1. denominazione del medicinale

Lacosamide G.L. Confezione di inizio trattamento (solo in adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti)

Lacosamide G.L. 50 mg compresse rivestite con film

Lacosamide G.L. 100 mg compresse rivestite con film

Lacosamide G.L. 150 mg compresse rivestite con film

Lacosamide G.L. 200 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Lacosamide G.L. 50 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 50 mg di lacosamide.

Lacosamide G.L. 100 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 100 mg di lacosamide.

Lacosamide G.L. 150 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di lacosamide.

Lacosamide G.L. 200 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di lacosamide.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Lacosamide G.L. 50 mg compresse rivestite con film

Compresse rosa rivestite con film, di forma ovale e biconvesse, con una linea di incisione su entrambi

i lati e lunghezza di circa 10,3 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Lacosamide G.L. 100 mg compresse rivestite con film

Compresse gialle rivestite con film, di forma ovale e biconvesse, con una linea di incisione su entrambi i lati e lunghezza di circa 13,1 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Lacosamide G.L. 150 mg compresse rivestite con film

Compresse marroni rivestite con film, di forma ovale e biconvesse, con una linea di incisione su entrambi i lati e lunghezza di circa 15,1 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Lacosamide G.L. 200 mg compresse rivestite con film

Compresse blu rivestite con film, di forma ovale e biconvesse, con una linea di incisione su entrambi i lati e lunghezza di circa 16,5 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

4.

4.1 indicazioni terapeutiche

Lacosamide G.L. è indicato come monoterapia e come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Lacosamide deve essere assunta due volte al giorno (di solito una volta al mattino ed una volta alla sera).

Lacosamide può essere assunta con o senza cibo.

Nel caso in cui si salti una dose, il paziente deve essere istruito ad assumere immediatamente la dose dimenticata ed assumere la dose successiva al consueto orario programmato. Se il paziente si rende conto della dose dimenticata entro 6 ore da quella successiva, egli deve essere istruito di prendere la dose di lacosamide successiva al consueto orario programmato. I pazienti non devono assumere una doppia dose.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

Lacosamide può anche essere iniziata alla dose di 100 mg due volte al giorno in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg due volte al giorno (600 mg/giorno).

In pazienti che hanno raggiunto una dose superiore a 400 mg/giorno e che necessitano di un ulteriore medicinale antiepilettico, si deve seguire la posologia sottostante raccomandata per la terapia aggiuntiva.

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg due volte al giorno (200 mg due volte al giorno).

La confezione di inizio terapia di Lacosamide G.L. contiene 4 diverse confezioni (una per ogni dosaggio), ciascuna contenente 14 compresse, per le prime 2–4 settimane di terapia, a seconda della risposta clinica e della tollerabilità del paziente. Le confezioni sono contrassegnate con la dicitura “settimana 1 (2, 3 o 4)”.

Il primo giorno, il paziente inizia ad assumere Lacosamide G.L. compresse da 50 mg due volte al giorno. Durante la seconda settimana il paziente assumerà Lacosamide G.L. compresse da 100 mg due volte al giorno.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, Lacosamide G.L. compresse da 150 mg potrà essere assunta due volte al giorno durante la terza settimana e Lacosamide G.L. compresse da 200 mg due volte al giorno durante la quarta settimana.

Interruzione

In base alla pratica clinica corrente, nel caso in cui lacosamide debba essere sospesa, si raccomanda di farlo gradualmente (es. diminuire la dose giornaliera di 200 mg/settimana).

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Popolazioni particolari

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Non è necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della clearance renale associata all’età, con aumento dei livelli di AUC (vedere il paragrafo seguente “Compromissione renale” ed il paragrafo 5.2). Ci sono dati clinici limitati nei pazienti anziani con epilessia, in particolare a dosi superiori a 400 mg/giorno (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale di grado lieve e moderato (CLCR > 30 ml/min). Si raccomanda una dose massima di 250 mg/giorno per i pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e per i pazienti adulti con compromissione renale grave (CLCR ≤ 30 ml/min) o con malattia renale allo stadio finale. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con grave compromissione renale (CLCR ≤ 30 ml/min) e in quelli con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una riduzione del 25 % della dose massima. In tutti i pazienti che richiedono emodialisi, si raccomanda la somministrazione di una dose supplementare, fino al 50 % della dose giornaliera divisa, direttamente al termine di ogni seduta di dialisi. Il trattamento dei pazienti con malattia renale allo stadio finale deve essere effettuato con cautela, poiché vi è un’esperienza clinica limitata ed esiste la possibilità di accumulo di un metabolita (privo di attività farmacologica nota). In tutti i pazienti con compromissione renale, la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

È raccomandata una dose massima di 300 mg/giorno nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato.

La titolazione in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, tenendo in considerazione un'eventuale compromissione renale coesistente. Sulla base dei dati negli adulti, nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, si deve applicare una riduzione del 25% della dose massima. La farmacocinetica di lacosamide non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Lacosamide deve essere somministrata in pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica grave solo quando si prevede che i benefici terapeutici attesi superino i possibili rischi. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento della dose, mentre si osservano con attenzione l’attività della malattia e i potenziali eventi avversi nel paziente.

Popolazione pediatrica

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg

La posologia per gli adolescenti e i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg è la stessa degli adulti (vedere sopra).

Bambini (dai 4 anni di età) e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

Questa formulazione non è adatta a questa categoria di pazienti.

Bambini di età inferiore ai 4 anni

La sicurezza e l’efficacia di lacosamide nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Lacosamide può essere assunta con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Noto blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Intento e comportamento sucida

Sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicida in pazienti trattati con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo, eseguiti con medicinali antiepilettici, ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con lacosamide. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicida, e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di idea o comportamento suicida (vedere paragrafo 4.8).

Ritmo e conduzione cardiaca

Durante gli studi clinici con lacosamide, è stato osservato un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. Lacosamide deve essere usata con cautela in pazienti con noti problemi della conduzione cardiaca, con gravi cardiopatie (ad es. anamnesi di infarto del miocardio o insufficienza cardiaca), in pazienti anziani o quando lacosamide è utilizzata in associazione con prodotti che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR. In questi pazienti bisogna considerare di eseguire un ECG prima di un aumento della dose di lacosamide oltre 400 mg/giorno e dopo la titolazione di lacosamide allo steady state.

Nell’esperienza post-marketing è stato segnalato blocco AV di secondo grado o superiore. Negli studi clinici controllati con placebo con lacosamide in pazienti con epilessia, non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati segnalati negli studi sull’epilessia in aperto e nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere messi a conoscenza dei sintomi del blocco AV di secondo grado o superiore (ad es. polso lento o irregolare, sensazione di stordimento e svenimento) e dei sintomi della fibrillazione e del flutter atriale (ad es. palpitazioni, polso rapido o irregolare, mancanza di respiro). I pazienti devono essere avvisati di consultare il medico qualora si presenti uno qualsiasi di questi sintomi.

Capogiro

Il trattamento con lacosamide è associato alla comparsa di capogiro, che può aumentare il rischio di lesioni accidentali o cadute. I pazienti pertanto devono essere avvisati di prestare cautela fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale (vedere paragrafo 4.8).

Possibilità di peggioramento elettroclinico in determinate sindromi epilettiche pediatriche

La sicurezza e l'efficacia di lacosamide in pazienti pediatrici con sindromi epilettiche, in cui crisi focali e generalizzate possono coesistere, non è stata determinata.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Lacosamide deve essere somministrata con cautela in pazienti trattati con medicinali che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR (es. carbamazepina, lamotrigina, eslicarbazepina, pregabalin), ed in pazienti trattati con antiaritmici di classe I. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi negli studi clinici non ha evidenziato un prolungamento più marcato dell’intervallo PR nei pazienti in trattamento concomitante con carbamazepina o lamotrigina.

Dati in vitro

I dati generalmente suggeriscono che lacosamide abbia un basso potenziale di interazione. Gli studi effettuati in vitro indicano che, alle concentrazioni plasmatiche osservate negli studi clinici, lacosamide

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non determina induzione dei citocromi CYP1A2, 2B6 e 2C9 né inibizione dei citocromi CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 e 2E1. Uno studio condotto in vitro ha dimostrato che lacosamide non viene trasportata dalla glicoproteina P a livello intestinale. Dati in vitro dimostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato.

Dati in vivo

Lacosamide non inibisce o induce i citocromi CYP2C19 e CYP3A4 in maniera clinicamente rilevante. Lacosamide non ha influenzato l’AUC del midazolam (metabolizzato dal citocromo CYP3A4, lacosamide somministrata alla dose di 200 mg due volte al giorno), ma la Cmax del midazolam è risultata lievemente incrementata (30 %). Lacosamide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica dell’omeprazolo (metabolizzato dai citocromi CYP2C19 e 3A4, lacosamide somministrata alla dose di 300 mg due volte al giorno).

L’inibitore del CYP2C19 omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha dato luogo ad una variazione clinicamente rilevante dell’esposizione a lacosamide. Di conseguenza, è improbabile che inibitori moderati del CYP2C19 influenzino l’esposizione sistemica a lacosamide in maniera clinicamente rilevante.

Si raccomanda cautela nel trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo) e del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina), che possono portare ad un incremento nell’esposizione sistemica a lacosamide. Tali interazioni non sono state accertate in vivo , ma sono possibili sulla base dei dati in vitro.

Potenti induttori enzimatici quali la rifampicina o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre moderatamente l’esposizione sistemica di lacosamide. Di conseguenza, l'inizio e la sospensione del trattamento con questi induttori enzimatici deve essere fatto con cautela.

Medicinali antiepilettici

Negli studi di interazione, lacosamide non ha influenzato in maniera significativa le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed acido valproico. I livelli plasmatici di lacosamide non sono stati alterati dalla carbamazepina e dall’acido valproico. Analisi farmacocinetiche di popolazione in gruppi di età diversi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici noti per essere degli induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale, a diversi dosaggi) ha ridotto l’esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25 %.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e i contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non hanno subito influenze quando i medicinali sono stati somministrati contemporaneamente.

Altri

Studi di interazione hanno dimostrato che lacosamide non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina. Non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e metformina.

La somministrazione contemporanea di warfarin con lacosamide non risulta in un cambiamento clinicamente rilevante nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di warfarin.

Sebbene non siano disponibili dati riguardanti l’interazione di lacosamide con l’alcol, un effetto farmacodinamico non può essere escluso.

Lacosamide presenta un legame con le proteine plasmatiche inferiore al 15%. Di conseguenza, interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali mediante competizione per i siti di legame con le proteine sono considerate improbabili.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Rischi correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale

Per tutti i medicinali antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie delle donne in trattamento per l'epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto a quella, approssimativamente del 3 %, della popolazione generale. Nella popolazione trattata è stato osservato

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un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto tali malformazioni fossero causate dal trattamento e/o dalla patologia.

Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, in quanto una esacerbazione della malattia può essere nociva sia per la madre che per il feto.

Rischio correlato a lacosamide

Non esistono dati adeguati riguardanti l’utilizzo di lacosamide in donne in gravidanza. Dagli studi condotti sugli animali, non risultano effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, mentre sono stati osservati effetti embriotossici nei ratti e nei conigli in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Lacosamide non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (se il beneficio per la madre risulta chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’utilizzo di questo medicinale deve essere accuratamente rivalutato.

Allattamento

Non è noto se lacosamide sia escreta nel latte materno umano. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che lacosamide viene escreta nel latte materno. A scopo precauzionale, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con lacosamide.

Fertilità

Nei ratti non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile o sulla riproduzione a dosi che hanno comportato una esposizione plasmatica (AUC) fino a circa 2 volte l’AUC plasmatica alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Lacosamide esercita un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Il trattamento con lacosamide è stato associato a capogiro e visione offuscata.

Di conseguenza, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare altri macchinari potenzialmente pericolosi, fino a quando non abbiano familiarizzato con gli effetti di lacosamide sulla loro abilità di eseguire queste attività.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

In base ad una analisi raggruppata degli studi clinici controllati verso placebo in terapia aggiuntiva, condotti su 1308 pazienti con crisi ad esordio parziale, il 61,9 % dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide ed il 35,2 % di quelli randomizzati al gruppo placebo hanno segnalato almeno una reazione avversa.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) in seguito a trattamento con lacosamide sono state: capogiro, cefalea, nausea e diplopia. Tali reazioni erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Alcune erano dose-dipendenti e miglioravano con la riduzione della dose. L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse riguardanti il sistema nervoso centrale (SNC) ed il tratto gastrointestinale (GI) normalmente diminuivano nel tempo.

In tutti questi studi controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse è stata del 12,2 % per i pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e dell’1,6 % per i pazienti randomizzati al gruppo placebo. La reazione avversa che più comunemente ha determinato l’interruzione di lacosamide è stata il capogiro.

Sulla base dell'analisi dei dati provenienti da uno studio clinico di non-inferiorità sulla monoterapia che metteva a confronto lacosamide a carbamazepina a rilascio controllato (RC), le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) per lacosamide sono state cefalea e capogiro. Il tasso di interruzione dovuta a reazioni avverse è stato del 10,6 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 15,6 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

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b. Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nella tabella seguente sono elencate per frequenza le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono segnalati in ordine di gravità decrescente.

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c. Descrizione di reazioni avverse selezionate

L’utilizzo di lacosamide è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. È possibile il manifestarsi di reazioni avverse (es. blocco atrioventricolare, sincope, bradicardia) associate con tale prolungamento. Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia, il tasso di incidenza del blocco atrioventricolare (AV) di primo grado riportato è non comune, dello 0,7 %, 0 %, 0,5 % e 0 % nei gruppi lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, rispettivamente. Non sono stati osservati episodi di blocco AV di secondo grado o maggiore in questi studi. Tuttavia, casi di blocco AV di secondo e terzo grado associati al trattamento con lacosamide sono stati segnalati nell’esperienza postmarketing. Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, l’entità dell’aumento dell’intervallo PR è stato paragonabile tra lacosamide e carbamazepina.

