LAMIVUDINA SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Lamivudina Sandoz “100 mg compresse rivestite con film”

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lamivudina.

Eccipiente con effetto noto: isomalto (E953).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Lamivudina Sandoz “100 mg compresse rivestite con film”

Compresse rivestite con film di colore rosa, biconvesse, a forma di capsula, di dimensioni 12 × 6 mm, recanti l’incisione “37” su un lato e “I” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lamivudina Sandoz è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B nei pazienti adulti con:

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia con Lamivudina Sandoz deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica B.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Lamivudina Sandoz è di 100 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con malattia epatica scompensata lamivudina deve essere sempre usata in associazione con un secondo agente, senza resistenza crociata alla lamivudina, per ridurre il rischio di resistenza e per ottenere una rapida soppressione virale.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è nota.

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Se la somministrazione di Lamivudina Sandoz viene interrotta, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere il paragrafo 4.4).

Resistenza clinica

Nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva sia HBeAg negativa, lo sviluppo del mutante YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) dell’HBV può provocare una diminuzione della risposta terapeutica a lamivudina, indicata da un aumento dell’HBV DNA e delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento. Per ridurre il rischio di resistenza nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia deve essere preso in considerazione, sulla base di linee guida teraupetiche, un passaggio a/o l'aggiunta di un agente alternativo, senza resistenza crociata alla lamivudina qualora l’HBV DNA rimanga rilevabile a 24 settimane di trattamento o oltre ( vedere paragrafo 5.1).

Per il trattamento di pazienti che sono co-infetti con HIV e attualmente stanno ricevendo o hanno intenzione di ricevere un trattamento con lamivudina o l'associazione lamivudina-zidovudina, la dose di lamivudina prescritta per l'infezione da HIV (di solito 150 mg / due volte al giorno in combinazione con altri antiretrovirali ) deve essere mantenuta.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave i livelli sierici di lamivudina (AUC) sono aumentati a causa della ridotta clearance renale. Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/minuto. Se sono richiesti dosaggi inferiori a 100 mg si deve usare la soluzione orale di lamivudina (vedere la tabella 1, sotto).

Tabella 1: Dosaggio di Lamivudina Sandoz nei pazienti con clearance renale ridotta.

* Soluzione orale di lamivudina contenente 5 mg/ml di lamivudina.

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Documento reso disponibile da AIFA il 28/01/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I dati disponibili nei pazienti sottoposti a emodialisi intermittente (per una durata inferiore o pari a 4 ore di dialisi 2–3 volte alla settimana) indicano che dopo la riduzione iniziale della dose di lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non è necessario alcun ulteriore aggiustamento di dosaggio.

Compromissione epatica

I dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. In base a tali dati, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, a meno che questa non sia accompagnata da compromissione della funzionalità renale.

Anziani

Nei pazienti anziani, il normale invecchiamento con il concomitante declino della funzionalità renale non ha effetti clinicamente significativi sull’esposizione alla lamivudina, tranne che nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml / min.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di lamivudina Sandoz nei neonati, nei bambini e negli adolescenti al di sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso orale

Lamivudina Sandoz può essere presa con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi

Episodi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici. Dal momento che lamivudina è un analogo nucleosidico, questo rischio non può essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto quando si verifica un rapido incremento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolica / lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi benigni, come nausea, vomito e dolori addominali, potrebbero essere indicativi dello sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica / steatosi epatica, insufficienza renale e più elevati livelli di lattato nel siero. Deve essere usata cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per le malattie del fegato e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con co-infezione da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono costituire un rischio particolare. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente.

Riacutizzazione dell’epatite

Riacutizzazione durante il trattamento : le riacutizzazioni spontanee dell’epatite cronica B sono relativamente comuni e sono caratterizzate da aumenti transitori delle ALT nel siero. Dopo l’inizio della terapia antivirale, l’ ALT nel siero può aumentare in alcuni pazienti mentre diminuiscono i livelli sierici di HBV DNA. Nei pazienti con malattia epatica compensata questi aumenti dell’ALT nel siero in genere non 33 sono stati accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da segni di scompenso epatico.

Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta sensibilità alla lamivudina (mutante YMDD dell’HBV). In alcuni pazienti lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV può portare a riacutizzazione dell’epatite, diagnosticata soprattutto da aumenti dei valori sierici delle ALT e dalla ricomparsa dell’ HBV DNA (vedere il paragrafo 4.2). Nei pazienti con presenza del mutante YMDD dell’HBV si deve considerare, sulla base di linee guida terapeutiche, un passaggio a/o l’aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata alla lamivudina ( vedere paragrafo 5.1).

Riacutizzazione dopo la sospensione del trattamento : nei pazienti che avevano sospeso la terapia per l’epatite B è stata osservata riacutizzazione acuta dell’epatite, in genere diagnosticata dall’aumento delle ALT sieriche e dalla ricomparsa dell’HBV-DNA. Negli studi controllati di fase III con nessun trattamento attivo di follow-up , l’incidenza di aumento delle ALT dopo trattamento (più di tre volte rispetto ai valori basali) è stata maggiore nei pazienti trattati con lamivudina (21%) rispetto a quelli che ricevevano placebo (8%). Tuttavia, la percentuale di pazienti che dopo il trattamento avevano sperimentato aumenti associati a incrementi della bilirubina è stata più bassa e simile in entrambi i gruppi di trattamento (vedere la Tabella 3 nel paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con lamivudina la maggior parte degli aumenti delle ALT dopo-trattamento si è verificata tra le 8 e le 12 settimane dopo il trattamento. La maggior parte degli eventi è stata autolimitante, tuttavia sono stati osservati alcuni decessi. Se Lamivudina Sandoz viene sospesa, i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico sia mediante la valutazione dei test sierici di funzionalità epatica (livelli di ALT e di bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come indicato previsto dalla pratica clinica.

Riacutizzazione nei pazienti con cirrosi scompensata : i destinatari di un trapianto e i pazienti con cirrosi scompensata corrono maggiori rischi di replicazione virale attiva. A causa della ridotta funzionalità epatica in questi pazienti, la riattivazione dell’epatite dovuta alla sospensione della lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento può provocare uno scompenso grave, perfino fatale. Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati all’epatite B, per la funzione renale ed epatica e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese) e, se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento. I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo) ALT sierica, bilirubina, albumina, azotemia, creatinina, e stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell’HBV. I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati più frequentemente, come ritenuto appropriato.

Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo il trattamento non esistono dati sufficienti sull’opportunità o meno di riprendere il trattamento con lamivudina.

Disfunzione mitocondriale

E’ stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano sia in vitro sia in vivo un grado variabile di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Alcuni disturbi neurologici ad insorgenza tardiva sono stati segnalati (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). I disturbi neurologici possono essere transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, deve avere un follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per possibile disfunzione mitocondriale in casi che presentano segni o sintomi rilevanti.

Popolazione pediatrica

La lamivudina è stata somministrata ai bambini (2 anni e oltre) e agli adolescenti con epatite cronica B

44 compensata. Tuttavia, a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina per questa popolazione di pazienti non è attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1).

Epatite Delta o epatite C

L'efficacia della lamivudina in pazienti co-infetti da epatite Delta o epatite C non è stata stabilita e si consiglia cautela.

Trattamenti immunosoppressori

I dati sono limitati sull'uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (pre-core mutante) e in quelli trattati con concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia. La lamivudina deve essere usata con cautela in questi pazienti.

Monitoraggio

Durante il trattamento con Lamivudina Sandoz i pazienti devono essere monitorati regolarmente. I livelli sierici di ALT e HBV DNA devono essere controllati ad intervalli di 3 mesi e nei pazienti HBeAg positivi devono essere valutati ogni 6 mesi.

Co-infezione da HIV

Per il trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per ricevere, la terapia con lamivudina o l’associazione lamivudina/zi­dovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione ad altri antiretrovirali). Nei pazienti con co-infezione da HIV che non richiedono terapia antiretrovirale, esiste il rischio di mutazione HIV quando lamivudina viene usata da sola per il trattamento dell’epatite cronica B.

