rivestite con film

Contenitori per compresse bianchi opachi in HDPE, con tappo a vite bianco opaco in polipropilene, a prova di bambino e di manomissione, con sigillo a induzione

Confezione da 60 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/566/001 – 28 compresse

EU/1/09/566/002 – 30 compresse

EU/1/09/566/003 – 84 compresse

EU/1/09/566/004 – 100 compresse

EU/1/09/566/005 – 60 compresse (flacone)

EU/1/09/566/006 – 60 compresse (flacone con tappo a prova di manomissione)

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 ottobre 2009

Data del rinnovo più recente: 09 settembre 2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, /

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungheria

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

Teva Operations Poland Sp.z o. o.

Mogilska 80 Str.

31–546 Kraków

Poland

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.