Il tasso di incidenza della sincope riportato nei dati aggregati degli studi clinici sulla terapia aggiuntiva è non comune e non differisce nei pazienti con epilessia del gruppo lacosamide (n=944) (0,1 %) e del gruppo placebo (n=364) (0,3 %). Nello studio clinico sulla monoterapia che confrontava lacosamide

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con carbamazepina RC, la sincope è stata riportata in 7/444 (1,6 %) pazienti trattati con lacosamide e in 1/442 (0,2 %) pazienti trattati con carbamazepina RC.

Negli studi clinici di breve durata non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi clinici in aperto in pazienti con epilessia e nell’esperienza postmarketing.

Anomalie negli esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati con lacosamide sono state osservate anomalie nei test di funzionalità epatica in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale che assumevano in modo concomitante da 1 a 3 medicinali antiepilettici. Incrementi della ALT fino a ≥ 3× LSN (Limite Superiore della Norma) si sono verificati nello 0,7 % (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide e nello 0% (0/356) dei pazienti trattati con placebo.

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

In pazienti trattati con alcuni medicinali antiepilettici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come Reazione a Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici, DRESS). Tali reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.

d. Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di lacosamide in studi in aperto in terapia aggiuntiva nei bambini di età compresa fra i 4 e i 16 anni è coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti. Le reazioni avverse più frequenti segnalate nella popolazione pediatrica sono state vomito (17,1 %), capogiro (16,7 %), sonnolenza (12,1 %), cefalea (11,7 %) e convulsione (10,1 %). Altre reazioni avverse registrate nei bambini sono state diminuzione dell’appetito (6,6 %), letargia (4,3 %) e comportamento anormale (1,9 %).

e. Popolazione anziana

Nello studio sulla monoterapia che ha messo a confronto lacosamide con carbamazepina RC, le tipologie di reazioni avverse correlate a lacosamide in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) sembrano essere simili a quelle osservate in pazienti con meno di 65 anni di età. Tuttavia, è stata segnalata una più alta incidenza (con una differenza ≥ 5%) di cadute, diarrea e tremore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani. La più frequente reazione avversa a livello cardiaco segnalata negli anziani rispetto alla popolazione adulta più giovane è stata il blocco atrioventricolare di primo grado. Questo è stato segnalato con lacosamide nel 4,8 % (3/62) dei pazienti anziani contro l’1,6 % (6/382) dei pazienti adulti più giovani. Il tasso di interruzione dovuta a eventi avversi osservato con lacosamide è stato del 21,0 % (13/62) nei pazienti anziani contro il 9,2 % (35/382) nei pazienti adulti più giovani. Queste differenze tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani sono risultate simili a quelle osservate nel gruppo di confronto attivo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo e

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi osservati dopo un sovradosaggio accidentale o intenzionale di lacosamide sono principalmente associati al SNC e al sistema gastrointestinale.

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Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lacosamide. Il trattamento del sovradosaggio deve comprendere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX18

Meccanismo d'azione

Il principio attivo, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropio­namide) è un aminoacido con altri gruppi funzionali.

Il preciso meccanismo d’azione attraverso cui lacosamide esercita l’effetto antiepilettico nell’uomo non è stato ancora del tutto spiegato.

Studi di elettrofisiologia condotti in vitro hanno dimostrato che lacosamide potenzia selettivamente l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, dando luogo ad una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.

Effetti farmacodinamici

Lacosamide ha mostrato un effetto protettivo nei confronti delle crisi in un ampio spettro di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie ed ha ritardato l’insorgere del kindling.

In studi preclinici, lacosamide, in combinazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin, ha mostrato effetti anticonvulsivanti sinergici o additivi.

Efficacia e sicurezza clinica

Popolazione adulta

Monoterapia

L'efficacia di lacosamide come monoterapia è stata stabilita in un confronto di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli, verso carbamazepina RC in 886 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare crisi ad esordio parziale non provocate con o senza generalizzazione secondaria. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina RC o a lacosamide, fornite in compresse, in un rapporto 1:1. La dose era basata sulla risposta alle dosi che variavano da 400 a 1200 mg/giorno per carbamazepina RC e da 200 a 600 mg/giorno per lacosamide. La durata del trattamento è stata fino a 121 settimane in base alla risposta.

I tassi stimati di libertà dalle crisi a 6 mesi sono stati dell'89,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 91,1 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC utilizzando il metodo di analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. La differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti era –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertà dalle crisi a 12 mesi sono state 77,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e 82,7 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

I tassi di libertà dalle crisi a 6 mesi nei pazienti anziani di 65 anni e oltre (62 pazienti nel braccio lacosamide, 57 pazienti nel braccio carbamazepina RC) sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento. I tassi erano anche simili a quelli osservati nella popolazione generale. Nella popolazione anziana, la dose di mantenimento di lacosamide è stata di 200 mg/giorno in 55 pazienti (88,7 %), di

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400 mg/giorno in 6 pazienti (9,7 %) e la dose è stata aumentata oltre i 400 mg/giorno in 1 paziente (1,6 %).

Conversione alla monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di lacosamide nella conversione alla monoterapia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo storico. In questo studio, 425 pazienti di età compresa tra 16 e 70 anni, con crisi epilettiche ad esordio parziale non controllate, in trattamento con dosi stabili di 1 o 2 medicinali antiepilettici disponibili in commercio, sono stati randomizzati per essere convertiti alla monoterapia con lacosamide (400 mg/giorno o 300 mg/giorno in un rapporto 3:1). Nei pazienti trattati che hanno completato la titolazione e hanno iniziato a sospendere i medicinali antiepilettici (rispettivamente 284 e 99), si è mantenuta la monoterapia nel 71,5 % e nel 70,7 % dei soggetti rispettivamente per 57–105 giorni (mediana di 71 giorni), oltre il periodo di osservazione mirata di 70 giorni.

Terapia aggiuntiva

L’efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg/giorno, 400 mg/giorno) è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, con un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi controllati verso placebo in cui è stato utilizzato come terapia aggiuntiva, lacosamide ha dimostrato di essere efficace anche alla dose di 600 mg/giorno, tuttavia l’efficacia si è dimostrata simile a quella ottenuta con 400 mg/giorno e la dose è stata meno tollerata dai pazienti a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale. Perciò la dose di 600 mg/giorno non è raccomandata. La dose massima raccomandata è 400 mg/giorno. Questi studi hanno coinvolto un totale di 1308 pazienti con un’anamnesi media di 23 anni di crisi ad esordio parziale, e sono stati disegnati allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di lacosamide, in associazione con 1–3 medicinali antiepilettici, in pazienti con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria non controllate. Complessivamente, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi pari al 50 %, è stata del 23 %, 34 % e 40 % per il placebo, per lacosamide 200 mg/giorno e lacosamide 400 mg/giorno.

Popolazione pediatrica

Le crisi ad esordio parziale hanno un’espressione clinica simile nei bambini a partire dai 4 anni di età e negli adulti. L'efficacia di lacosamide nei bambini a partire dai 4 anni di età è stata estrapolata da dati di adolescenti e adulti con crisi ad esordio parziale, per i quali si prevedeva una risposta simile, a condizione che fossero stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica (vedere paragrafo 4.2) e che ne fosse stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafo 4.8).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Lacosamide è rapidamente e completamente assorbita in seguito a somministrazione orale. La biodisponibilità orale di lacosamide compresse è di circa il 100 %. In seguito a somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di lacosamide immodificata aumenta rapidamente e raggiunge la Cmax approssimativamente tra 0,5 e 4 ore dopo l’assunzione. [Lacosamide] compresse e sciroppo orale sono bioequivalenti. Il cibo non influenza la velocità e l'entità dell’assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,6 L/kg. Il legame di lacosamide con le proteine plasmatiche è inferiore al 15 %.

Biotrasformazione

Il 95 % della dose somministrata viene escreta nelle urine come lacosamide e metaboliti. Il metabolismo di lacosamide non è stato completamente caratterizzato.

I principali composti escreti con le urine sono lacosamide immodificata (approssimati­vamente il 40% della dose) e il suo metabolita O-demetilato per meno del 30 %.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Una frazione polare, ipotizzata essere un derivato della serina, si riscontra approssimativamente per il 20 % nelle urine, ma è stata rilevata in piccole quantità (0–2 %) nel plasma di alcuni soggetti. Piccole quantità di ulteriori metaboliti (0,5–2 %) sono state riscontrate nelle urine.

Dati in vitro mostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato, tuttavia non si ha la conferma in vivo del principale isoenzima coinvolto.

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lacosamide dal confronto della sua farmacocinetica in soggetti metabolizzatori rapidi (con un CYP2C19 funzionale) e metabolizzatori lenti (in assenza di un CYP2C19 funzionale). Inoltre, uno studio di interazione con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) non ha mostrato alterazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di lacosamide, indicando la scarsa importanza di questa via metabolica. La concentrazione plasmatica di O-demetil-lacosamide è approssimativamente pari al 15 % della concentrazione plasmatica di lacosamide. Questo metabolita principale non ha alcuna attività farmacologica nota.

Eliminazione

Lacosamide è eliminata dal circolo sistemico principalmente tramite escrezione renale e biotrasformazione. In seguito a somministrazione orale ed endovenosa di lacosamide marcata, approssimativamente il 95 % della radioattività somministrata è stata riscontrata nelle urine, e meno dello 0,5 % nelle feci. L’emivita di lacosamide è di circa 13 ore. La farmacocinetica è dose-dipendente e costante nel tempo, con scarsa variabilità intra- ed inter-paziente. In seguito a doppia somministrazione giornaliera, la concentrazione plasmatica di steady state è raggiunta nell’arco di 3 giorni. La concentrazione plasmatica aumenta con un fattore di accumulazione approssimativamente pari a 2.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso

Studi clinici indicano che il sesso non ha un'influenza clinicamente significativa sulla concentrazione plasmatica di lacosamide.

Danno renale

L’AUC di lacosamide aumenta ap prossimativamente del 30 % in pazienti con compromissione renale lieve e moderata e del 60 % in pazienti con compromissione renale grave e in pazienti con malattia renale allo stadio finale che richiedono emodialisi, rispetto ai soggetti sani, mentre la Cmax rimane invariata.

L’emodialisi è in grado di rimuovere efficacemente lacosamide dal plasma. La riduzione dell’AUC di lacosamide è di circa il 50 % a seguito di un trattamento di emodialisi di 4 ore. Di conseguenza, si raccomanda una dose supplementare in pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.2). L-esposizione del metabolita O-demetilato è risultata aumentata di diverse volte in pazienti con compromissione renale moderata e grave. Nei pazienti con malattia renale allo stadio finale, in assenza di emodialisi, i livelli del metabolita erano aumentati ed in continua crescita durante le 24 ore di campionamento. Non è noto se l’aumentata concentrazione plasmatica del metabolita nella malattia renale allo stadio finale possa dar luogo ad eventi avversi, ma non è stata identificata alcuna attività farmacologica di tale metabolita.

Compromissione epatica

Soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di lacosamide più elevate (AUCnorm incrementata approssimativamente del 50 %). L’esposizione più elevata è risultata essere in parte dovuta ad una ridotta funzionalità renale nei soggetti studiati. Si stima che la riduzione della clearance non renale in tali pazienti sia responsabile di un incremento del 20 % della AUC di lacosamide. La farmacocinetica di lacosamide non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Anziani (oltre i 65 anni di età)

In uno studio in soggetti anziani sia uomini che donne, che ha incluso 4 pazienti al di sopra dei 75 anni, l’AUC è risultata aumentata rispettivamente di circa il 30 % e il 50 % rispetto a soggetti giovani di sesso maschile. Ciò è dovuto in parte al minor peso corporeo. La differenza normalizzata per il peso

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

corporeo è del 26 e del 23 %, rispettivamente. È stato inoltre osservato un aumento nella variabilità dell’esposizione. In questo studio, la clearance renale di lacosamide è risultata solo lievemente ridotta nei pazienti anziani.

Non è ritenuta necessaria una riduzione generale della dose, a meno che non sia indicata a causa di una ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di lacosamide nella popolazione pediatrica è stato determinato in un'analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati sparsi sulla concentrazione plasmatica, ottenuti in due studi in aperto su 79 bambini con epilessia, di età compresa tra i 6 mesi e i 17 anni. Le dosi di lacosamide somministrate variavano da 2 a 12 mg/kg/giorno (indipendentemente dalla fascia di peso del bambino) somministrate due volte al giorno, con un massimo di 400 mg/giorno per bambini di peso pari o superiore ai 50 kg.

La clearance plasmatica tipica era di 1,08 L/h, 1,40 L/h e 1,92 L/h per i bambini di 20 kg, 30 kg e 50 kg, rispettivamente. A confronto, la clearance plasmatica è stata stimata a 1,92 L/ h nei pazienti adulti (70 kg di peso corporeo).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità, le concentrazioni plasmatiche di lacosamide ottenute erano simili o di poco superiori a quelle osservate nei pazienti, lasciando margini bassi o non lasciando margine ulteriore per quanto riguarda l’esposizione nell’uomo.

Uno studio di sicurezza farmacologica in cui lacosamide è stata somministrata per via endovenosa a cani anestetizzati ha mostrato incrementi transitori dell’intervallo PR e della durata del complesso QRS, oltre a diminuzioni pressorie dovute molto probabilmente ad un effetto cardiodepressivo. Queste alterazioni transitorie hanno avuto inizio nello stesso intervallo di concentrazioni ottenuto in seguito alla somministrazione della dose massima raccomandata. In cani anestetizzati e in scimmie Cynomolgus sono stati osservati un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, blocco atrioventricolare e dissociazione atrio-ventricolare a dosi comprese tra 15–60 mg/kg, somministrate per via endovenosa.

In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate alterazioni epatiche lievi e reversibili nei ratti a partire da dosi 3 volte superiori ai livelli clinici di esposizione. Tali modifiche includevano un aumento di peso del fegato, ipertrofia degli epatociti, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici ed incremento dei livelli di colesterolo totale e trigliceridi. Ad eccezione dell’ipertrofia degli epatociti, non sono state rilevate ulteriori alterazioni istopatologiche.