Trasmissione dell’epatite B

Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus dell’epatite B nelle donne gestanti trattate con lamivudina. Devono essere seguite le normali procedure raccomandate per l’immunizzazione contro il virus dell’epatite B nei bambini.

I pazienti devono essere informati che la terapia con lamivudina non ha dimostrato di ridurre il rischio di trasmissione ad altri del virus dell’epatite B e pertanto devono continuare a essere adottate precauzioni adeguate.

Intolleranza al fruttosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono prendere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali

Lamivudina Sandoz non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o con medicinali contenenti emtricitabina (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Le probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoché completa della sostanza nella sua forma immodificata.

La lamivudina è prevalentemente eliminata per secrezione cationica organica attiva. Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, 55 particolarmente quando la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, per esempio trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con lamivudina.

È improbabile che le sostanze escrete in prevalenza tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare provochino interazioni clinicamente significative con lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sul­fametossazolo 160 mg/800 mg ha determinato un aumento di circa il 40% dell’esposizione a lamivudina. Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica deltrimetoprim o di sulfametossazolo. Tuttavia non è necessaria alcuna modifica posologica della lamivudina, a meno che il paziente non soffra di compromissione della funzionalità renale.

È stato osservato un modesto aumento della Cmax (28%) di zidovudina quando questa è stata somministrata in associazione a lamivudina; tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non è stata alterata in modo significativo. La zidovudina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere il paragrafo 5.2).

La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l’alfa-interferone quando i due medicinali vengono somministrati insieme. Nei pazienti che hanno ricevuto lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (per esempio ciclosporina A) non è stata osservata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non sono stati condotti studi formali di interazione.

Emtricitabina

A causa delle analogie, Lamivudina Sandoz non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Inoltre, Lamivudina Sandoz non deve essere assunto con altri medicinali contenenti lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

Cladribina

in studi in vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina portando a un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico.Alcune evidenze supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.

Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandata ( vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 casi di esposizione) non indicano alcuna tossicità relativa a malformazioni. Se clinicamente necessario, Lamivudina Sandoz può essere usato in gravidanza.

Per le pazienti che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza si deve considerare la possibilità di una ricomparsadell’e­patite in seguito alla sospensione della lamivudina.

Allattamento

Sulla base di oltre 130 coppie madre/figlio in trattamento per l’HIV, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini allattati al seno da madri in trattamento per l’HIV sono molto basse (circa lo 0,06–4% delle concentrazioni sieriche materne) e diminuiscono progressivamente a livelli non rilevabili quando i bambini allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. La quantità totale di lamivudina ingerita da un bambino allattato al seno è molto bassa ed è pertanto probabile che questo porti a esposizioni che esercitano un effetto antivirale sub-ottimale. L’epatite B materna non comporta una controindicazione all’allattamento al seno, se il neonato viene adeguatamente gestito alla nascita per la prevenzione 66 dell’epatite B, e non vi èevidenza che la bassa concentrazione di lamivudina nel latte materno comporti effetti indesiderati nei bambini allattati al seno. Pertanto l’allattamento al seno può essere preso in considerazione nelle madri che allattano trattate con lamivudina per l’HBV, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Qualora vi sia trasmissione materna dell’HBV, nonostante l’adeguata profilassi, deve essere presa in considerazione l’interruzione dell’allattamento al seno per ridurre il rischio di insorgenza nel neonato di mutanti resistenti alla lamivudina.

Fertilità

Nessun dato disponibile.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano un grado variabile di danno mitocondriale sia in vivo sia in vitro. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale nei neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere il paragrafo 4.4).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

L’incidenza di reazioni avverse e di anomalie di laboratorio (a eccezione dell’aumento dei livelli di ALT e CPK, vedere di seguito) sono risultate simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state malessere e affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, malessere e dolore addominale, nausea, vomito e diarrea.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono assegnate solo alle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente a lamivudina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro(da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse sono in prevalenza basate sull’esperienza proveniente dagli studi clinici comprendenti un totale di 1171 pazienti con epatite cronica B trattati con lamivudina al dosaggio di 100 mg.

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*La frequenza osservata negli studi clinici di fase III nel gruppo di trattamento con lamivudina non è stata maggiore di quella osservata nel gruppo trattato con placebo. Nei pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e di neuropatia periferica (o parestesia). Nei pazienti con epatite cronica B non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di questi eventi tra i pazienti trattati con lamivudina e quelli trattati con placebo.

Durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici nei pazienti con HIV sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, in genere associati a epatomegalia e steatosi epatica gravi. Sono stati riportati rari casi di acidosi lattica nei pazienti trattati con lamivudina per l’epatite B.

Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV. Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l’epatite B.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

La somministrazione di lamivudina a dosaggi molto elevati nel corso di studi di tossicità acuta condotti sugli animali non ha provocato alcuna tossicità d’organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati. Non si sono verificati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di un sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto a un adeguato trattamento standard di supporto. Poiché lamivudina è dializzabile, l’emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, potrebbe essere usata nel trattamento del sovradosaggio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa

Codice ATC: J05AF05.

La lamivudina è un agente antivirale attivo contro il virus dell’epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali con infezione sperimentale.

Sia nelle cellule sane sia in quelle infette, la lamivudina viene metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che rappresenta la forma attiva del prodotto originario. L’emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti è 17–19 ore in vitro. Lamivudina-TP agisce da substrato della polimerasi virale dell’HBV.

La formazione di ulteriore DNA virale è bloccata dall’incorporazione di lamivudina-TP nella catena e dalla successiva terminazione di quest’ultima.

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Lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei desossinucleotidi. Inoltre é solo un debole inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi. Inoltre lamivudina-TP ha uno scarso effetto sul contenuto di DNA delle cellule dei mammiferi.

In saggi sui potenziali effetti della sostanza sulla struttura mitocondriale e su contenuto e funzione del DNA, la lamivudina è risultata priva di effetti tossici apprezzabili. Ha un bassissimo potenziale per diminuire il contenuto di DNA mitocondriale, non viene incorporata in modo permanente all’interno del DNA mitocondriale e non agisce da inibitore polimerasi gamma del DNA mitocondriale.

Esperienza clinica

Esperienza nei pazienti con CHB HBeAg positiva e con malattia epatica compensata : in studi controllati, un anno di terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la replicazione dell’HBV DNA [il 34–57% dei pazienti è risultato sotto i limiti di rilevazione del test (test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics, LLOD <1,6 pg/ml)], ha normalizzato i livelli di ALT (nel 40–72% dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg (perdita dei HBeAg e rilevazione di HBeAb con perdita di HBV DNA [mediante test convenzionali], nel 16–18% dei pazienti), ha migliorato il quadro istologico (il 38–52% dei pazienti ha avuto una diminuzione ≥2 punti secondo l’indice di attività istologica di Knodell Histologic Activity Index – [HAI]) e ha ridotto la progressione della fibrosi (nel 3–17% dei pazienti) e la progressione a cirrosi.

Il trattamento protratto con lamivudina per ulteriori due anni nei pazienti che non erano stati in grado di raggiungere la sieroconversione HBeAg negli studi iniziali controllati di 1 anno ha provocato un ulteriore miglioramento nella fibrosi “a ponte”. Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 41/82 (50%) pazienti hanno avuto un miglioramento dei parametri di infiammazione epatica, 40/56 (71%) pazienti senza mutante YMDD dell’HBV hanno avuto un miglioramento. Il miglioramento nella fibrosi “a ponte” si è verificato in 19/30 (63%) pazienti senza mutante YMDD e in 22/44 (50%) pazienti con il mutante. Il cinque percento (3/56) dei pazienti senza mutante YMDD e il 13% (11/82) dei pazienti con mutante YMDD ha mostrato un peggioramento dell’infiammazione epatica rispetto alla situazione pre-trattamento. La progressione a cirrosi si è verificata in 4/68 (6%) pazienti con mutante YMDD, mentre nessun paziente senza mutante ha avuto una progressione a cirrosi.