In studi della tossicità riproduttiva e dello sviluppo nei roditori e nei conigli, non vi sono stati effetti teratogeni ma un aumento nel numero di cuccioli nati morti e di morti perinatali, e una leggera riduzione delle dimensioni della figliata viva e del peso corporeo nei cuccioli a dosi tossiche per la madre corrispondenti ad un’esposizione sistemica simile a quella riscontrata nella pratica clinica. Dal momento che non è stato possibile testare livelli di esposizione più elevati negli animali a causa della tossicità materna di queste dosi, i dati non sono sufficienti per stabilire completamente il potenziale embriofetotossico e teratogenico di lacosamide.

Studi effettuati nei ratti indicano che lacosamide e/o i suoi metaboliti attraversano prontamente la placenta.

Nei ratti e cani giovani, i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati negli animali adulti. Nei ratti giovani è stato osservato un peso corporeo ridotto a livelli di esposizione sistemica simili all'esposizione clinica prevista. Nei cani giovani si iniziavano ad osservare segni clinici a carico del SNC transitori e correlati alla dose, a livelli di esposizione sistemica al di sotto dell'esposizione clinica prevista.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Idrossipropil­cellulosa

Crospovidone

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico

Macrogol

Titanio diossido (E171)

Talco

Compresse da 50 mg: ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), lacca di alluminio indaco di carminio (E132)

Compresse da 100 mg: ossido di ferro giallo (E 172)

Compresse da 150 mg: ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)

Compresse da 200 mg: lacca di alluminio indaco di carminio (E132).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/Al e Pvc/PVdC/AL

La confezione di inizio trattamento contiene 4 scatole, ciascuna contenente 14 compresse rivestite con film di Lacosamide G.L. da 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach, Austria

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 046737627 “Confezione di inizio trattamento” 14 compresse rivestite con film in blister PVC/AL da 50 Mg + 14 CPR da 100 Mg+14 CPR da 150 Mg+14 CPR da 200 Mg

AIC n. 048185161 -„Confezione Di Inizio Trattamento“ 14 Compresse Rivestite Con Film In Blister Pvc/PVdC/AL da 50 Mg+14 CPR da 100 Mg+14 CPR da 150 Mg + 14 CPR da 200 Mg

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

9.

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

Lacosamide G.L. 50 mg compresse rivestite con film

Lacosamide G.L. 100 mg compresse rivestite con film

Lacosamide G.L. 150 mg compresse rivestite con film

Lacosamide G.L. 200 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Lacosamide G.L. 50 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 50 mg di lacosamide.

Lacosamide G.L 100 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 100 mg di lacosamide.

Lacosamide G.L 150 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di lacosamide.

Lacosamide G.L 200 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di lacosamide.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Lacosamide G.L 50 mg compresse rivestite con film

Compresse rosa rivestite con film, di forma ovale e biconvesse, con una linea di incisione su entrambi i lati e lunghezza di circa 10,3 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Lacosamide G.L 100 mg compresse rivestite con film

Compresse gialle rivestite con film, di forma ovale e biconvesse, con una linea di incisione su entrambi i lati e lunghezza di circa 13,1 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Lacosamide G.L 150 mg compresse rivestite con film

Compresse marroni rivestite con film, di forma ovale e biconvesse, con una linea di incisione su entrambi i lati e lunghezza di circa 15,1 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Lacosamide G.L 200 mg compresse rivestite con film

Compresse blu rivestite con film, di forma ovale e biconvesse, con una linea di incisione su entrambi i lati e lunghezza di circa 16,5 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Lacosamide G.L. è indicato come monoterapia e come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Lacosamide deve essere assunta due volte al giorno (di solito una volta al mattino ed una volta alla sera).

Lacosamide può essere assunta con o senza cibo.

Nel caso in cui si salti una dose, il paziente deve essere istruito ad assumere immediatamente la dose dimenticata ed assumere la dose successiva al consueto orario programmato. Se il paziente si rende conto della dose dimenticata entro 6 ore da quella successiva, egli deve essere istruito di prendere la dose di lacosamide successiva al consueto orario programmato. I pazienti non devono assumere una doppia dose.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti

La tabella seguente riassume la dose raccomandata per gli adolescenti e per i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e per gli adulti. Ulteriori dettagli sono segnalati nella tabella seguente.

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

Lacosamide può anche essere iniziata alla dose di 100 mg due volte al giorno in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg due volte al giorno (600 mg/giorno).

In pazienti che hanno raggiunto una dose superiore a 400 mg/giorno e che necessitano di un ulteriore medicinale antiepilettico, si deve seguire la posologia sottostante raccomandata per la terapia aggiuntiva.

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg due volte al giorno (200 mg due volte al giorno).

Inizio del trattamento con lacosamide con una dose di carico

Il trattamento con lacosamide può anche essere iniziato con una singola dose di carico di 200 mg, seguita, approssimativamente 12 ore più tardi, da una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno (200 mg/giorno). Successivi aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta e alla tollerabilità individuali, come descritto sopra. Una dose di carico può essere utilizzata in quelle situazioni in cui il medico stabilisce che debba essere garantito un rapido raggiungimento de­lla

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

concentrazione plasmatica di lacosamide allo steady state e dell’effetto terapeutico. Questa deve essere somministrata sotto supervisione medica tenendo in considerazione il potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata in condizioni acute come lo stato epilettico.

Interruzione

In base alla pratica clinica corrente, nel caso in cui lacosamide debba essere sospesa, si raccomanda di farlo gradualmente (es. diminuire la dose giornaliera di 200 mg/settimana).

Popolazioni particolari

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Non è necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della clearance renale associata all’età, con aumento dei livelli di AUC (vedere il paragrafo seguente “Compromissione renale” ed il paragrafo 5.2). Ci sono dati clinici limitati nei pazienti anziani con epilessia, in particolare a dosi superiori a 400 mg/giorno (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale di grado lieve e moderato (CLCR > 30 ml/min). Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale di grado lieve o moderato, una dose di carico di 200 mg può essere presa in considerazione, ma una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno) deve essere eseguita con cautela. Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale grave (CLCR ≤ 30 ml/min) o con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una dose massima di 250 mg/giorno e la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela. Qualora fosse indicata una dose di carico, deve essere utilizzata una dose iniziale di 100 mg seguita da un regime di 50 mg due volte al giorno per la prima settimana. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con grave compromissione renale (CLCR ≤ 30 ml/min) e in quelli con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una riduzione del 25 % della dose massima. In tutti i pazienti che richiedono emodialisi, si raccomanda la somministrazione di una dose supplementare, fino al 50 % della dose giornaliera divisa, direttamente al termine di ogni seduta di dialisi. Il trattamento dei pazienti con malattia renale allo stadio finale deve essere effettuato con cautela, poiché vi è un’esperienza clinica limitata ed esiste la possibilità di accumulo di un metabolita (privo di attività farmacologica no­ta).

Compromissione epatica

È raccomandata una dose massima di 300 mg/giorno nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato.

La titolazione in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, tenendo in considerazione un'eventuale compromissione renale coesistente. Negli adolescenti e negli adulti di peso pari o superiore a 50 kg può essere presa in considerazione una dose di carico di 200 mg, ma una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno) deve essere eseguita con cautela. Sulla base dei dati negli adulti, nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, si deve applicare una riduzione del 25% della dose massima. La farmacocinetica di lacosamide non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Lacosamide deve essere somministrata in pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica grave solo quando si prevede che i benefici terapeutici attesi superino i possibili rischi. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento della dose, mentre si osservano con attenzione l’attività della malattia e i potenziali eventi avversi nel paziente.

Popolazione pediatrica

Il medico deve prescrivere la formulazione e il dosaggio più appropriati in base a peso e dose.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

La posologia per gli adolescenti e i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg è la stessa degli adulti (vedere sopra).

Bambini (dai 4 anni di età) e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

La dose è determinata sulla base del peso corporeo. Si raccomanda pertanto di iniziare il trattamento con lo sciroppo per poi passare alle compresse, se lo si desidera.

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/giorno che dopo una settimana deve essere aumentata a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/giorno.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 2 mg/kg/giorno a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. La dose deve essere aumentata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 40 kg, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/giorno. Nei bambini di peso compreso tra 40 e meno di 50 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/giorno.

La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in monoterapia per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/giorno che dopo una settimana deve essere aumentata a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/giorno.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 2 mg/kg/giorno a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. La dose deve essere aggiustata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 20 kg, a causa di una maggiore clearance rispetto agli adulti, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/giorno. Nei bambini di peso compreso tra 20 e meno di 30 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/giorno e nei bambini di peso compreso tra 30 e meno di 50 kg, si raccomanda una dose massima di 8 mg/kg/giorno, sebbene in studi in aperto (vedere i paragrafi 4.8 e 5.2), una dose fino a 12 mg/kg/giorno sia stata utilizzata da un piccolo numero di questi bambini.

La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in terapia aggiuntiva per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg.

Dose di carico

La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata nei bambini. L'uso di una dose di carico non è raccomandato negli adolescenti e nei bambini di peso inferiore ai 50 kg.

Bambini di età inferiore ai 4 anni

La sicurezza e l’efficacia di lacosamide nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Lacosamide può essere assunta con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Noto blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Intento e comportamento sucida

Sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicida in pazienti trattati con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo, eseguiti con medicinali antiepilettici, ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con lacosamide. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicida, e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di idea o comportamento suicida (vedere paragrafo 4.8).

Ritmo e conduzione cardiaca

Durante gli studi clinici con lacosamide, è stato osservato un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. Lacosamide deve essere usata con cautela in pazienti con noti problemi della conduzione cardiaca, con gravi cardiopatie (ad es. anamnesi di infarto del miocardio o insufficienza cardiaca), in pazienti anziani o quando lacosamide è utilizzata in associazione con prodotti che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR. In questi pazienti bisogna considerare di eseguire un ECG prima di un aumento della dose di lacosamide oltre 400 mg/giorno e dopo la titolazione di lacosamide allo steady state.

Nell’esperienza post-marketing è stato segnalato blocco AV di secondo grado o superiore. Negli studi clinici controllati con placebo con lacosamide in pazienti con epilessia, non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati segnalati negli studi sull’epilessia in aperto e nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere messi a conoscenza dei sintomi del blocco AV di secondo grado o superiore (ad es. polso lento o irregolare, sensazione di stordimento e svenimento) e dei sintomi della fibrillazione e del flutter atriale (ad es. palpitazioni, polso rapido o irregolare, mancanza di respiro). I pazienti devono essere avvisati di consultare il medico qualora si presenti uno qualsiasi di questi sintomi.

Capogiro

Il trattamento con lacosamide è associato alla comparsa di capogiro, che può aumentare il rischio di lesioni accidentali o cadute. I pazienti pertanto devono essere avvisati di prestare cautela fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale (vedere paragrafo 4.8).

Possibilità di peggioramento elettroclinico in determinate sindromi epilettiche pediatriche

La sicurezza e l'efficacia di lacosamide in pazienti pediatrici con sindromi epilettiche, in cui crisi focali e generalizzate possono coesistere, non è stata determinata.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Lacosamide deve essere somministrata con cautela in pazienti trattati con medicinali che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR (es. carbamazepina, lamotrigina, eslicarbazepina, pregabalin), ed in pazienti trattati con antiaritmici di classe I. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi negli studi clinici non ha evidenziato un prolungamento più marcato dell’intervallo PR nei pazienti in trattamento concomitante con carbamazepina o lamotrigina.

Dati in vitro

I dati generalmente suggeriscono che lacosamide abbia un basso potenziale di interazione. Gli studi effettuati in vitro indicano che, alle concentrazioni plasmatiche osservate negli studi clinici, lacosamide non determina induzione dei citocromi CYP1A2, 2B6 e 2C9 né inibizione dei citocromi CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 e 2E1. Uno studio condotto in vitro ha dimostrato che lacosamide non viene trasportata dalla glicoproteina P a livello intestinale. Dati in vitro dimostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato.

Dati in vivo

Lacosamide non inibisce o induce i citocromi CYP2C19 e CYP3A4 in maniera clinicamente rilevante. Lacosamide non ha influenzato l’AUC del midazolam (metabolizzato dal citocromo CYP3A4, lacosamide somministrata alla dose di 200 mg due volte al giorno), ma la Cmax del midazolam è risultata lievemente incrementata (30 %). Lacosamide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica dell’omeprazolo (metabolizzato dai citocromi CYP2C19 e 3A4, lacosamide somministrata alla dose di 300 mg due volte al giorno).

L’inibitore del CYP2C19 omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha dato luogo ad una variazione clinicamente rilevante dell’esposizione a lacosamide. Di conseguenza, è improbabile che inibitori moderati del CYP2C19 influenzino l’esposizione sistemica a lacosamide in maniera clinicamente rilevante.

Si raccomanda cautela nel trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo) e del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina), che possono portare ad un incremento nell’esposizione sistemica a lacosamide. Tali interazioni non sono state accertate in vivo , ma sono possibili sulla base dei dati in vitro.

Potenti induttori enzimatici quali la rifampicina o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre moderatamente l’esposizione sistemica di lacosamide. Di conseguenza, l'inizio e la sospensione del trattamento con questi induttori enzimatici deve essere fatto con cautela.

Medicinali antiepilettici

Negli studi di interazione, lacosamide non ha influenzato in maniera significativa le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed acido valproico. I livelli plasmatici di lacosamide non sono stati alterati dalla carbamazepina e dall’acido valproico. Analisi farmacocinetiche di popolazione in gruppi di età diversi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici noti per essere degli induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale, a diversi dosaggi) ha ridotto l’esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25 %.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e i contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non hanno subito influenze quando i medicinali sono stati somministrati contemporaneamente.

Altri

Studi di interazione hanno dimostrato che lacosamide non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina. Non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e metformina.

La somministrazione contemporanea di warfarin con lacosamide non risulta in un cambiamento clinicamente rilevante nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di warfarin.

Sebbene non siano disponibili dati riguardanti l’interazione di lacosamide con l’alcol, un effetto farmacodinamico non può essere escluso.

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Lacosamide presenta un legame con le proteine plasmatiche inferiore al 15%. Di conseguenza, interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali mediante competizione per i siti di legame con le proteine sono considerate improbabili.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Rischi correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale

Per tutti i medicinali antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie delle donne in trattamento per l'epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto a quella, approssimativamente del 3 %, della popolazione generale. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto tali malformazioni fossero causate dal trattamento e/o dalla patologia.

Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, in quanto una esacerbazione della malattia può essere nociva sia per la madre che per il feto.

Rischio correlato a lacosamide

Non esistono dati adeguati riguardanti l’utilizzo di lacosamide in donne in gravidanza. Dagli studi condotti sugli animali, non risultano effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, mentre sono stati osservati effetti embriotossici nei ratti e nei conigli in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Lacosamide non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (se il beneficio per la madre risulta chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’utilizzo di questo medicinale deve essere accuratamente rivalutato.

Allattamento

Non è noto se lacosamide sia escreta nel latte materno umano. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che lacosamide viene escreta nel latte materno. A scopo precauzionale, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con lacosamide.

Fertilità

Nei ratti non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile o sulla riproduzione a dosi che hanno comportato una esposizione plasmatica (AUC) fino a circa 2 volte l’AUC plasmatica alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Lacosamide esercita un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Il trattamento con lacosamide è stato associato a capogiro e visione offuscata.

Di conseguenza, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare altri macchinari potenzialmente pericolosi, fino a quando non abbiano familiarizzato con gli effetti di lacosamide sulla loro abilità di eseguire queste attività.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

In base ad una analisi raggruppata degli studi clinici controllati verso placebo in terapia aggiuntiva, condotti su 1308 pazienti con crisi ad esordio parziale, il 61,9 % dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide ed il 35,2 % di quelli randomizzati al gruppo placebo hanno segnalato almeno una reazione avversa.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) in seguito a trattamento con lacosamide sono state: capogiro, cefalea, nausea e diplopia. Tali reazioni erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Alcune erano dose-dipendenti e miglioravano con la riduzione della dose. L’incidenza e la

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gravità delle reazioni avverse riguardanti il sistema nervoso centrale (SNC) ed il tratto gastrointestinale (GI) normalmente diminuivano nel tempo.

In tutti questi studi controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse è stata del 12,2 % per i pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e dell’1,6 % per i pazienti randomizzati al gruppo placebo. La reazione avversa che più comunemente ha determinato l’interruzione di lacosamide è stata il capogiro.

L’incidenza delle reazioni avverse a carico del SNC, come il capogiro, può essere più elevata a seguito di una dose di carico.

Sulla base dell'analisi dei dati provenienti da uno studio clinico di non-inferiorità sulla monoterapia che metteva a confronto lacosamide a carbamazepina a rilascio controllato (RC), le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) per lacosamide sono state cefalea e capogiro. Il tasso di interruzione dovuta a reazioni avverse è stato del 10,6 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 15,6 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

b. Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nella tabella seguente sono elencate per frequenza le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono segnalati in ordine di gravità decrescente.

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c. Descrizione di reazioni avverse selezionate

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L’utilizzo di lacosamide è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. È possibile il manifestarsi di reazioni avverse (es. blocco atrioventricolare, sincope, bradicardia) associate con tale prolungamento. Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia, il tasso di incidenza del blocco atrioventricolare (AV) di primo grado riportato è non comune, dello 0,7 %, 0 %, 0,5 % e 0 % nei gruppi lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, rispettivamente. Non sono stati osservati episodi di blocco AV di secondo grado o maggiore in questi studi. Tuttavia, casi di blocco AV di secondo e terzo grado associati al trattamento con lacosamide sono stati segnalati nell’esperienza postmarketing. Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, l’entità dell’aumento dell’intervallo PR è stato paragonabile tra lacosamide e carbamazepina.

Il tasso di incidenza della sincope riportato nei dati aggregati degli studi clinici sulla terapia aggiuntiva è non comune e non differisce nei pazienti con epilessia del gruppo lacosamide (n=944) (0,1 %) e del gruppo placebo (n=364) (0,3 %). Nello studio clinico sulla monoterapia che confrontava lacosamide con carbamazepina RC, la sincope è stata riportata in 7/444 (1,6 %) pazienti trattati con lacosamide e in 1/442 (0,2 %) pazienti trattati con carbamazepina RC.

Negli studi clinici di breve durata non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi clinici in aperto in pazienti con epilessia e nell’esperienza postmarketing.

Anomalie negli esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati con lacosamide sono state osservate anomalie nei test di funzionalità epatica in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale che assumevano in modo concomitante da 1 a 3 medicinali antiepilettici. Incrementi della ALT fino a ≥ 3× LSN (Limite Superiore della Norma) si sono verificati nello 0,7 % (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide e nello 0% (0/356) dei pazienti trattati con placebo.

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

In pazienti trattati con alcuni medicinali antiepilettici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come Reazione a Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici, DRESS). Tali reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.

d. Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di lacosamide in studi in aperto in terapia aggiuntiva nei bambini di età compresa fra i 4 e i 16 anni è coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti. Le reazioni avverse più frequenti segnalate nella popolazione pediatrica sono state vomito (17,1 %), capogiro (16,7 %), sonnolenza (12,1 %), cefalea (11,7 %) e convulsione (10,1 %). Altre reazioni avverse registrate nei bambini sono state diminuzione dell’appetito (6,6 %), letargia (4,3 %) e comportamento anormale (1,9 %).

e. Popolazione anziana

Nello studio sulla monoterapia che ha messo a confronto lacosamide con carbamazepina RC, le tipologie di reazioni avverse correlate a lacosamide in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) sembrano essere simili a quelle osservate in pazienti con meno di 65 anni di età. Tuttavia, è stata segnalata una più alta incidenza (con una differenza ≥ 5%) di cadute, diarrea e tremore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani. La più frequente reazione avversa a livello cardiaco segnalata negli anziani rispetto alla popolazione adulta più giovane è stata il blocco atrioventricolare di primo grado. Questo è stato segnalato con lacosamide nel 4,8 % (3/62) dei pazienti anziani contro l’1,6 % (6/382) dei pazienti adulti più giovani. Il tasso di interruzione dovuta a eventi avversi osservato con lacosamide è stato del 21,0 % (13/62) nei pazienti anziani contro il 9,2 % (35/382) nei pazienti adulti più giovani. Queste differenze tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani sono risultate simili a quelle osservate nel gruppo di confronto attivo.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi osservati dopo un sovradosaggio accidentale o intenzionale di lacosamide sono principalmente associati al SNC e al sistema gastrointestinale.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lacosamide. Il trattamento del sovradosaggio deve comprendere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX18

Meccanismo d'azione

Il principio attivo, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropio­namide) è un aminoacido con altri gruppi funzionali.

Il preciso meccanismo d’azione attraverso cui lacosamide esercita l’effetto antiepilettico nell’uomo non è stato ancora del tutto spiegato.

Studi di elettrofisiologia condotti in vitro hanno dimostrato che lacosamide potenzia selettivamente l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, dando luogo ad una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.

Effetti farmacodinamici

Lacosamide ha mostrato un effetto protettivo nei confronti delle crisi in un ampio spettro di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie ed ha ritardato l’insorgere del kindling.

In studi preclinici, lacosamide, in combinazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin, ha mostrato effetti anticonvulsivanti sinergici o additivi.

Efficacia e sicurezza clinica

Popolazione adulta

Monoterapia

L'efficacia di lacosamide come monoterapia è stata stabilita in un confronto di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli, verso carbamazepina RC in 886 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare crisi ad esordio parziale non provocate con o senza generalizzazione secondaria. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina RC o a lacosamide, fornite in compresse, in un rapporto 1:1. La dose era basata sulla risposta alle dosi che variavano da 400 a 1200 mg/giorno per carbamazepina RC e da 200 a 600 mg/giorno per lacosamide. La durata del trattamento è stata fino a 121 settimane in base alla risposta.

I tassi stimati di libertà dalle crisi a 6 mesi sono stati dell’89,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 91,1 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC utilizzando il metodo di analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. La differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti era –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertà dalle crisi a 12 mesi sono state 77,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e 82,7 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

I tassi di libertà dalle crisi a 6 mesi nei pazienti anziani di 65 anni e oltre (62 pazienti nel braccio lacosamide, 57 pazienti nel braccio carbamazepina RC) sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento. I tassi erano anche simili a quelli osservati nella popolazione generale. Nella popolazione anziana, la dose di mantenimento di lacosamide è stata di 200 mg/giorno in 55 pazienti (88,7 %), di 400 mg/giorno in 6 pazienti (9,7 %) e la dose è stata aumentata oltre i 400 mg/giorno in 1 paziente (1,6 %).

Conversione alla monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di lacosamide nella conversione alla monoterapia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo storico. In questo studio, 425 pazienti di età compresa tra 16 e 70 anni, con crisi epilettiche ad esordio parziale non controllate, in trattamento con dosi stabili di 1 o 2 medicinali antiepilettici disponibili in commercio, sono stati randomizzati per essere convertiti alla monoterapia con lacosamide (400 mg/giorno o 300 mg/giorno in un rapporto 3:1). Nei pazienti trattati che hanno completato la titolazione e hanno iniziato a sospendere i medicinali antiepilettici (rispettivamente 284 e 99), si è mantenuta la monoterapia nel 71,5 % e nel 70,7 % dei soggetti rispettivamente per 57–105 giorni (mediana di 71 giorni), oltre il periodo di osservazione mirata di 70 giorni.

Terapia aggiuntiva

L’efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg/giorno, 400 mg/giorno) è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, con un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi controllati verso placebo in cui è stato utilizzato come terapia aggiuntiva, lacosamide ha dimostrato di essere efficace anche alla dose di 600 mg/giorno, tuttavia l’efficacia si è dimostrata simile a quella ottenuta con 400 mg/giorno e la dose è stata meno tollerata dai pazienti a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale. Perciò la dose di 600 mg/giorno non è raccomandata. La dose massima raccomandata è 400 mg/giorno. Questi studi hanno coinvolto un totale di 1308 pazienti con un’anamnesi media di 23 anni di crisi ad esordio parziale, e sono stati disegnati allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di lacosamide, in associazione con 1–3 medicinali antiepilettici, in pazienti con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria non controllate. Complessivamente, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi pari al 50 %, è stata del 23 %, 34 % e 40 % per il placebo, per lacosamide 200 mg/giorno e lacosamide 400 mg/giorno.

La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di carico di lacosamide per via endovenosa sono state determinate in uno studio multicentrico in aperto disegnato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un rapido inizio del trattamento con lacosamide utilizzando una singola dose di carico per via endovenosa (inclusa la dose di 200 mg) seguita dalla somministrazione di due dosi orali giornaliere (equivalenti alla dose per via endovenosa) come terapia aggiuntiva in soggetti adulti dai 16 ai 60 anni di età con crisi ad esordio parziale.

Popolazione pediatrica

Le crisi ad esordio parziale hanno un’espressione clinica simile nei bambini a partire dai 4 anni di età e negli adulti. L'efficacia di lacosamide nei bambini a partire dai 4 anni di età è stata estrapolata da dati di adolescenti e adulti con crisi ad esordio parziale, per i quali si prevedeva una risposta simile, a condizione che fossero stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica (vedere paragrafo 4.2) e che ne fosse stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafo 4.8).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Lacosamide è rapidamente e completamente assorbita in seguito a somministrazione orale. La biodisponibilità orale di lacosamide compresse è di circa il 100 %. In seguito a somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di lacosamide immodificata aumenta rapidamente e raggiunge la Cmax approssimativamente tra 0,5 e 4 ore dopo l’assunzione. [Lacosamide] compresse e sciroppo orale sono bioequivalenti. Il cibo non influenza la velocità e l'entità dell’assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,6 L/kg. Il legame di lacosamide con le proteine plasmatiche è inferiore al 15 %.

Biotrasformazione

Il 95 % della dose somministrata viene escreta nelle urine come lacosamide e metaboliti. Il metabolismo di lacosamide non è stato completamente caratterizzato.

I principali composti escreti con le urine sono lacosamide immodificata (approssimati­vamente il 40% della dose) e il suo metabolita O-demetilato per meno del 30 %.

Una frazione polare, ipotizzata essere un derivato della serina, si riscontra approssimativamente per il 20 % nelle urine, ma è stata rilevata in piccole quantità (0–2 %) nel plasma di alcuni soggetti. Piccole quantità di ulteriori metaboliti (0,5–2 %) sono state riscontrate nelle urine.

Dati in vitro mostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato, tuttavia non si ha la conferma in vivo del principale isoenzima coinvolto.

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lacosamide dal confronto della sua farmacocinetica in soggetti metabolizzatori rapidi (con un CYP2C19 funzionale) e metabolizzatori lenti (in assenza di un CYP2C19 funzionale). Inoltre, uno studio di interazione con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) non ha mostrato alterazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di lacosamide, indicando la scarsa importanza di questa via metabolica. La concentrazione plasmatica di O-demetil-lacosamide è approssimativamente pari al 15 % della concentrazione plasmatica di lacosamide. Questo metabolita principale non ha alcuna attività farmacologica nota.

Eliminazione

Lacosamide è eliminata dal circolo sistemico principalmente tramite escrezione renale e biotrasformazione. In seguito a somministrazione orale ed endovenosa di lacosamide marcata, approssimativamente il 95 % della radioattività somministrata è stata riscontrata nelle urine, e meno dello 0,5 % nelle feci. L’emivita di lacosamide è di circa 13 ore. La farmacocinetica è dose-dipendente e costante nel tempo, con scarsa variabilità intra- ed inter-paziente. In seguito a doppia somministrazione giornaliera, la concentrazione plasmatica di steady state è raggiunta nell’arco di 3 giorni. La concentrazione plasmatica aumenta con un fattore di accumulazione approssimativamente pari a 2.