In uno studio prolungato di trattamento in pazienti asiatici (NUCB3018) il tasso di sieroconversione HBeAg e quello di normalizzazione delle ALT alla fine del periodo di trattamento di 5 anni è stato rispettivamente del 48% (28/58) e del 47% (15/32). La sieroconversione HBeAg è risultata aumentata nei pazienti con livelli elevati di ALT; il 77% (20/26) dei pazienti con valori di ALT > di2 ULN prima del trattamento avevano avuto sieroconversione. Alla fine dei 5 anni tutti i pazienti hanno mostrato livelli di HBV DNA che risultavano non rilevabili o sotto i livelli pre-trattamento.

Ulteriori risultati dallo studio distribuiti in base allo status del mutante YMDD sono sintetizzati in Tabella 2..

Tabella 2: Risultati di efficacia a 5 anni in base allo stato del mutante YMDD (Studio asiatico) NUCB3018

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1 I pazienti contrassegnati come mutanti YMDD erano quelli con ≥5% del mutante YMDD dell’HBV in un qualsiasi time-point annuale durante il periodo di 5 anni. I pazienti classificati come non mutanti YMDD erano quelli con >95% di virus selvaggio dell’HBV in tutti i time-point annuali durante il periodo di studio di 5 anni

2 Limite superiore della norma

3 Test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics (LLOD <1,6 pg/ml)

4 Test Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

I dati comparativi in base alla presenza del mutante YMDD erano anche disponibili per un’analisi istologica, ma solamente fino a tre anni. Dei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 18/39 (46%) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 9/39 (23%) hanno evidenziato un peggioramento. Dei pazienti senza il mutante, 20/27 (74%) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 2/27 (7%) hanno avuto un peggioramento.

In seguito alla sieroconversione HBeAg, la risposta sierologia e la remissione clinica sono generalmente durature dopo l’interruzione della lamivudina. Tuttavia si può verificare una ricaduta in seguito alla sieroconversione. In uno studio di follow-up a lungo termine condotto su pazienti che avevano avuto una precedente sieroconversione e sospeso la lamivudina, recidiva una ricaduta virologica tardiva è avvenuta nel 39% dei soggetti. Pertanto, dopo la sieroconversione HBeAg, i pazienti devono essere controllati periodicamente per valutare che siano mantenute le risposte sierologiche e cliniche. Nei pazienti in cui non è mantenuta una risposta sierologica prolungata deve essere preso in considerazione il ritrattamento con la lamivudina o con un medicinale antivirale alternativo per ristabilire il controllo clinico dell’HBV.

Nei pazienti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento a un anno, sono stati osservati aumenti delle ALT post-trattamento più frequentemente in quelli trattati con lamivudina rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo. Nella Tabella 3 viene riportato un confronto post-trattamento degli aumenti delle ALT tra la 52a e la 68a settimana nei pazienti che avevano sospeso la lamivudina alla 52a settimana e i pazienti che, negli stessi studi, avevano ricevuto placebo durante tutto il corso di trattamento. La

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percentuale di pazienti che avevano avuto innalzamenti delle ALT post-trattamento in associazione a un incremento dei livelli di bilirubina è stata bassa e simile nei pazienti esposti sia a lamivudina sia a placebo.

Tabella 3: Aumenti delle ALT post-trattamento in 2 studi controllati con placebo negli adulti

*

†

Ciascun paziente può essere rappresentato in una o più categorie

Paragonabile al Grado 3 di tossicità in accordo con i criteri modificati WHO

ULN Upper Limit of Normal (limite superiore della norma).

Esperienza nei pazienti con CHB HBeAg negativa : i dati preliminari indicano che l’efficacia della lamivudina nei pazienti con CHB HBeAg negativa è simile a quella nei pazienti con CHB HBeAg positiva, con il 71% dei pazienti che presenta soppressione dell’HBV DNA al di sotto del limite di rilevazione del test, il 67% normalizzazione delle ALT e il 38% miglioramento dell’HAI dopo un anno di trattamento. Quando la lamivudina veniva sospesa, la maggior parte dei pazienti (70%) ha sperimentato una recidiva della replicazione virale. I dati derivano da uno studio con trattamento prolungato (NUCAB3017) condotto su pazienti HBeAg negativi trattati con lamivudina. Dopo due anni di trattamento in questo studio, la normalizzazione delle ALT e la non rilevabilità dell’HBV DNA si è verificata rispettivamente in 30/69 (43%) e 32/68 (47%) pazienti, mentre il miglioramento nel punteggio necroinfiammatorio in 18/49 (37%) pazienti. Nei pazienti senza mutante YMDD dell’HBV, 14/22 (64%) pazienti hanno mostrato un miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 1/22 (5%) pazienti ha avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nei pazienti con mutante, 4/26 (15%) pazienti hanno mostrato un miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 8/26 (31%) pazienti hanno avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nessun paziente di entrambi i gruppi ha avuto una progressione a cirrosi.

Frequenza di emergenza del mutante YMDD dell’HBV e impatto sulla risposta al trattamento : la monoterapia con lamivudina porta a una selezione del mutante YMDD dell’HBV in circa il 24% dei pazienti dopo un anno di terapia, percentuale che aumentano al 69% dopo 5 anni di terapia. Lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV è associato a una ridotta risposta al trattamento in alcuni pazienti, come evidenziato dall’aumento dei livelli di HBV DNA e dagli incrementi delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento, dalla progressione dei segni e dei sintomi di epatite e/o dal peggioramento dei parametri di necroinfiammazione epatica. Dato il rischio di YMDD dell'HBV mutante, il mantenimento di lamivudina in monoterapia non è appropriato nei pazienti con HBV DNA rilevabile nel siero alle o oltre le 24 settimane di trattamento (vedere il paragrafo 4.4).

In uno studio in doppio cieco condotto su pazienti con CHB con mutante YMDD dell’HBV e malattia epatica compensata (NUC20904), con una riduzione della risposta virologica e biochimica a lamivudina (n = 95), l’aggiunta di adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno al corrente regime di lamivudina 100 mg per 52 settimane ha provocato una riduzione mediana dell’HBV DNA di 4,6 log10 copie/ml rispetto a un aumento medio di 0,3 log10 copie/ml nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia. La normalizzazione dei livelli delle ALT si è verificata nel 31% (14/45) dei pazienti trattati con terapia combinata rispetto al 6% (3/47) di quelli che ricevevano lamivudina da sola. La soppressione virale è stata mantenuta (studio di follow-on NUC20917) con la terapia combinata nel corso del secondo anno di

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

trattamento fino alla settimana 104, con pazienti che hanno manifestato un continuo miglioramento nella risposta virologica e biochimica.

In uno studio retrospettivo condotto per determinare i fattori associati all’innalzamento dell’HBV DNA, 159 pazienti asiatici HBeAg positivi sono stati trattati con lamivudina e seguiti per un periodo medio di almeno 30 mesi. I pazienti con livelli di HBV DNA maggiori di 200 copie/ml a 6 mesi (24 settimane) di terapia con lamivudina hanno avuto il 60% di probabilità di sviluppare il mutante YMDD in confronto all’8% dei soggetti con livelli di HBV DNA inferiori a 200 copie/ml a 24 settimane di terapia con lamivudina. Il rischio di sviluppare il mutante YMDD è stato del 63% rispetto al 13%, con un limite di 1000 copie/ml (NUCB3009 e NUCB3018).

Esperienza nei pazienti con malattia epatica scompensata : nei pazienti con malattia epatica scompensata gli studi controllati con placebo sono stati considerati inappropriati e pertanto non sono stati condotti. Nel corso degli studi non controllati, nei quali lamivudina veniva somministrata prima e durante il trapianto, è stata dimostrata un’efficace soppressione dell’HBV DNA e la normalizzazione delle ALT. Quando la terapia con lamivudina è stata protratta dopo il trapianto, si sono verificati una riduzione del tasso di reinfezione del trapianto da parte dell’HBV, un aumento della perdita di HBsAg e un tasso di sopravvivenza a un anno del 76–100%.