Una singola dose di carico di 200 mg determina concentrazioni allo steady-state paragonabili a quelle della somministrazione giornaliera di due dosi orali di 100 mg.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso

Studi clinici indicano che il sesso non ha un'influenza clinicamente significativa sulla concentrazione plasmatica di lacosamide.

Danno renale

L’AUC di lacosamide aumenta approssimativamente del 30 % in pazienti con compromissione renale lieve e moderata e del 60 % in pazienti con compromissione renale grave e in pazienti con malattia

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renale allo stadio finale che richiedono emodialisi, rispetto ai soggetti sani, mentre la Cmax rimane invariata.

L’emodialisi è in grado di rimuovere efficacemente lacosamide dal plasma. La riduzione dell’AUC di lacosamide è di circa il 50 % a seguito di un trattamento di emodialisi di 4 ore. Di conseguenza, si raccomanda una dose supplementare in pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

L’esposizione del metabolita O-demetilato è risultata aumentata di diverse volte in pazienti con compromissione renale moderata e grave. Nei pazienti con malattia renale allo stadio finale, in assenza di emodialisi, i livelli del metabolita erano aumentati ed in continua crescita durante le 24 ore di campionamento. Non è noto se l’aumentata concentrazione plasmatica del metabolita nella malattia renale allo stadio finale possa dar luogo ad eventi avversi, ma non è stata identificata alcuna attività farmacologica di tale metabolita.

Compromissione epatica

Soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di lacosamide più elevate (AUCnorm incrementata approssimativamente del 50 %). L’esposizione più elevata è risultata essere in parte dovuta ad una ridotta funzionalità renale nei soggetti studiati. Si stima che la riduzione della clearance non renale in tali pazienti sia responsabile di un incremento del 20 % della AUC di lacosamide. La farmacocinetica di lacosamide non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Anziani (oltre i 65 anni di età)

In uno studio in soggetti anziani sia uomini che donne, che ha incluso 4 pazienti al di sopra dei 75 anni, l’AUC è risultata aumentata rispettivamente di circa il 30 % e il 50 % rispetto a soggetti giovani di sesso maschile. Ciò è dovuto in parte al minor peso corporeo. La differenza normalizzata per il peso corporeo è del 26 e del 23 %, rispettivamente. È stato inoltre osservato un aumento nella variabilità dell’esposizione. In questo studio, la clearance renale di lacosamide è risultata solo lievemente ridotta nei pazienti anziani.

Non è ritenuta necessaria una riduzione generale della dose, a meno che non sia indicata a causa di una ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di lacosamide nella popolazione pediatrica è stato determinato in un'analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati sparsi sulla concentrazione plasmatica, ottenuti in due studi in aperto su 79 bambini con epilessia, di età compresa tra i 6 mesi e i 17 anni. Le dosi di lacosamide somministrate variavano da 2 a 12 mg/kg/giorno (indipendentemente dalla fascia di peso del bambino) somministrate due volte al giorno, con un massimo di 400 mg/giorno per bambini di peso pari o superiore ai 50 kg.

La clearance plasmatica tipica era di 1,08 L/h, 1,40 L/h e 1,92 L/h per i bambini di 20 kg, 30 kg e 50 kg, rispettivamente. A confronto, la clearance plasmatica è stata stimata a 1,92 L/ h nei pazienti adulti (70 kg di peso corporeo).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità, le concentrazioni plasmatiche di lacosamide ottenute erano simili o di poco superiori a quelle osservate nei pazienti, lasciando margini bassi o non lasciando margine ulteriore per quanto riguarda l’esposizione nell’uomo.

Uno studio di sicurezza farmacologica in cui lacosamide è stata somministrata per via endovenosa a cani anestetizzati ha mostrato incrementi transitori dell’intervallo PR e della durata del complesso QRS, oltre a diminuzioni pressorie dovute molto probabilmente ad un effetto cardiodepressivo. Queste alterazioni transitorie hanno avuto inizio nello stesso intervallo di concentrazioni ottenuto in seguito alla somministrazione della dose massima raccomandata. In cani anestetizzati e in scimmie Cynomolgus sono stati osservati un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, blocco atrioventricolare e dissociazione atrio-ventricolare a dosi comprese tra 15–60 mg/kg, somministrate per via endovenosa.

In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate alterazioni epatiche lievi e reversibili nei ratti a partire da dosi 3 volte superiori ai livelli clinici di esposizione. Tali modifiche includevano un aumento di peso del fegato, ipertrofia degli epatociti, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici ed

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incremento dei livelli di colesterolo totale e trigliceridi. Ad eccezione dell’ipertrofia degli epatociti, non sono state rilevate ulteriori alterazioni istopatologiche.

In studi della tossicità riproduttiva e dello sviluppo nei roditori e nei conigli, non vi sono stati effetti teratogeni ma un aumento nel numero di cuccioli nati morti e di morti perinatali, e una leggera riduzione delle dimensioni della figliata viva e del peso corporeo nei cuccioli a dosi tossiche per la madre corrispondenti ad un’esposizione sistemica simile a quella riscontrata nella pratica clinica. Dal momento che non è stato possibile testare livelli di esposizione più elevati negli animali a causa della tossicità materna di queste dosi, i dati non sono sufficienti per stabilire completamente il potenziale embriofetotossico e teratogenico di lacosamide.

Studi effettuati nei ratti indicano che lacosamide e/o i suoi metaboliti attraversano prontamente la placenta.

Nei ratti e cani giovani, i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati negli animali adulti. Nei ratti giovani è stato osservato un peso corporeo ridotto a livelli di esposizione sistemica simili all'esposizione clinica prevista. Nei cani giovani si iniziavano ad osservare segni clinici a carico del SNC transitori e correlati alla dose, a livelli di esposizione sistemica al di sotto dell'esposizione clinica prevista.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Idrossipropil­cellulosa a bassa sostituzione

Idrossipropil­cellulosa

Crospovidone

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico

Macrogol

Titanio diossido (E171)

Talco

Compresse da 50 mg: ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), lacca di alluminio indaco di carminio (E132)

Compresse da 100 mg: ossido di ferro giallo (E 172)

Compresse da 150 mg: ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)

Compresse da 200 mg: lacca di alluminio indaco di carminio (E132).

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg :

10, 14, 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90, 100, 112, e 120 compresse rivestite con film in blister in PVC/Al o in blister PVC/PVdC/Al.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach, Austria

AIC n 046737096 –

AIC n:046737108 –

AIC n:046737110 –

AIC n:046737122 –

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AIC n:046737452 –

AIC n:046737464 –

AIC n:046737476 –

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Pvc/AL

50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/AL

50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/AL

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50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 40 Compresse In Blister Pvc/AL

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150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 112 Compresse In Blister Pvc/AL

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Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

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Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

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9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. denominazione del medicinale

Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di sciroppo contiene 10 mg di lacosamide.

Eccipienti con effetti noti :

Ogni ml di sciroppo contiene 187 mg di sorbitolo (E420), 2,27 mg di metil idrossibenzoato (E218), e 1,1 mg di sodio

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Sciroppo.

Liquido limpido leggermente viscoso, da incolore a giallo marrone con odore e aroma di fragola.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lacosamide G.L. è indicato come monoterapia e come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Lacosamide deve essere assunta due volte al giorno (di solito una volta al mattino ed una volta alla sera).

Lacosamide può essere assunta con o senza cibo.

Nel caso in cui si salti una dose, il paziente deve essere istruito ad assumere immediatamente la dose dimenticata ed assumere la dose successiva al consueto orario programmato. Se il paziente si rende conto della dose dimenticata entro 6 ore da quella successiva, egli deve essere istruito di prendere la dose di lacosamide successiva al consueto orario programmato. I pazienti non devono assumere una doppia dose.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti

La tabella seguente riassume la dose raccomandata per gli adolescenti e per i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e per gli adulti. Ulteriori dettagli sono segnalati nella tabella seguente.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

Lacosamide può anche essere iniziata alla dose di 100 mg due volte al giorno in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg due volte al giorno (600 mg/giorno).

In pazienti che hanno raggiunto una dose superiore a 400 mg/giorno e che necessitano di un ulteriore medicinale antiepilettico, si deve seguire la posologia sottostante raccomandata per la terapia aggiuntiva.

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg due volte al giorno (200 mg due volte al giorno).

Inizio del trattamento con lacosamide con una dose di carico

Il trattamento con lacosamide può anche essere iniziato con una singola dose di carico di 200 mg, seguita, approssimativamente 12 ore più tardi, da una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno (200 mg/giorno). Successivi aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta e alla tollerabilità individuali, come descritto sopra. Una dose di carico può essere utilizzata in quelle situazioni in cui il medico stabilisce che debba essere garantito un rapido raggiungimento della concentrazione plasmatica di lacosamide allo steady state e dell’effetto terapeutico. Questa deve essere somministrata sotto supervisione medica tenendo in considerazione il potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata in condizioni acute come lo stato epilettico.

Interruzione

In base alla pratica clinica corrente, nel caso in cui lacosamide debba essere sospesa, si raccomanda di farlo gradualmente (es. diminuire la dose giornaliera di 200 mg/settimana).

Popolazioni speciali

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Non è necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della clearance renale associata all’età, con aumento dei livelli di AUC (vedere il paragrafo seguente “Compromissione renale” ed il paragrafo 5.2). Ci sono dati clinici limitati nei pazienti anziani con epilessia, in particolare a dosi superiori a 400 mg/giorno (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale di grado lieve e moderato (CLCR > 30 ml/min). Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale di grado lieve o moderato, una dose di carico di 200 mg può essere presa in considerazione, ma una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno) deve essere eseguita con cautela. Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale grave (CLCR ≤ 30 ml/min) o con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una dose massima di 250 mg/giorno e la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela. Qualora fosse indicata una dose di carico, deve essere utilizzata una dose iniziale di 100 mg seguita da un regime di 50 mg due volte al giorno per la prima settimana. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con grave compromissione renale (CLCR ≤ 30 ml/min) e in quelli con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una riduzione del 25 % della dose massima. In tutti i pazienti che richiedono emodialisi, si raccomanda la somministrazione di una dose supplementare, fino al 50 % della dose giornaliera divisa, direttamente al termine di ogni seduta di dialisi. Il trattamento dei pazienti con malattia renale allo stadio finale deve essere effettuato con cautela, poiché vi è un’esperienza clinica limitata ed esiste la possibilità di accumulo di un metabolita (privo di attività farmacologica no­ta).

Compromissione epatica

È raccomandata una dose massima di 300 mg/giorno nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato.

La titolazione in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, tenendo in considerazione un'eventuale compromissione renale coesistente. Negli adolescenti e negli adulti di peso pari o superiore a 50 kg può essere presa in considerazione una dose di carico di 200 mg, ma una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno) deve essere eseguita con cautela. Sulla base dei dati negli adulti, nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, si deve applicare una riduzione del 25% della dose massima. La farmacocinetica di lacosamide non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Lacosamide deve essere somministrata in pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica grave solo quando si prevede che i benefici terapeutici attesi superino i possibili rischi. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento della dose, mentre si osservano con attenzione l’attività della malattia e i potenziali eventi avversi nel paziente.

Popolazione pediatrica

Il medico deve prescrivere la formulazione e il dosaggio più appropriati in base a peso e dose.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg

La posologia per gli adolescenti e i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg è la stessa degli adulti (vedere sopra).

Bambini (dai 4 anni di età) e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

La dose è determinata sulla base del peso corporeo. Si raccomanda pertanto di iniziare il trattamento con lo sciroppo per poi passare alle compresse, se lo si desidera. Quando si prescrive lo sciroppo, la dose deve essere espressa in volume (ml) e non in peso (mg).

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/giorno che dopo una settimana deve essere aumentata a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/giorno.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 2 mg/kg/giorno a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. La dose deve essere aumentata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 40 kg, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/giorno. Nei bambini di peso compreso tra 40 e meno di 50 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/giorno.

La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in monoterapia per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Le tabelle seguenti forniscono esempi di volumi di sciroppo per assunzione, secondo la dose prescritta e il peso corporeo. Il volume preciso dello sciroppo deve essere calcolato in base al peso corporeo esatto del bambino.

Dosi in monoterapia da prendere due volte al giorno per i bambini a partire dai 4 anni di età e peso inferiore ai 40 kg (1)

(1)Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

Dosi in monoterapia da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 40 kg e meno di 50 kg (1)(2)

(1) Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

(2) La dose negli adolescenti con peso pari a 50 kg o superiore è la stessa degli adulti.

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/giorno che dopo una settimana deve essere aumentata a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/giorno.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 2 mg/kg/giorno a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. La dose deve essere aggiustata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 20 kg, a causa di una maggiore clearance rispetto agli adulti, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/giorno. Nei bambini di peso compreso tra 20 e meno di 30 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/giorno e nei bambini di peso compreso tra 30 e meno di 50 kg, si raccomanda una dose massima di 8 mg/kg/giorno, sebbene in studi in aperto (vedere i paragrafi 4.8 e 5.2), una dose fino a 12 mg/kg/giorno sia stata utilizzata da un piccolo numero di questi bambini.

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La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in terapia aggiuntiva per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg.

Le tabelle seguenti forniscono esempi di volumi di sciroppo per assunzione, secondo la dose prescritta e il peso corporeo. Il volume preciso dello sciroppo deve essere calcolato in base al peso corporeo esatto del bambino.

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini a partire dai 4 anni di età e peso inferiore ai 20 kg (1)

(1)Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 20 kg e meno di 30 kg (1)

(1)Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 30 kg e meno di 50 kg (1)

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(1)Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

Dose di carico

La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata nei bambini. L'uso di una dose di carico non è raccomandato negli adolescenti e nei bambini di peso inferiore ai 50 kg.

Bambini di età inferiore ai 4 anni

La sicurezza e l’efficacia di lacosamide nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Il flacone contenente Lacosamide G.L. sciroppo deve essere agitato bene prima dell’uso.

Lacosamide può essere assunta con o senza cibo.

Lacosamide sciroppo è dotato di un bicchiere dosatore con tacche graduate (per pazienti di peso pari o superiore ai 50 kg) e di una siringa per somministrazione orale con adattatore (per pazienti di peso inferiore ai 50 kg).

Bicchiere graduato (per adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti) Ciascuna tacca graduata (5 ml) del bicchiere dosatore corrisponde a 50 mg di lacosamide.

Siringa dosatrice per somministrazione orale (12,5 ml graduati ogni 0,25 ml) con adattatore (per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e di peso inferiore ai 50 kg)

10 ml della siringa per somministrazione orale corrispondono a 100 mg di lacosamide. A partire dalla tacca graduata a 1 ml, ogni tacca corrisponde a 0,25 ml, ossia 2,5 mg di lacosamide.

Le istruzioni per l'uso sono fornite nel foglio illustrativo.

4.3 controindi­cazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Noto blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Intento e comportamento sucida

Sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicida in pazienti trattati con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo, eseguiti con medicinali antiepilettici, ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con lacosamide. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicida, e deve essere

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preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di idea o comportamento suicida (vedere paragrafo 4.8).

Ritmo e conduzione cardiaca

Durante gli studi clinici con lacosamide, è stato osservato un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. Lacosamide deve essere usata con cautela in pazienti con noti problemi della conduzione cardiaca, con gravi cardiopatie (ad es. anamnesi di infarto del miocardio o insufficienza cardiaca), in pazienti anziani o quando lacosamide è utilizzata in associazione con prodotti che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR. In questi pazienti bisogna considerare di eseguire un ECG prima di un aumento della dose di lacosamide oltre 400 mg/giorno e dopo la titolazione di lacosamide allo steady state.

Nell’esperienza post-marketing è stato segnalato blocco AV di secondo grado o superiore. Negli studi clinici controllati con placebo con lacosamide in pazienti con epilessia, non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati segnalati negli studi sull’epilessia in aperto e nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere messi a conoscenza dei sintomi del blocco AV di secondo grado o superiore (ad es. polso lento o irregolare, sensazione di stordimento e svenimento) e dei sintomi della fibrillazione e del flutter atriale (ad es. palpitazioni, polso rapido o irregolare, mancanza di respiro). I pazienti devono essere avvisati di consultare il medico qualora si presenti uno qualsiasi di questi sintomi.

Capogiro

Il trattamento con lacosamide è associato alla comparsa di capogiro, che può aumentare il rischio di lesioni accidentali o cadute. I pazienti pertanto devono essere avvisati di prestare cautela fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale (vedere paragrafo 4.8).

Possibilità di peggioramento elettroclinico in determinate sindromi epilettiche pediatriche

La sicurezza e l'efficacia di lacosamide in pazienti pediatrici con sindromi epilettiche, in cui crisi focali e generalizzate possono coesistere, non è stata determinata.

Eccipienti:

Questo medicinale contiene metil idrossibenzoato (E219), che può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Questo medicinale contiene 187 mg di sorbitolo (E 420) per ml. Pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 1,35 mg di sodio per ml, che equivale a 81 mg di sodio per 60 ml (la dose massima giornaliera raccomandata), equivalente al 4% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Lacosamide deve essere somministrata con cautela in pazienti trattati con medicinali che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR (es. carbamazepina, lamotrigina, eslicarbazepina, pregabalin), ed in pazienti trattati con antiaritmici di classe I. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi negli studi clinici non ha evidenziato un prolungamento più marcato dell’intervallo PR nei pazienti in trattamento concomitante con carbamazepina o lamotrigina.

Dati in vitro

I dati generalmente suggeriscono che lacosamide abbia un basso potenziale di interazione. Gli studi effettuati in vitro indicano che, alle concentrazioni plasmatiche osservate negli studi clinici, lacosamide non determina induzione dei citocromi CYP1A2, 2B6 e 2C9 né inibizione dei citocromi CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 e 2E1. Uno studio condotto in vitro ha dimostrato che lacosamide non viene trasportata dalla glicoproteina P a livello intestinale. Dati in vitro dimostrano che i citocromi

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CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato.

Dati in vivo

Lacosamide non inibisce o induce i citocromi CYP2C19 e CYP3A4 in maniera clinicamente rilevante. Lacosamide non ha influenzato l’AUC del midazolam (metabolizzato dal citocromo CYP3A4, lacosamide somministrata alla dose di 200 mg due volte al giorno), ma la Cmax del midazolam è risultata lievemente incrementata (30 %). Lacosamide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica dell’omeprazolo (metabolizzato dai citocromi CYP2C19 e 3A4, lacosamide somministrata alla dose di 300 mg due volte al giorno).

L’inibitore del CYP2C19 omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha dato luogo ad una variazione clinicamente rilevante dell’esposizione a lacosamide. Di conseguenza, è improbabile che inibitori moderati del CYP2C19 influenzino l’esposizione sistemica a lacosamide in maniera clinicamente rilevante.

Si raccomanda cautela nel trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo) e del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina), che possono portare ad un incremento nell’esposizione sistemica a lacosamide. Tali interazioni non sono state accertate in vivo , ma sono possibili sulla base dei dati in vitro.

Potenti induttori enzimatici quali la rifampicina o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre moderatamente l’esposizione sistemica di lacosamide. Di conseguenza, l'inizio e la sospensione del trattamento con questi induttori enzimatici deve essere fatto con cautela.

Medicinali antiepilettici

Negli studi di interazione, lacosamide non ha influenzato in maniera significativa le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed acido valproico. I livelli plasmatici di lacosamide non sono stati alterati dalla carbamazepina e dall’acido valproico. Analisi farmacocinetiche di popolazione in gruppi di età diversi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici noti per essere degli induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale, a diversi dosaggi) ha ridotto l’esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25 %.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e i contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non hanno subito influenze quando i medicinali sono stati somministrati contemporaneamente.

Altri

Studi di interazione hanno dimostrato che lacosamide non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina. Non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e metformina.

La somministrazione contemporanea di warfarin con lacosamide non risulta in un cambiamento clinicamente rilevante nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di warfarin.

Sebbene non siano disponibili dati riguardanti l’interazione di lacosamide con l’alcol, un effetto farmacodinamico non può essere escluso.

Lacosamide presenta un legame con le proteine plasmatiche inferiore al 15 %. Di conseguenza, interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali mediante competizione per i siti di legame con le proteine sono considerate improbabili.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Rischi correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale

Per tutti i medicinali antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie delle donne in trattamento per l'epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto a quella, approssimativamente del 3 %, della popolazione generale. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto tali malformazioni fossero causate dal trattamento e/o dalla patologia.

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Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, in quanto una esacerbazione della malattia può essere nociva sia per la madre che per il feto.

Rischio correlato a lacosamide

Non esistono dati adeguati riguardanti l’utilizzo di lacosamide in donne in gravidanza. Dagli studi condotti sugli animali, non risultano effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, mentre sono stati osservati effetti embriotossici nei ratti e nei conigli in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Lacosamide non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (se il beneficio per la madre risulta chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’utilizzo di questo medicinale deve essere accuratamente rivalutato.

Allattamento

Non è noto se lacosamide sia escreta nel latte materno umano. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che lacosamide viene escreta nel latte materno. A scopo precauzionale, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con lacosamide.

Fertilità

Nei ratti non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile o sulla riproduzione a dosi che hanno comportato una esposizione plasmatica (AUC) fino a circa 2 volte l’AUC plasmatica alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Lacosamide esercita un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Il trattamento con lacosamide è stato associato a capogiro e visione offuscata.

Di conseguenza, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare altri macchinari potenzialmente pericolosi, fino a quando non abbiano familiarizzato con gli effetti di lacosamide sulla loro abilità di eseguire queste attività.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

In base ad una analisi raggruppata degli studi clinici controllati verso placebo in terapia aggiuntiva, condotti su 1308 pazienti con crisi ad esordio parziale, il 61,9 % dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide ed il 35,2 % di quelli randomizzati al gruppo placebo hanno segnalato almeno una reazione avversa.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) in seguito a trattamento con lacosamide sono state: capogiro, cefalea, nausea e diplopia. Tali reazioni erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Alcune erano dose-dipendenti e miglioravano con la riduzione della dose. L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse riguardanti il sistema nervoso centrale (SNC) ed il tratto gastrointestinale (GI) normalmente diminuivano nel tempo.

In tutti questi studi controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse è stata del 12,2 % per i pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e dell’1,6 % per i pazienti randomizzati al gruppo placebo. La reazione avversa che più comunemente ha determinato l’interruzione di lacosamide è stata il capogiro.

L’incidenza delle reazioni avverse a carico del SNC, come il capogiro, può essere più elevata a seguito di una dose di carico.

Sulla base dell'analisi dei dati provenienti da uno studio clinico di non-inferiorità sulla monoterapia che metteva a confronto lacosamide a carbamazepina a rilascio controllato (RC), le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) per lacosamide sono state cefalea e capogiro. Il tasso di interruzione dovuta a reazioni avverse è stato del 10,6 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 15,6 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

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b. Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella seguente sono elencate per frequenza le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono segnalati in ordine di gravità decrescente.

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c. Descrizione di reazioni avverse selezionate

L’utilizzo di lacosamide è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. È possibile il manifestarsi di reazioni avverse (es. blocco atrioventricolare, sincope, bradicardia) associate con tale prolungamento. Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia, il tasso di incidenza del blocco atrioventricolare (AV) di primo grado riportato è non comune, dello 0,7 %, 0 %, 0,5 % e 0 % nei gruppi lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, rispettivamente. Non sono stati osservati episodi di blocco AV di secondo grado o maggiore in questi studi. Tuttavia, casi di blocco AV di secondo e terzo grado associati al trattamento con lacosamide sono stati segnalati nell’esperienza postmarketing. Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, l’entità dell’aumento dell’intervallo PR è stato paragonabile tra lacosamide e carbamazepina.

Il tasso di incidenza della sincope riportato nei dati aggregati degli studi clinici sulla terapia aggiuntiva è non comune e non differisce nei pazienti con epilessia del gruppo lacosamide (n=944) (0,1 %) e del gruppo placebo (n=364) (0,3 %). Nello studio clinico sulla monoterapia che confrontava lacosamide

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con carbamazepina RC, la sincope è stata riportata in 7/444 (1,6 %) pazienti trattati con lacosamide e in 1/442 (0,2 %) pazienti trattati con carbamazepina RC.

Negli studi clinici di breve durata non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi clinici in aperto in pazienti con epilessia e nell’esperienza postmarketing.

Anomalie negli esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati con lacosamide sono state osservate anomalie nei test di funzionalità epatica in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale che assumevano in modo concomitante da 1 a 3 medicinali antiepilettici. Incrementi della ALT fino a ≥ 3× LSN (Limite Superiore della Norma) si sono verificati nello 0,7 % (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide e nello 0% (0/356) dei pazienti trattati con placebo.

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

In pazienti trattati con alcuni medicinali antiepilettici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come Reazione a Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici, DRESS). Tali reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.

d. Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di lacosamide in studi in aperto in terapia aggiuntiva nei bambini di età compresa fra i 4 e i 16 anni è coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti. Le reazioni avverse più frequenti segnalate nella popolazione pediatrica sono state vomito (17,1 %), capogiro (16,7 %), sonnolenza (12,1 %), cefalea (11,7 %) e convulsione (10,1 %). Altre reazioni avverse registrate nei bambini sono state diminuzione dell’appetito (6,6 %), letargia (4,3 %) e comportamento anormale (1,9 %).

e. Popolazione anziana

Nello studio sulla monoterapia che ha messo a confronto lacosamide con carbamazepina RC, le tipologie di reazioni avverse correlate a lacosamide in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) sembrano essere simili a quelle osservate in pazienti con meno di 65 anni di età. Tuttavia, è stata segnalata una più alta incidenza (con una differenza ≥ 5%) di cadute, diarrea e tremore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani. La più frequente reazione avversa a livello cardiaco segnalata negli anziani rispetto alla popolazione adulta più giovane è stata il blocco atrioventricolare di primo grado. Questo è stato segnalato con lacosamide nel 4,8 % (3/62) dei pazienti anziani contro l’1,6 % (6/382) dei pazienti adulti più giovani. Il tasso di interruzione dovuta a eventi avversi osservato con lacosamide è stato del 21,0 % (13/62) nei pazienti anziani contro il 9,2 % (35/382) nei pazienti adulti più giovani. Queste differenze tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani sono risultate simili a quelle osservate nel gruppo di confronto attivo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi osservati dopo un sovradosaggio accidentale o intenzionale di lacosamide sono principalmente associati al SNC e al sistema gastrointestinale.

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Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lacosamide. Il trattamento del sovradosaggio deve comprendere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX18

Meccanismo d'azione

Il principio attivo, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropio­namide) è un aminoacido con altri gruppi funzionali.

Il preciso meccanismo d’azione attraverso cui lacosamide esercita l’effetto antiepilettico nell’uomo non è stato ancora del tutto spiegato.

Studi di elettrofisiologia condotti in vitro hanno dimostrato che lacosamide potenzia selettivamente l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, dando luogo ad una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.

Effetti farmacodinamici

Lacosamide ha mostrato un effetto protettivo nei confronti delle crisi in un ampio spettro di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie ed ha ritardato l’insorgere del kindling.

In studi preclinici, lacosamide, in combinazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin, ha mostrato effetti anticonvulsivanti sinergici o additivi.

Efficacia e sicurezza clinica

Popolazione adulta

Monoterapia

L'efficacia di lacosamide come monoterapia è stata stabilita in un confronto di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli, verso carbamazepina RC in 886 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare crisi ad esordio parziale non provocate con o senza generalizzazione secondaria. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina RC o a lacosamide, fornite in compresse, in un rapporto 1:1. La dose era basata sulla risposta alle dosi che variavano da 400 a 1200 mg/giorno per carbamazepina RC e da 200 a 600 mg/giorno per lacosamide. La durata del trattamento è stata fino a 121 settimane in base alla risposta.