Come previsto, a causa della immunosoppressione concomitante, il tasso di insorgenza di mutante YMDD dell’HBV dopo 52 settimane di trattamento è stato più elevato (36–64%) nella popolazione con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti con CHB (14–32%).

Quaranta pazienti (HBeAg negativi o HBeAg positivi) sia con malattia epatica scompensata o con ricomparsa dell’HBV dopo trapianto di fegato e YMDD mutante sono stati arruolati in un braccio in aperto dello studio NUC20904. L’aggiunta di adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno al corrente regime di lamivudina di 100 mg per 52 settimane, ha evidenziato una riduzione mediana dell’HBV DNA di 4,6 log10 copie/ml. È stato anche osservato un miglioramento della funzionalità epatica dopo un anno di terapia. Questo livello di soppressione virale (studio di follow-on NUC20917) è stato mantenuto con la terapia combinata nel corso del secondo anno di trattamento fino a 104 settimane e la maggior parte dei pazienti ha sperimentato un miglioramento dei marker della funzionalità epatica e ha continuato a trarre un beneficio clinico.

Esperienza nei pazienti con CHB con fibrosi avanzata o cirrosi : in uno studio controllato con placebo condotto su 651 pazienti con epatite cronica B compensata clinicamente e con fibrosi o cirrosi confermata istologicamente, il trattamento con lamivudina (durata mediana 32 mesi) ha ridotto in maniera significativa il livello di progressione complessiva della malattia (34/436, 7,8% per la lamivudina rispetto a 38/215, 17,7% per il placebo, p = 0,001), come dimostrato da una riduzione significativa della percentuale di pazienti che presentavano aumenti dei valori di Child-Pugh (15/436, 3,4% rispetto a 19/215, 8,8% , p = 0,023) o che sviluppavano carcinoma epatocellulare (17/436, 3,9% rispetto a 16/215, 7,4% , p= 0,047). Il tasso di progressione complessiva della malattia nel gruppo trattato con lamivudina è stato maggiore nei soggetti con presenza rilevabile di mutante YMDD dell’HBV (23/209, 11%) in confronto a quelli senza presenza rilevabile di mutante YMDD dell’HBV (11/221, 5%). Tuttavia la progressione della malattia nei soggetti con mutante YMDD nel gruppo trattato con lamivudina è stata più bassa rispetto alla progressione della malattia nel gruppo trattato con placebo (rispettivamente 23/209, 11% rispetto a 38/214, 18%). La sieroconversione HBeAg confermata si è verificata nel 47% (118/252) dei soggetti trattati con lamivudina e il 93% (320/345) dei soggetti che assumevano lamivudina è diventato HBV DNA negativo (VERSANT [versione 1], test bDNA, LLOD <0,7 Meq/ml) durante lo studio.

Esperienza nei bambini e negli adolescenti : la lamivudina è stata somministrata ai bambini e agli adolescenti con CHB compensata in uno studio controllato con placebo condotto su 286 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. Questa popolazione era costituita soprattutto da bambini con epatite B minima. 12 12

Una dose di 3 mg/kg una volta al giorno (fino a un massimo di 100 mg al giorno) è stata impiegata nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni e una dose di 100 mg una volta al giorno negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. Tale dose necessita di essere ulteriormente convalidata. La differenza negli indici di sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) tra i gruppi trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina non era stata statisticamente significativa in questa popolazione (gli indici dopo un anno erano 13% (12/95) per il gruppo trattato con placebo rispetto al 22% (42/191) per il gruppo trattato con lamivudina; p = 0,057). L’incidenza del mutante YMDD dell’HBV è risultata simile a quella osservata negli adulti, con un range dal 19% alla 52a settimana fino a raggiungere il 45% nei pazienti trattati continuativamente per 24 mesi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento : la lamivudina viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale e la biodisponibilità della lamivudina orale negli adulti è compresa di norma tra l’80 e l’85%. In seguito alla somministrazione orale, il tempo medio (tmax) alle massime concentrazioni sieriche (Cmax) è di circa un’ora. A dosi terapeutiche, cioè 100 mg/die, la Cmax è dell’ordine di 1,1–1,5 µg/ml e i livelli minimi sono stati 0,015–0,020 µg/ml.

La co-somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione della Cmax (ridotta fino al 47%). Tuttavia il tasso di assorbimento della lamivudina (calcolato in base all’AUC) non è stato influenzato, pertanto lamivudina può essere somministrata con o senza cibo.

Distribuzione : gli studi sulla somministrazione per via endovenosa mostrano che il volume medio di distribuzione è pari a 1,3 l/kg. Lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche ed evidenzia un basso legame plasmatico con l’albumina.

Dati limitati mostrano che lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale (FCS). Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel FCS e nel siero 2–4 ore dopo la somministrazione orale è stato di circa 0,12.

Biotrasformazione : la lamivudina viene escreta principalmente per via renale in forma immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (5–10%) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di altre sostanze con la lamivudina..

Eliminazione : il valore medio di clearance sistemica di lamivudina è circa 0,3 l/h/kg. Il tempo medio di eliminazione osservato è compreso fra 5 e 7 ore. La lamivudina viene escreta in prevalenza immodificata nelle urine attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva (sistema di trasporto dei cationi organici). La clearance renale è responsabile del 70% dell’eliminazione della lamivudina.

Popolazioni speciali

Gli studi condotti su pazienti con compromissione della funzionalità renale dimostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere il paragrafo 4.2).

La farmacocinetica della lamivudina non è influenzata dalla compromissione epatica. Dati limitati su pazienti sottoposti a trapianto di fegato dimostrano che la compromissione della funzionalità epatica non influenza in modo significativo la farmacocinetica di lamivudina, a meno che non sia accompagnata da disfunzione renale.

Il profilo farmacocinetico della lamivudina suggerisce che nei pazienti anziani il normale invecchiamento con il concomitante declino della funzionalità renale non abbia effetti clinicamente significativi sull’esposizione alla lamivudina, tranne che nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min (vedere il paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

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Nel corso degli studi di tossicità sull’animale la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna tossicità d’organo rilevante. Alle dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Una riduzione della conta degli eritrociti e dei neutrofili è stata identificata come l’effetto probabilmente più rilevante dal punto di vista clinico. Questi eventi sono stati riferiti raramente durante gli studi clinici.

Lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha mostrato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. Lamivudina non è stata genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 60–70 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiché l’attività mutagena in vitro di lamivudina non è stata confermata dai test in vivo , si conclude che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato evidenza di teratogenicità, né alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile. Quando somministrata a coniglie gravide a livelli di esposizione paragonabili a quelli raggiunti nell’uomo, la lamivudina ha indotto letalità precoce dell’embrione. Questo non si verifica nel ratto, neppure a esposizioni sistemiche molto elevate.

I risultati degli studi a lungo termine di cancerogenesi con lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Isomalto (E953)

Crospovidone Tipo A

Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 6cp (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Polisorbato 80 (E433)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Confezioni di blister in Alu-Alu: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 120 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna precauzione particolare per lo smaltimento.

Il prodotto medicinale eventualmente non utilizzato o il materiale di scarto da questo derivato devono essere smaltiti in osservanza con le vigenti normative locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz Spa

Largo U. Boccioni 1

21040 Origgio VA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 042777019 – „100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN BLISTER

AL/AL

042777021 – „100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER

AL/AL

042777033 – „100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER

AL/AL

042777045 – „100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 56 COMPRESSE IN BLISTER

AL/AL

042777058 – „100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 60 COMPRESSE IN BLISTER

AL/AL

042777060 – „100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 84 COMPRESSE IN BLISTER

AL/AL

042777072 – „100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 90 COMPRESSE IN BLISTER

AL/AL

042777084 – „100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 120 COMPRESSE IN

BLISTER AL/AL

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Dicembre 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Lamivudina Sandoz “150 mg compresse rivestite con film”

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Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di lamivudina.

Eccipiente con effetto noto: isomalto (E953)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

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Compressa rivestita con film

Lamivudina Sandoz “150 mg compresse rivestite con film”

Compresse rivestite con film di colore bianco, biconvesse, a forma di capsula, di dimensioni 15× 6,5 mm, con linea di frattura, recanti l’incisione “J” su un lato e “16” sull’altro lato “1” e “6” separati dalla linea di frattura.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lamivudina Sandoz è indicato come componente della terapia di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunode­ficienza Umana (HIV).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV. Lamivudina Sandoz può essere somministrato con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell’intera dose, la compressa dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere rotta. Per i pazienti che

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non sono in grado di deglutire le compresse, lamivudina è disponibile in forma di soluzione orale. In alternativa, le compresse possono essere frantumate e aggiunte a una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido: il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere il paragrafo 5.2).

Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni): la dose raccomandata di Lamivudina Sandoz è di 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg due volte al giorno sia come 300 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo 4.4). La compressa da 300 mg è adatta solo alla somministrazione una volta al giorno.

I pazienti che passano al regime di somministrazione una volta al giorno devono prendere 150 mg due volte al giorno e passare a 300 mg una volta al giorno la mattina seguente. Qualora si preferisca un’unica somministrazione alla sera, devono essere assunti 150 mg di Lamivudina Sandoz solo alla prima mattina, seguiti da 300 mg alla sera. Se ritornano alle due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono completare il trattamento giornaliero e iniziare ad assumere 150 mg due volte al giorno la mattina seguente.

Bambini (di età inferiore ai 12 anni):

Poiché non si può ottenere un dosaggio accurato con questa formulazione, per Lamivudina Sandoz compresse si raccomanda un dosaggio in base alle fasce di peso corporeo. Questo regime posologico per pazienti in età pediatrica di peso tra 14 e 30 kg è basato soprattutto su modelli farmacocinetici, con dati a supporto derivanti da studi clinici.

Bambini di peso di almeno 30 kg : deve essere assunto il dosaggio da adulti di 150 mg due volte al giorno.

Bambini di peso compreso tra 21 kg e 30 kg : la dose orale raccomandata di Lamivudina Sandoz (150 mg) è di mezza compressa assunta al mattino e una compressa intera assunta alla sera.

Bambini di peso compreso tra 14 kg e 21 kg : la dose orale raccomandata di Lamivudina Sandoz (150 mg) è di mezza compressa divisibile due volte al giorno.

Lamivudina è disponibile in forma di soluzione orale per i bambini di età superiore ai tre mesi e che pesano meno di 14 kg o per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse.

Bambini di età inferiore a 3 mesi : i dati disponibili sono limitati e insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere il paragrafo 5.2).

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Compromissione renale : nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate, a causa della ridotta clearance. Pertanto nei pazienti con clearance della creatinina sotto i 30 ml/min la dose deve essere modificata usando la formulazione di Lamivudina in soluzione orale (vedere tabelle).

Posologia raccomandata in adulti e adolescenti che pesino almeno 30 kg

Clearance della creatinina (ml/min) ≥50 30-<50 <30

Prima dose

150 mg

150 mg

Dose di mantenimento 150 mg due volte al g1i5o0rnmog una volta al

Si raccomanda l’igmioprineogo della soluzione orale quando sono necessarie dosi

Non vi sono dati sull’uso di lamivudina nei bambini con compromissione della funzionalità renale. Presumendo che la clearance della creatinina e quella di lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con compromissione della funzionalità renale in base alla loro clearance della creatinina secondo la stessa proporzione adottata negli adulti.

Posologia raccomandata in bambini di almeno 3 mesi e di peso inferiore ai 30 kg

Compromissione epatica a : i dati ottenuti nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado da moderato a grave mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado da moderato a grave, a meno che non sia accompagnata da compromissione della funzionalità renale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Lamivudina Sandoz non è raccomandato per l’impiego in monoterapia.

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Compromissione della funzionalità renale : nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave l’emivita plasmatica terminale della lamivudina è aumentata a causa della diminuzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata (vedere il paragrafo 4.2).

Terapia con tre nucleosidi : sono stati segnalati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando lamivudina è stata associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, a regimi di somministrazione una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche : i pazienti in terapia con Lamivudina Sandoz, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti a infezioni opportunistiche o altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con patologie correlate all’HIV.

Trasmissione dell’HIV : i pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale attualmente in uso, compresa quella con Lamivudina Sandoz, non ha dimostrato di essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri soggetti nel corso di contatti sessuali o attraverso il sangue infetto. Pertanto devono continuare ad essere prese adeguate precauzioni..

Pancreatite : sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali o alla patologia da HIV di base. Il trattamento con Lamivudina Sandoz deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possono essere indicativi di pancreatite.

Acidosi lattica : con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi lattica, in genere associata a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L’acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo diversi mesi..

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di

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aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a qualsiasi paziente (in particolare alle donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

I pazienti a rischio aumentato devono essere seguiti attentamente.

Disfunzione mitocondriale : è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo sia in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. In caso di comparsa dei segni e sintomi correlati, ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche se HIV-negativo, deve essere sottoposto a un follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per una possibile disfunzione mitocondriale. Queste osservazioni non hanno effetto sulle linee guida nazionali attuali relative all’uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipodistrofia : la terapia antiretrovirale combinata è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata un’associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PI) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e di fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Si deve prendere in considerazione la misurazione dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in modo clinicamente appropriato (vedere il paragrafo 4.8).

Sindrome da riattivazione immunitaria : nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, la quale può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio

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della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento.

Malattia epatica : se lamivudina viene usata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Lamivudina Sandoz 100 mg compresse rivestite con film sono disponibili ulteriori informazioni relative all’uso di lamivudina nel trattamento dell’infezione da epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Lamivudina Sandoz viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia della funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, poiché la sospensione di lamivudina può provocare un’esacerbazione dell’epatite (vedere l’RCP di Lamivudina Sandoz 100 mg compresse rivestite con film).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano un aumento della frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Se in tali pazienti insorgono prove di un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento (vedere il paragrafo 4.8).

Osteonecrosi : sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (inclusi l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico se sperimentano fitte e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nel movimento.

Intolleranza al fruttosio : i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono prendere questo prodotto medicinale.

Lamivudina Sandoz non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o con medicinali contenenti emtricitabina.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa.

La somministrazione di trimetoprim/sul­fametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% dell’esposizione alla lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non ha interagito. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non soffra di compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo 4.2). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Quando è necessaria la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere monitorati clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con dosi elevate di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, in particolare quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici, come per esempio nel caso di trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi nucleosidici (per esempio didanosina o zidovudina) non vengono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con lamivudina.

È stato osservato un lieve aumento (28%) della Cmax di zidovudina quando questa è stata somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non viene alterata in modo significativo. Zidovudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere il paragrafo 5.2).

Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con prodotti medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per esempio i PI ).

Cladribina: in studi in vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina determinando potenzialmente una perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico.. Parimenti alcune evidenze cliniche sostengono la possibile interazione tra lamivudina e

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cladribina. Pertanto l’utilizzo concomitante di lamivudina e cladribina non è raccomandato ( vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Una grande quantità di dati relativi a donne in gravidanza (oltre 1000 casi di esposizione) non indicano alcuna tossicità relativa a malformazioni. Se clinicamente necessario, Lamivudina Sandoz può essere usato in gravidanza.

Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell’epatite in seguito alla sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato sia in vivo sia in vitro di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere il paragrafo 4.4).

Dopo la somministrazione orale, la lamivudina è stata escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Poiché la lamivudina e il virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in terapia con Lamivudina Sandoz non allattino al seno i loro bambini. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Durante terapia per la malattia da HIV con Lamivudina Sandoz sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito, suddivise per sistema organico, classe organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune >1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1.000 a <1/100), raro (da >1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune : neutropenia e anemia (entrambe occasionalmente gravi), trombocitopenia

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Molto raro : aplasia eritrocitaria pura

Patologie del sistema nervoso

Comune : cefalea, insonnia

Molto raro : neuropatia periferica (o parestesia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune : tosse, sintomatologia nasale

Patologie gastrointestinali

Comune : nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea

Raro : pancreatite, aumenti dell’amilasi sierica

Patologie epatobiliari

Non comune : aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT)

Raro : epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune : eruzione cutanea, alopecia

Raro : angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune : artralgia, disturbi muscolari

Raro : rabdomiolisi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune : affaticamento, malessere, febbre.