I tassi stimati di libertà dalle crisi a 6 mesi sono stati dell'89,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 91,1 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC utilizzando il metodo di analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. La differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti era –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertà dalle crisi a 12 mesi sono state 77,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e 82,7 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

I tassi di libertà dalle crisi a 6 mesi nei pazienti anziani di 65 anni e oltre (62 pazienti nel braccio lacosamide, 57 pazienti nel braccio carbamazepina RC) sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento. I tassi erano anche simili a quelli osservati nella popolazione generale. Nella popolazione anziana, la dose di mantenimento di lacosamide è stata di 200 mg/giorno in 55 pazienti (88,7 %), di

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400 mg/giorno in 6 pazienti (9,7 %) e la dose è stata aumentata oltre i 400 mg/giorno in 1 paziente (1,6 %).

Conversione alla monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di lacosamide nella conversione alla monoterapia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo storico. In questo studio, 425 pazienti di età compresa tra 16 e 70 anni, con crisi epilettiche ad esordio parziale non controllate, in trattamento con dosi stabili di 1 o 2 medicinali antiepilettici disponibili in commercio, sono stati randomizzati per essere convertiti alla monoterapia con lacosamide (400 mg/giorno o 300 mg/giorno in un rapporto 3:1). Nei pazienti trattati che hanno completato la titolazione e hanno iniziato a sospendere i medicinali antiepilettici (rispettivamente 284 e 99), si è mantenuta la monoterapia nel 71,5 % e nel 70,7 % dei soggetti rispettivamente per 57–105 giorni (mediana di 71 giorni), oltre il periodo di osservazione mirata di 70 giorni.

Terapia aggiuntiva

L’efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg/giorno, 400 mg/giorno) è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, con un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi controllati verso placebo in cui è stato utilizzato come terapia aggiuntiva, lacosamide ha dimostrato di essere efficace anche alla dose di 600 mg/giorno, tuttavia l’efficacia si è dimostrata simile a quella ottenuta con 400 mg/giorno e la dose è stata meno tollerata dai pazienti a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale. Perciò la dose di 600 mg/giorno non è raccomandata. La dose massima raccomandata è 400 mg/giorno. Questi studi hanno coinvolto un totale di 1308 pazienti con un’anamnesi media di 23 anni di crisi ad esordio parziale, e sono stati disegnati allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di lacosamide, in associazione con 1–3 medicinali antiepilettici, in pazienti con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria non controllate. Complessivamente, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi pari al 50 %, è stata del 23 %, 34 % e 40 % per il placebo, per lacosamide 200 mg/giorno e lacosamide 400 mg/giorno.

La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di carico di lacosamide per via endovenosa sono state determinate in uno studio multicentrico in aperto disegnato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un rapido inizio del trattamento con lacosamide utilizzando una singola dose di carico per via endovenosa (inclusa la dose di 200 mg) seguita dalla somministrazione di due dosi orali giornaliere (equivalenti alla dose per via endovenosa) come terapia aggiuntiva in soggetti adulti dai 16 ai 60 anni di età con crisi ad esordio parziale.

Popolazione pediatrica

Le crisi ad esordio parziale hanno un’espressione clinica simile nei bambini a partire dai 4 anni di età e negli adulti. L'efficacia di lacosamide nei bambini a partire dai 4 anni di età è stata estrapolata da dati di adolescenti e adulti con crisi ad esordio parziale, per i quali si prevedeva una risposta simile, a condizione che fossero stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica (vedere paragrafo 4.2) e che ne fosse stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafo 4.8).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Lacosamide è rapidamente e completamente assorbita in seguito a somministrazione orale. La biodisponibilità orale di lacosamide compresse è di circa il 100 %. In seguito a somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di lacosamide immodificata aumenta rapidamente e raggiunge la Cmax approssimativamente tra 0,5 e 4 ore dopo l’assunzione. Lacosamide G.L. compresse e sciroppo orale sono bioequivalenti. Il cibo non influenza la velocità e l'entità dell’assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,6 L/kg. Il legame di lacosamide con le proteine plasmatiche è inferiore al 15 %.

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Biotrasformazione

Il 95 % della dose somministrata viene escreta nelle urine come lacosamide e metaboliti. Il metabolismo di lacosamide non è stato completamente caratterizzato.

I principali composti escreti con le urine sono lacosamide immodificata (approssimati­vamente il 40% della dose) e il suo metabolita O-demetilato per meno del 30 %.

Una frazione polare, ipotizzata essere un derivato della serina, si riscontra approssimativamente per il 20 % nelle urine, ma è stata rilevata in piccole quantità (0–2 %) nel plasma di alcuni soggetti. Piccole quantità di ulteriori metaboliti (0,5–2 %) sono state riscontrate nelle urine.

Dati in vitro mostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato, tuttavia non si ha la conferma in vivo del principale isoenzima coinvolto.

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lacosamide dal confronto della sua farmacocinetica in soggetti metabolizzatori rapidi (con un CYP2C19 funzionale) e metabolizzatori lenti (in assenza di un CYP2C19 funzionale). Inoltre, uno studio di interazione con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) non ha mostrato alterazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di lacosamide, indicando la scarsa importanza di questa via metabolica. La concentrazione plasmatica di O-demetil-lacosamide è approssimativamente pari al 15 % della concentrazione plasmatica di lacosamide. Questo metabolita principale non ha alcuna attività farmacologica nota.

Eliminazione

Lacosamide è eliminata dal circolo sistemico principalmente tramite escrezione renale e biotrasformazione. In seguito a somministrazione orale ed endovenosa di lacosamide marcata, approssimativamente il 95 % della radioattività somministrata è stata riscontrata nelle urine, e meno dello 0,5 % nelle feci. L’emivita di lacosamide è di circa 13 ore. La farmacocinetica è dose-dipendente e costante nel tempo, con scarsa variabilità intra- ed inter-paziente. In seguito a doppia somministrazione giornaliera, la concentrazione plasmatica di steady state è raggiunta nell’arco di 3 giorni. La concentrazione plasmatica aumenta con un fattore di accumulazione approssimativamente pari a 2.

Una singola dose di carico di 200 mg determina concentrazioni allo steady-state paragonabili a quelle della somministrazione giornaliera di due dosi orali di 100 mg.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso

Studi clinici indicano che il sesso non ha un'influenza clinicamente significativa sulla concentrazione plasmatica di lacosamide.

Danno renale

L’AUC di lacosamide aumenta approssimativamente del 30 % in pazienti con compromissione renale lieve e moderata e del 60 % in pazienti con compromissione renale grave e in pazienti con malattia renale allo stadio finale che richiedono emodialisi, rispetto ai soggetti sani, mentre la Cmax rimane invariata.

L’emodialisi è in grado di rimuovere efficacemente lacosamide dal plasma. La riduzione dell’AUC di lacosamide è di circa il 50 % a seguito di un trattamento di emodialisi di 4 ore. Di conseguenza, si raccomanda una dose supplementare in pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.2). L'esposizione del metabolita O-demetilato è risultata aumentata di diverse volte in pazienti con compromissione renale moderata e grave. Nei pazienti con malattia renale allo stadio finale, in assenza di emodialisi, i livelli del metabolita erano aumentati ed in continua crescita durante le 24 ore di campionamento. Non è noto se l’aumentata concentrazione plasmatica del metabolita nella malattia renale allo stadio finale possa dar luogo ad eventi avversi, ma non è stata identificata alcuna attività farmacologica di tale metabolita.

Compromissione epatica

Soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di lacosamide più elevate (AUCnorm incrementata approssimativamente del 50 %).

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L’esposizione più elevata è risultata essere in parte dovuta ad una ridotta funzionalità renale nei soggetti studiati. Si stima che la riduzione della clearance non renale in tali pazienti sia responsabile di un incremento del 20 % della AUC di lacosamide. La farmacocinetica di lacosamide non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Anziani (oltre i 65 anni di età)

In uno studio in soggetti anziani sia uomini che donne, che ha incluso 4 pazienti al di sopra dei 75 anni, l’AUC è risultata aumentata rispettivamente di circa il 30 % e il 50 % rispetto a soggetti giovani di sesso maschile. Ciò è dovuto in parte al minor peso corporeo. La differenza normalizzata per il peso corporeo è del 26 e del 23 %, rispettivamente. È stato inoltre osservato un aumento nella variabilità dell’esposizione. In questo studio, la clearance renale di lacosamide è risultata solo lievemente ridotta nei pazienti anziani.

Non è ritenuta necessaria una riduzione generale della dose, a meno che non sia indicata a causa di una ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di lacosamide nella popolazione pediatrica è stato determinato in un'analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati sparsi sulla concentrazione plasmatica, ottenuti in due studi in aperto su 79 bambini con epilessia, di età compresa tra i 6 mesi e i 17 anni. Le dosi di lacosamide somministrate variavano da 2 a 12 mg/kg/giorno (indipendentemente dalla fascia di peso del bambino) somministrate due volte al giorno, con un massimo di 400 mg/giorno per bambini di peso pari o superiore ai 50 kg.

La clearance plasmatica tipica era di 1,08 L/h, 1,40 L/h e 1,92 L/h per i bambini di 20 kg, 30 kg e 50 kg, rispettivamente. A confronto, la clearance plasmatica è stata stimata a 1,92 L/ h nei pazienti adulti (70 kg di peso corporeo).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità, le concentrazioni plasmatiche di lacosamide ottenute erano simili o di poco superiori a quelle osservate nei pazienti, lasciando margini bassi o non lasciando margine ulteriore per quanto riguarda l’esposizione nell’uomo.

Uno studio di sicurezza farmacologica in cui lacosamide è stata somministrata per via endovenosa a cani anestetizzati ha mostrato incrementi transitori dell’intervallo PR e della durata del complesso QRS, oltre a diminuzioni pressorie dovute molto probabilmente ad un effetto cardiodepressivo. Queste alterazioni transitorie hanno avuto inizio nello stesso intervallo di concentrazioni ottenuto in seguito alla somministrazione della dose massima raccomandata. In cani anestetizzati e in scimmie Cynomolgus sono stati osservati un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, blocco atrioventricolare e dissociazione atrio-ventricolare a dosi comprese tra 15–60 mg/kg, somministrate per via endovenosa.

In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate alterazioni epatiche lievi e reversibili nei ratti a partire da dosi 3 volte superiori ai livelli clinici di esposizione. Tali modifiche includevano un aumento di peso del fegato, ipertrofia degli epatociti, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici ed incremento dei livelli di colesterolo totale e trigliceridi. Ad eccezione dell’ipertrofia degli epatociti, non sono state rilevate ulteriori alterazioni istopatologiche.

In studi della tossicità riproduttiva e dello sviluppo nei roditori e nei conigli, non vi sono stati effetti teratogeni ma un aumento nel numero di cuccioli nati morti e di morti perinatali, e una leggera riduzione delle dimensioni della figliata viva e del peso corporeo nei cuccioli a dosi tossiche per la madre corrispondenti ad un’esposizione sistemica simile a quella riscontrata nella pratica clinica. Dal momento che non è stato possibile testare livelli di esposizione più elevati negli animali a causa della tossicità materna di queste dosi, i dati non sono sufficienti per stabilire completamente il potenziale embriofetotossico e teratogenico di lacosamide.

Studi effettuati nei ratti indicano che lacosamide e/o i suoi metaboliti attraversano prontamente la placenta.

Nei ratti e cani giovani, i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati negli animali adulti. Nei ratti giovani è stato osservato un peso corporeo ridotto a livelli di esposizione sistemica simili all'esposizione clinica prevista. Nei cani giovani si iniziavano ad osservare segni

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clinici a carico del SNC transitori e correlati alla dose, a livelli di esposizione sistemica al di sotto dell'esposizione clinica prevista.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicerolo

Metil idrossibenzoato (E218)

Carmellosa sodica

Sorbitolo liquido (E 420)

Macrogol

Sodio cloruro

Acido citrico monoidrato

Sodio citrato

Sucralosio

Aroma fragola (contiene glicole propilenico)

Maltolo

Acqua purificata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo la prima apertura la soluzione ha periodo di validità di un massimo di 2 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi di vetro ambrato da 100, 200, 300 o 500 ml, con tappo a vite di tipo „pilfer-proof“ in polipropilene bianco a prova di bambino, un bicchiere dosatore e una siringa per somministrazione orale con adattatore.

Ciascuna tacca graduata (5 ml) del bicchiere dosatore corrisponde a 50 mg di lacosamide.

La siringa per somministrazione orale è disegnata per l'erogazione di una dose singola massima da 12,5 ml. 10 ml della siringa per somministrazione orale corrispondono a 100 mg di lacosamide. A partire dalla tacca graduata a 1 ml, ogni tacca corrisponde a 0,25 ml, ossia 2,5 mg di lacosamide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach, Austria

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8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

9.   DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

1. denominazione del medicinale

Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di sciroppo contiene 10 mg di lacosamide.

Eccipienti con effetti noti :

Ogni ml di sciroppo contiene 187 mg di sorbitolo (E420), 2,27 mg di metil idrossibenzoato (E218), e 1,1 mg di sodio

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Sciroppo.

Liquido limpido leggermente viscoso, da incolore a giallo marrone con odore e aroma di fragola.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lacosamide G.L. è indicato come monoterapia e come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Lacosamide deve essere assunta due volte al giorno (di solito una volta al mattino ed una volta alla sera).

Lacosamide può essere assunta con o senza cibo.

Nel caso in cui si salti una dose, il paziente deve essere istruito ad assumere immediatamente la dose dimenticata ed assumere la dose successiva al consueto orario programmato. Se il paziente si rende conto della dose dimenticata entro 6 ore da quella successiva, egli deve essere istruito di prendere la dose di lacosamide successiva al consueto orario programmato. I pazienti non devono assumere una doppia dose.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti

La tabella seguente riassume la dose raccomandata per gli adolescenti e per i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e per gli adulti. Ulteriori dettagli sono segnalati nella tabella seguente.