Con l’uso degli analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi, a volte fatali, di acidosi lattica, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedereparagra­fo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (“gobba di bufalo”).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceri­demia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

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Sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare nei pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere il paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

La somministrazione di lamivudina a dosaggi molto elevati nel corso di studi di tossicità acuta condotti sugli animali non ha provocato alcuna tossicità d’organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati.. Non si sono verificati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di un sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto a un adeguato trattamento standard di supporto. Poiché lamivudina è dializzabile, l’emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, potrebbe essere usata nel trattamento del sovradosaggio.

5 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analoghi nucleosidici Codice ATC: J05AF05.

La lamivudina è un analogo dei nucleosidi dotato di attività contro il virus dell’immunode­ficienza umana (HIV) e dell’epatite B (HBV). Lamivudina viene metabolizzata all’interno delle cellule nella porzione attiva, lamivudina 5’-trifosfato. Il suo meccanismo d’azione principale è basato sulla terminazione della catena della trascrizione inversa virale. Il trifosfato possiede un’attività inibitoria selettiva verso la replicazione in vitro dell’HIV-1 e dell’HIV-2 ed è anche attivo verso isolati clinici di HIV zidovudina-resistenti. Lamivudina in associazione con zidovudina mostra attività sinergica anti-HIV contro gli isolati clinici nelle colture cellulari.

La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido M184V vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale

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(RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I mutanti M184V presentano una sensibilità alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che gli isolati di virus resistenti a zidovudina possono diventare sensibili a zidovudina quando acquisiscono simultaneamente resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane tuttavia non ben definita.

I dati in vitro tendono a suggerire che l’uso continuato della lamivudina nel regime anti-retrovirale nonostante lo sviluppo della mutazione M184V potrebbe conferire un’attività anti-retrovirale residua ((probabilmente a seguito di una alterata fitness virale). La rilevanza clinica di questi dati non è stata stabilita. In effetti i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. Comunque, l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Pertanto il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’insorgenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui non è disponibile alcun altro NRTI attivo.

La resistenza crociata conferita dalla mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’ambito della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della RT mostrano una diminuzione di 4 volte della sensibilità a didanosina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.

La lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.

Esperienza clinica:

Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I dati clinici di end-point indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina provoca una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.

L’evidenza dagli studi clinici mostra che lamivudina più zidovudina ritarda l’insorgenza di ceppi virali resistenti alla zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.

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Lamivudina è stata largamente impiegata come componente della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale multi-farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che presentano virus contenenti le mutazioni M184V.

La relazione tra la sensibilità dell’HIV a lamivudina in vitro e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina rimane sotto osservazione.

La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Lamivudina Sandoz 100 mg). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose quotidiana di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

Lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.

Dosaggio una volta al giorno (300 mg una volta al giorno): uno studio clinico ha dimostrato la non inferiorità tra i regimi basati su lamivudina 300 mg una volta al giorno e lamivudina 150 mg due volte al giorno. Questi risultati sono stati ottenuti in popolazioni naïve agli antiretrovirali, costituite per la maggior parte da pazienti con infezione da HIV asintomatica (CDC in stadio A).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento : la lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale e la biodisponibilità di lamivudina orale negli adulti è normalmente tra l’80 e l’85%. In seguito alla somministrazione orale, il tempo medio (tmax) alle concentrazioni sieriche massime (Cmax) è di circa un’ora. Sulla base dei dati provenienti da uno studio condotto su volontari sani, alla dose terapeutica di 150 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo steady-state della Cmax e della Cmin di lamivudina nel plasma sono rispettivamente pari a 1,2 µg/ml (24%) e 0,09 µg/ml (27%). La media (CV) dell’AUC nell’ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore è pari a 4,7 µg.h/ml (18%). Alla dose terapeutica di 300 mg una volta al giorno le medie (CV) allo steady-state della Cmax e della Cmin e l’AUC a 24 ore sono rispettivamente pari a 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) e 8,9 µg.h/ml (21%).

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La compressa da 150 mg è bioequivalente e dose-proporzionale alla compressa da 300 mg per quanto riguarda AUC∞, Cmax e tmax.

La somministrazione di lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione della Cmax (ridotta del 47%). Tuttavia, il tasso di lamivudina assorbita (calcolato in base alla AUC) non viene influenzato.

La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido non dovrebbe influenzare la qualità del farmaco e pertanto non ci si dovrebbe attendere un’alterazione dell’effetto clinico. Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e farmacocinetici, presumendo che il paziente frantumi la compressa, la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.

La somministrazione contemporanea di zidovudina determina un aumento del 13% dell’esposizione a zidovudina e un aumento del 28% dei livelli plasmatici di picco. Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicurezza del paziente e pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Distribuzione : come risulta dagli studi per via endovenosa, il volume di distribuzione medio è di 1,3 l/kg. L’emivita di eliminazione osservata è di 5–7 ore. La clearance sistemica media di lamivudina è di circa 0,32 l/h/kg, con clearance renale predominante (>70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.

La lamivudina esibisce una farmacocinetica di tipo lineare nell’intervallo delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche (<16–36% con l’albumina sierica negli studi in vitro ).

Dati limitati mostrano che lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale (FCS). In media il rapporto tra la concentrazione di lamivudina nel FCS e nel siero 2–4 ore dopo la somministrazione orale è stato circa 0,12. Non è nota la reale entità di tale penetrazione né il suo rapporto con un’eventuale efficacia clinica.

Metabolismo : la parte attiva, lamivudina trifosfato intracellulare, ha un’emivita finale prolungata nella cellula (da 16 a 19 ore) rispetto all’emivita di lamivudina nel plasma (da 5 a 7 ore). In 60 adulti volontari sani Lamivudina Sandoz 300 mg una volta al giorno ha dimostrato di possedere una farmacocinetica allo steady-state equivalente a Lamivudina Sandoz 150 mg due volte al giorno, per quanto riguarda l’AUC24 e la Cmax del trifosfato intracellulare.

La lamivudina viene principalmente escreta immodificata per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5–10%) e del ridotto legame con le

28 28 proteine plasmatiche, le probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali sono scarse.

Eliminazione : studi condotti su pazienti con compromissione della funzionalità renale dimostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Il regime posologico raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 50 ml/min è riportato nel paragrafo relativo alla posologia (vedere il paragrafo 4.2).

Un’interazione con trimetoprim, un costituente del co-trimossazolo, causa un aumento del 40% dell’esposizione a lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Questo non richiede alcun aggiustamento posologico, a meno che il paziente non soffra anche di compromissione della funzionalità renale (vedere i paragrafi 4.5 e 4.2). La somministrazione di co-trimossazolo con lamivudina nei pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere valutata attentamente.

Farmacocinetica nei bambini : in generale, la farmacocinetica della lamivudina nei pazienti pediatrici è simile a quella degli adulti. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta (circa 55–65%) è risultata ridotta nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni. Inoltre, i valori della clearance sistemica sono risultati superiori nei pazienti pediatrici più giovani e diminuivano con l’età, avvicinandosi ai valori dell’adulto intorno ai 12 anni. A causa di queste differenze, la dose raccomandata di lamivudina nei bambini (di età superiore ai 3 mesi e di peso inferiore a 30 kg) è 4 mg/kg due volte al giorno. Questo dosaggio consentirà di ottenere una AUC0–12 media compresa tra circa 3800 e 5300 ng.h/ml. Recenti osservazioni indicano che l’esposizione nei bambini di età inferiore ai6 anni può essere ridotta di circa il 30% rispetto ad altri gruppi di età. Si attendono ulteriori informazioni che confermino questo dato. Al momento i dati disponibili non suggeriscono che la lamivudina sia meno efficace in questo gruppo di età.

Nei pazienti di età inferiore a 3 mesi esistono dati farmacocinetici limitati. Nei neonati di una settimana la clearance della lamivudina orale è risultata ridotta in confronto a quella dei pazienti pediatrici e questa è probabilmente una conseguenza dell’immaturità della funzionalità renale e dell’assorbimento variabile. Pertanto, per raggiungere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei pazienti pediatrici, nei neonati si raccomanda una dose di 4 mg/kg/giorno. La valutazione della filtrazione glomerulare suggerisce che per ottenere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei pazienti pediatrici, la dose raccomandata per i bambini di età di sei settimane e oltre potrebbe essere di 8 mg/kg/giorno.

Farmacocinetica in gravidanza : in seguito alla somministrazione orale, la farmacocinetica della lamivudina nell’ultimo periodo della gravidanza è stata simile a quella delle donne non gravide.

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5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità condotti sull’animale, la somministrazione di lamivudina a dosi elevate non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. Alle dosi più elevate sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre a occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti clinicamente rilevanti comparsi sono stati una riduzione nella conta eritrocitaria e neutropenia.

Lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi nucleosidici, ha mostrato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. Lamivudina non si è dimostrata genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40–50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiché l’attività mutagena in vitro di lamivudina non è stata confermata dai test in vivo , si conclude che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli umani. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione hanno subito un livello maggiore di incorporazione degli analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali e hanno mostrato prove di un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti a zidovudina da sola. Il significato clinico di questi dati non è noto.

I risultati degli studi a lungo termine di cancerogenesi nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno rilevante per l’uomo.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Isomalto (E953)

Crospovidone Tipo A

Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 3cp (E464)

Ipromellosa 6cp (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Polisorbato 80 (E433)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 periodo di validità

Periodo di validità del flacone nelle condizioni di utilizzo

Dopo la prima apertura: 3 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni di blister in Alu-Alu: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 120 compresse rivestite con film

Flacone in HDPE con tappo in polipropilene a prova di bambino: 30, 60, 90 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione nessuna precauzione particolare per lo smaltimento.

Il prodotto medicinale eventualmente non utilizzato o il materiale di scarto da questo derivato devono essere smaltiti in osservanza con le vigenti normative locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz Spa

Largo U. Boccioni 1

21040 Origgio VA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

31

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042777096 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 14 Compresse In Blister Al/Al 042777108 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 28 Compresse In Blister Al/Al

042777110 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Al/Al

042777122 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 56 Compresse In Blister Al/Al

042777134 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister Al/Al

042777146 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 84 Compresse In Blister Al/Al

042777159 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Al/Al

042777161 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 120 Compresse In Blister Al/Al

042777173 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Contenitore Hdpe

042777185 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Contenitore Hdpe

042777197 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Contenitore Hdpe

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZA­ZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Lamivudina Sandoz “300 mg compresse rivestite con film”

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Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di lamivudina.

Eccipiente con effetto noto: isomalto (E953)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

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Compressa rivestita con film

Lamivudina Sandoz 300 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore bianco, biconvesse, a forma di capsula, di dimensioni 19,1 × 8,9 mm, recanti l’incisione “17” su un lato e “J” sull’altro lato.

10 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lamivudina Sandoz è indicato come componente della terapia di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunode­ficienza Umana (HIV).

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV. Lamivudina Sandoz può essere somministrato con o senza cibo.

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Al fine di garantire la somministrazione dell’intera dose, la compressa dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere rotta. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, lamivudina è disponibile in forma di soluzione orale. In alternativa, le compresse possono essere frantumate e aggiunte a una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido: il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere il paragrafo 5.2).

Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni)

La dose raccomandata di Lamivudina Sandoz è di 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg due volte al giorno sia come 300 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo 4.4). La compressa da 300 mg è adatta solo alla somministrazione una volta al giorno.

I pazienti che passano al regime di somministrazione una volta al giorno devono prendere 150 mg due volte al giorno e passare a 300 mg una volta al giorno la mattina seguente. Qualora si preferisca un’unica somministrazione alla sera, devono essere assunti 150 mg di Lamivudina Sandoz solo alla prima mattina, seguiti da 300 mg alla sera. Se ritornano alle due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono completare il trattamento giornaliero e iniziare ad assumere 150 mg due volte al giorno la mattina seguente.

Bambini

Età compresa fra 3 mesi e 12 anni : la dose raccomandata è di 4 mg/kg due volte al giorno fino a un massimo di 300 mg al giorno.

Lamivudina è anche disponibile in forma di soluzione orale per i bambini di età superiore ai tre mesi e che pesano meno di 14 kg o per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse. Altre formulazioni contenenti una quantità inferiore di lamivudina sono disponibili per il trattamento dei bambini sotto i 12 anni.

Età inferiore a 3 mesi :: i dati disponibili sono limitati e insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere il paragrafo 5.2).

Compromissione renale : nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate, a causa della ridotta clearance. Pertanto nei pazienti con clearance della creatinina sotto i 30 ml/min la dose deve essere modificata usando la formulazione di Lamivudina in soluzione orale e usando invece la formulazione in compresse da 150 mg per i pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min (vedere tabelle).

Posologia raccomandata in adulti e adolescenti che pesino almeno 30 kg

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Non vi sono dati sull’uso di lamivudina nei bambini con compromissione della funzionalità renale. Presumendo che la clearance della creatinina e quella di lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con compromissione della funzionalità renale in base alla loro clearance della creatinina secondo la stessa proporzione adottata negli adulti.

Posologia raccomandata in bambini di almeno 3 mesi e di peso inferiore ai 30 kg

Compromissione epatica : i dati ottenuti nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado damoderato a grave mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado da moderato a grave, a meno che non sia accompagnata da compromissione della funzionalità renale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Lamivudina Sandoz non è raccomandato per l’impiego in monoterapia.

Compromissione della funzionalità renale : nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave l’emivita plasmatica terminale della lamivudina è aumentata a causa della diminuzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata(vedere il paragrafo 4.2).

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Terapia con tre nucleosidi : sono stati segnalati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando lamivudina è stata associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, a regimi di somministrazione una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche : i pazienti in terapia con Lamivudina Sandoz, o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente essere soggeti a infezioni opportunistiche o altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con patologie correlate all’HIV.

Trasmissione dell’HIV : i pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale attualmente in uso, compresa quella con Lamivudina Sandoz, non ha dimostrato di essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri soggetti attraverso i contatti sessuali o attraverso il sangue infetto. Pertanto devono continuare ad essere prese adeguate precauzioni.

Pancreatite : osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali o alla patologia da HIV di base. Il trattamento con Lamivudina Sandoz deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possono essere indicativi di pancreatite.

Acidosi lattica : con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi lattica, in genere associata a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L’acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo diversi mesi.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a qualsiasi paziente (in particolare alle donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

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I pazienti a rischio aumentato devono essere seguiti attentamente.

Disfunzione mitocondriale : è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo sia in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. In caso di comparsa dei segni e sintomi correlati, ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche se HIV-negativo, deve essere sottoposto a un follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per una possibile disfunzione mitocondriale. Queste osservazioni non hanno effetto sulle linee guida nazionali attuali relative all’uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipodistrofia : la terapia antiretrovirale di associazione è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata un’associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PI) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e di fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Si deve prendere in considerazione la misurazione dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in modo clinicamente appropriato (vedereparagra­fo 4.8).

Sindrome da riattivazione immunitaria : nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, la quale può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento.

Malattia epatica : se lamivudina viene usata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del

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Prodotto (RCP) di Lamivudina Sandoz100 mg compresse rivestite con film sono disponibili ulteriori informazioni relative all’uso di lamivudina nel trattamento dell’infezione da epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati a aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Lamivudina Sandoz viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia della funzionalità epatica siadei marker di replicazione dell’HBV, poiché la sospensione di lamivudina può provocare un’esacerbazione dell’epatite (vedere l’RCP di Lamivudina Sandoz 100 mg compresse rivestite con film).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano un aumento della frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Se in tali pazienti insorgono prove di un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento (vedereparagra­fo 4.8).

Osteonecrosi : sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (inclusi l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppres­sione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico se sperimentano fitte e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nel movimento.

Intolleranza al fruttosio : i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono prendere questo prodotto medicinale.

Lamivudina Sandoz non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o con medicinali contenenti emtricitabina.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa, a causa del limitato metabolismo , del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa.

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La somministrazione di trimetoprim/sul­fametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% dell’esposizione alla lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non ha interagito. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non soffra di compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo 4.2). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Quando è necessaria la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere monitorati clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con dosi elevate di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, in particolare quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici, come per esempio nel caso di trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi nucleosidici (per esempio didanosina o zidovudina) non vengono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con lamivudina.

È stato osservato un lieve aumento (28%) della Cmax di zidovudina quando questa è stata somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non viene alterata in modo significativo. Zidovudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere il paragrafo 5.2).

Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con prodotti medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per esempio i PI ).

Cladribina:

in studi in vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina determinando potenzialmente una perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Parimenti alcune evidenze cliniche sostengono la possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto l’utilizzo concomitante di lamivudina e cladribina non è raccomandato( vedere paragrafo 4.4)

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Una grande quantità di dati relativi a donne in gravidanza (oltre 1000 casi di esposizione) non indicano alcuna tossicità relativa a malformazioni. Se clinicamente necessario, Lamivudina Sandoz può essere usato in gravidanza.

Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite che vengono trattate con lamivudina e successivamente in iniziano una gravidanza, si

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Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato sia in vivo sia in vitro di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere il paragrafo 4.4).

Dopo la somministrazione orale, la lamivudina è stata escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Poiché la lamivudina e il virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in terapia con Lamivudina Sandoz non allattino al seno i loro bambini. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In corso di terapia per la malattia da HIV con lamivudina sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito, suddivise per sistema organico, classe organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune : neutropenia e anemia (entrambe occasionalmente gravi), trombocitopenia

Molto raro : aplasia eritrocitaria pura

Patologie del sistema nervoso

Comune : cefalea, insonnia

Molto raro : neuropatia periferica (o parestesia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune : tosse, sintomatologia nasale

Patologie gastrointestinali

Comune : nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea

Raro : pancreatite, aumenti dell’amilasi sierica

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Patologie epatobiliari

Non comune : aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT)

Raro : epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune : eruzione cutanea, alopecia

Raro : angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune : artralgia, disturbi muscolari

Raro : rabdomiolisi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune : affaticamento, malessere, febbre.

Con l’uso degli analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi, a volte fatali, di acidosi lattica, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (“gobba di bufalo”).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceri­demia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedereparagra­fo 4.4).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare nei pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

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4.9 sovradosaggio

La somministrazione di lamivudina a dosaggi molto elevati nel corso di studi di tossicità acuta condotti sugli animali non ha provocato alcuna tossicità d’organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati. Non si sono verificati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di un sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto a un adeguato trattamento standard di supporto. Poiché lamivudina è dializzabile, l’emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, potrebbe essere usata nel trattamento del sovradosaggio.

11 proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analoghi nucleosidici Codice ATC: J05AF05.

La lamivudina è un analogo dei nucleosidi dotato di attività contro il virus dell’immunode­ficienza umana (HIV) e dell’epatite B (HBV). Lamivudina viene metabolizzata all’interno delle cellule nella porzione attiva, lamivudina 5’-trifosfato. Il suo meccanismo d’azione principale è basato sulla terminazione della catena della trascrizione inversa virale. Il trifosfato possiede un’attività inibitoria selettiva verso la replicazione in vitro dell’HIV-1 e dell’HIV-2 ed è anche attivo verso isolati clinici di HIV zidovudina-resistenti. Lamivudina in associazione con zidovudina mostra attività sinergica anti-HIV contro gli isolati clinici nelle colture cellulari.

La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido M184V vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I mutanti M184V presentano una sensibilità alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che gli isolati di virus resistenti a zidovudina possono diventare sensibili a zidovudina quando acquisiscono simultaneamente resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane tuttavia non ben definita.

I dati in vitro tendono a suggerire che l’uso continuato della lamivudina nel regime anti-retrovirale nonostante lo sviluppo della mutazione M184V potrebbe conferire un’attività anti-retrovirale residua (probabilmente a seguito di una alterata fitness virale ). La rilevanza clinica di questi dati non è stata stabilita. In effetti i dati clinici disponibili sono molto limitati e

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precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. Comunque, l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Pertanto il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’insorgenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui non è disponibile alcun altro NRTI attivo.

La resistenza crociata conferita dalla mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’ambito della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti a lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della RT mostrano una diminuzione di 4 volte della sensibilità a didanosina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.

La lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.

Esperienza clinica

Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I dati clinici di end-point indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina provoca una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.

L’evidenza dagli studi clinici mostra che lamivudina più zidovudina ritarda l’insorgenza di ceppi virali resistenti alla zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.

Lamivudina è stata largamente impiegata come componente della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale multi-farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che presentano virus contenenti le mutazioni M184V.

La relazione tra la sensibilità dell’HIV a lamivudina in vitro e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina rimane investigazione sotto osservazione.

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La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Lamivudina Sandoz 100 mg). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose quotidiana di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

Lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.

Dosaggio una volta al giorno (300 mg una volta al giorno) : uno studio clinico ha dimostrato la non inferiorità tra i regimi basati su lamivudina 300 mg una volta al giorno e lamivudina 150 mg due volte al giorno. Questi risultati sono stati ottenuti in popolazioni naïve agli antiretrovirali, costituite per la maggior parte da pazienti con infezione da HIV asintomatica (CDC in stadio A).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Negli studi di tossicità condotti sull’animale, la somministrazione di lamivudina a dosi elevate non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. Alle dosi più elevate sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre a occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti clinicamente rilevanti comparsi sono stati una riduzione nella conta eritrocitaria e neutropenia.

Lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi nucleosidici, ha mostrato attività in un test citogenetico in vitro e

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nel test sul linfoma del topo. Lamivudina non si è dimostrata genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40–50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiché l’attività mutagena in vitro di lamivudina non è stata confermata dai test in vivo , si conclude che lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli umani. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione hanno subito un livello maggiore di incorporazione degli analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali e hanno mostrato prove di un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti a zidovudina da sola. Il significato clinico di questi dati non è noto.

I risultati degli studi a lungo termine di cancerogenesi nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno rilevante per l’uomo.

12 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Isomalto (E953)

Crospovidone Tipo A

Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 3cp (E464)

Ipromellosa 6cp (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Polisorbato 80 (E433)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

Periodo di validità del flacone nelle condizioni di utilizzo Dopo la prima apertura: 3 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni di blister in Alu-Alu: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 120 compresse rivestite con film

Flacone in HDPE con tappo in polipropilene a prova di bambino: 30, 60, 90 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione nessuna precauzione particolare per lo smaltimento.

Il prodotto medicinale eventualmente non utilizzato o il materiale di scarto da questo derivato devono essere smaltiti in osservanza con le vigenti normative locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz Spa

Largo U. Boccioni 1

21040 Origgio VA

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

48

48

Documento reso disponibile da AIFA il 28/01/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

042777209 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 14 Compresse In Blister Al/Al 042777211 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 28 Compresse In Blister Al/Al

042777223 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Al/Al

042777235 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 56 Compresse In Blister Al/Al

042777247 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Blister Al/Al

042777250 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 84 Compresse In Blister Al/Al

042777262 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Blister Al/Al

042777274 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 120 Compresse In Blister Al/Al

042777286 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Contenitore Hdpe

042777298 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 60 Compresse In Contenitore Hdpe

042777300 – „300 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 90 Compresse In Contenitore Hdpe