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Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

Lacosamide può anche essere iniziata alla dose di 100 mg due volte al giorno in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg due volte al giorno (600 mg/giorno).

In pazienti che hanno raggiunto una dose superiore a 400 mg/giorno e che necessitano di un ulteriore medicinale antiepilettico, si deve seguire la posologia sottostante raccomandata per la terapia aggiuntiva.

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg due volte al giorno (200 mg due volte al giorno).

Inizio del trattamento con lacosamide con una dose di carico

Il trattamento con lacosamide può anche essere iniziato con una singola dose di carico di 200 mg, seguita, approssimativamente 12 ore più tardi, da una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno (200 mg/giorno). Successivi aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta e alla tollerabilità individuali, come descritto sopra. Una dose di carico può essere utilizzata in quelle situazioni in cui il medico stabilisce che debba essere garantito un rapido raggiungimento della concentrazione plasmatica di lacosamide allo steady state e dell’effetto terapeutico. Questa deve essere somministrata sotto supervisione medica tenendo in considerazione il potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata in condizioni acute come lo stato epilettico.

Interruzione

In base alla pratica clinica corrente, nel caso in cui lacosamide debba essere sospesa, si raccomanda di farlo gradualmente (es. diminuire la dose giornaliera di 200 mg/settimana).

Popolazioni speciali

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Non è necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della clearance renale associata all’età, con aumento dei livelli di AUC (vedere il paragrafo seguente “Compromissione renale” ed il paragrafo 5.2). Ci sono dati clinici limitati nei pazienti anziani con epilessia, in particolare a dosi superiori a 400 mg/giorno (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale di grado lieve e moderato (CLCR > 30 ml/min). Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale di grado lieve o moderato, una dose di carico di 200 mg può essere presa in considerazione, ma una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno) deve essere eseguita con cautela. Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale grave (CLCR ≤ 30 ml/min) o con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una dose massima di 250 mg/giorno e la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela. Qualora fosse indicata una dose di carico, deve essere utilizzata una dose iniziale di 100 mg seguita da un regime di 50 mg due volte al giorno per la prima settimana. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con grave compromissione renale (CLCR ≤ 30 ml/min) e in quelli con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una riduzione del 25 % della dose massima. In tutti i pazienti che richiedono emodialisi, si raccomanda la somministrazione di una dose supplementare, fino al 50 % della dose giornaliera divisa, direttamente al termine di ogni seduta di dialisi. Il trattamento dei pazienti con malattia renale allo stadio finale deve essere effettuato con cautela, poiché vi è un’esperienza clinica limitata ed esiste la possibilità di accumulo di un metabolita (privo di attività farmacologica no­ta).

Compromissione epatica

È raccomandata una dose massima di 300 mg/giorno nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato.

La titolazione in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, tenendo in considerazione un'eventuale compromissione renale coesistente. Negli adolescenti e negli adulti di peso pari o superiore a 50 kg può essere presa in considerazione una dose di carico di 200 mg, ma una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno) deve essere eseguita con cautela. Sulla base dei dati negli adulti, nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, si deve applicare una riduzione del 25% della dose massima. La farmacocinetica di lacosamide non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Lacosamide deve essere somministrata in pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica grave solo quando si prevede che i benefici terapeutici attesi superino i possibili rischi. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento della dose, mentre si osservano con attenzione l’attività della malattia e i potenziali eventi avversi nel paziente.

Popolazione pediatrica

Il medico deve prescrivere la formulazione e il dosaggio più appropriati in base a peso e dose.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg

La posologia per gli adolescenti e i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg è la stessa degli adulti (vedere sopra).

Bambini (dai 4 anni di età) e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

La dose è determinata sulla base del peso corporeo. Si raccomanda pertanto di iniziare il trattamento con lo sciroppo per poi passare alle compresse, se lo si desidera. Quando si prescrive lo sciroppo, la dose deve essere espressa in volume (ml) e non in peso (mg).

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/giorno che dopo una settimana deve essere aumentata a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/giorno.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 2 mg/kg/giorno a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. La dose deve essere aumentata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 40 kg, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/giorno. Nei bambini di peso compreso tra 40 e meno di 50 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/giorno.

La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in monoterapia per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

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Le tabelle seguenti forniscono esempi di volumi di sciroppo per assunzione, secondo la dose prescritta e il peso corporeo. Il volume preciso dello sciroppo deve essere calcolato in base al peso corporeo esatto del bambino.

Dosi in monoterapia da prendere due volte al giorno per i bambini a partire dai 4 anni di età e peso inferiore ai 40 kg (1)

(1)Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

Dosi in monoterapia da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 40 kg e meno di 50 kg (1)(2)

(1) Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

(2) La dose negli adolescenti con peso pari a 50 kg o superiore è la stessa degli adulti.

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/giorno che dopo una settimana deve essere aumentata a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/giorno.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 2 mg/kg/giorno a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. La dose deve essere aggiustata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 20 kg, a causa di una maggiore clearance rispetto agli adulti, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/giorno. Nei bambini di peso compreso tra 20 e meno di 30 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/giorno e nei bambini di peso compreso tra 30 e meno di 50 kg, si raccomanda una dose massima di 8 mg/kg/giorno, sebbene in studi in aperto (vedere i paragrafi 4.8 e 5.2), una dose fino a 12 mg/kg/giorno sia stata utilizzata da un piccolo numero di questi bambini.

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La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in terapia aggiuntiva per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg.

Le tabelle seguenti forniscono esempi di volumi di sciroppo per assunzione, secondo la dose prescritta e il peso corporeo. Il volume preciso dello sciroppo deve essere calcolato in base al peso corporeo esatto del bambino.

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini a partire dai 4 anni di età e peso inferiore ai 20 kg (1)

(1)Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 20 kg e meno di 30 kg (1)

(1)Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 30 kg e meno di 50 kg (1)

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(1)Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo

Dose di carico

La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata nei bambini. L'uso di una dose di carico non è raccomandato negli adolescenti e nei bambini di peso inferiore ai 50 kg.

Bambini di età inferiore ai 4 anni

La sicurezza e l’efficacia di lacosamide nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Il flacone contenente Lacosamide G.L. sciroppo deve essere agitato bene prima dell’uso.

Lacosamide può essere assunta con o senza cibo.

Lacosamide sciroppo è dotato di un bicchiere dosatore con tacche graduate (per pazienti di peso pari o superiore ai 50 kg) e di una siringa per somministrazione orale con adattatore (per pazienti di peso inferiore ai 50 kg).

Bicchiere graduato (per adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti) Ciascuna tacca graduata (5 ml) del bicchiere dosatore corrisponde a 50 mg di lacosamide.

Siringa dosatrice per somministrazione orale (12,5 ml graduati ogni 0,25 ml) con adattatore (per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e di peso inferiore ai 50 kg)

10 ml della siringa per somministrazione orale corrispondono a 100 mg di lacosamide. A partire dalla tacca graduata a 1 ml, ogni tacca corrisponde a 0,25 ml, ossia 2,5 mg di lacosamide.

Le istruzioni per l'uso sono fornite nel foglio illustrativo.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Noto blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Intento e comportamento sucida

Sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicida in pazienti trattati con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo, eseguiti con medicinali antiepilettici, ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con lacosamide. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicida, e deve essere

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preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di idea o comportamento suicida (vedere paragrafo 4.8).

Ritmo e conduzione cardiaca

Durante gli studi clinici con lacosamide, è stato osservato un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. Lacosamide deve essere usata con cautela in pazienti con noti problemi della conduzione cardiaca, con gravi cardiopatie (ad es. anamnesi di infarto del miocardio o insufficienza cardiaca), in pazienti anziani o quando lacosamide è utilizzata in associazione con prodotti che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR. In questi pazienti bisogna considerare di eseguire un ECG prima di un aumento della dose di lacosamide oltre 400 mg/giorno e dopo la titolazione di lacosamide allo steady state.

Nell’esperienza post-marketing è stato segnalato blocco AV di secondo grado o superiore. Negli studi clinici controllati con placebo con lacosamide in pazienti con epilessia, non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati segnalati negli studi sull’epilessia in aperto e nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere messi a conoscenza dei sintomi del blocco AV di secondo grado o superiore (ad es. polso lento o irregolare, sensazione di stordimento e svenimento) e dei sintomi della fibrillazione e del flutter atriale (ad es. palpitazioni, polso rapido o irregolare, mancanza di respiro). I pazienti devono essere avvisati di consultare il medico qualora si presenti uno qualsiasi di questi sintomi.

Capogiro

Il trattamento con lacosamide è associato alla comparsa di capogiro, che può aumentare il rischio di lesioni accidentali o cadute. I pazienti pertanto devono essere avvisati di prestare cautela fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale (vedere paragrafo 4.8).

Possibilità di peggioramento elettroclinico in determinate sindromi epilettiche pediatriche

La sicurezza e l'efficacia di lacosamide in pazienti pediatrici con sindromi epilettiche, in cui crisi focali e generalizzate possono coesistere, non è stata determinata.

Eccipienti:

Questo medicinale contiene metil idrossibenzoato (E219), che può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Questo medicinale contiene 187 mg di sorbitolo (E 420) per ml. Pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 1,35 mg di sodio per ml, che equivale a 81 mg di sodio per 60 ml (la dose massima giornaliera raccomandata), equivalente al 4% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Lacosamide deve essere somministrata con cautela in pazienti trattati con medicinali che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR (es. carbamazepina, lamotrigina, eslicarbazepina, pregabalin), ed in pazienti trattati con antiaritmici di classe I. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi negli studi clinici non ha evidenziato un prolungamento più marcato dell’intervallo PR nei pazienti in trattamento concomitante con carbamazepina o lamotrigina.

Dati in vitro

I dati generalmente suggeriscono che lacosamide abbia un basso potenziale di interazione. Gli studi effettuati in vitro indicano che, alle concentrazioni plasmatiche osservate negli studi clinici, lacosamide non determina induzione dei citocromi CYP1A2, 2B6 e 2C9 né inibizione dei citocromi CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 e 2E1. Uno studio condotto in vitro ha dimostrato che lacosamide non viene trasportata dalla glicoproteina P a livello intestinale. Dati in vitro dimostrano che i citocromi

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CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato.

Dati in vivo

Lacosamide non inibisce o induce i citocromi CYP2C19 e CYP3A4 in maniera clinicamente rilevante. Lacosamide non ha influenzato l’AUC del midazolam (metabolizzato dal citocromo CYP3A4, lacosamide somministrata alla dose di 200 mg due volte al giorno), ma la Cmax del midazolam è risultata lievemente incrementata (30 %). Lacosamide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica dell’omeprazolo (metabolizzato dai citocromi CYP2C19 e 3A4, lacosamide somministrata alla dose di 300 mg due volte al giorno).

L’inibitore del CYP2C19 omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha dato luogo ad una variazione clinicamente rilevante dell’esposizione a lacosamide. Di conseguenza, è improbabile che inibitori moderati del CYP2C19 influenzino l’esposizione sistemica a lacosamide in maniera clinicamente rilevante.

Si raccomanda cautela nel trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo) e del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina), che possono portare ad un incremento nell’esposizione sistemica a lacosamide. Tali interazioni non sono state accertate in vivo , ma sono possibili sulla base dei dati in vitro.

Potenti induttori enzimatici quali la rifampicina o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre moderatamente l’esposizione sistemica di lacosamide. Di conseguenza, l'inizio e la sospensione del trattamento con questi induttori enzimatici deve essere fatto con cautela.

Medicinali antiepilettici

Negli studi di interazione, lacosamide non ha influenzato in maniera significativa le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed acido valproico. I livelli plasmatici di lacosamide non sono stati alterati dalla carbamazepina e dall’acido valproico. Analisi farmacocinetiche di popolazione in gruppi di età diversi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici noti per essere degli induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale, a diversi dosaggi) ha ridotto l’esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25 %.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e i contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non hanno subito influenze quando i medicinali sono stati somministrati contemporaneamente.

Altri

Studi di interazione hanno dimostrato che lacosamide non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina. Non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e metformina.

La somministrazione contemporanea di warfarin con lacosamide non risulta in un cambiamento clinicamente rilevante nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di warfarin.

Sebbene non siano disponibili dati riguardanti l’interazione di lacosamide con l’alcol, un effetto farmacodinamico non può essere escluso.

Lacosamide presenta un legame con le proteine plasmatiche inferiore al 15 %. Di conseguenza, interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali mediante competizione per i siti di legame con le proteine sono considerate improbabili.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Rischi correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale

Per tutti i medicinali antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie delle donne in trattamento per l'epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto a quella, approssimativamente del 3 %, della popolazione generale. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto tali malformazioni fossero causate dal trattamento e/o dalla patologia.

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Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, in quanto una esacerbazione della malattia può essere nociva sia per la madre che per il feto.

Rischio correlato a lacosamide

Non esistono dati adeguati riguardanti l’utilizzo di lacosamide in donne in gravidanza. Dagli studi condotti sugli animali, non risultano effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, mentre sono stati osservati effetti embriotossici nei ratti e nei conigli in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Lacosamide non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (se il beneficio per la madre risulta chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’utilizzo di questo medicinale deve essere accuratamente rivalutato.

Allattamento

Non è noto se lacosamide sia escreta nel latte materno umano. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che lacosamide viene escreta nel latte materno. A scopo precauzionale, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con lacosamide.

Fertilità

Nei ratti non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile o sulla riproduzione a dosi che hanno comportato una esposizione plasmatica (AUC) fino a circa 2 volte l’AUC plasmatica alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Lacosamide esercita un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Il trattamento con lacosamide è stato associato a capogiro e visione offuscata.

Di conseguenza, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare altri macchinari potenzialmente pericolosi, fino a quando non abbiano familiarizzato con gli effetti di lacosamide sulla loro abilità di eseguire queste attività.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

In base ad una analisi raggruppata degli studi clinici controllati verso placebo in terapia aggiuntiva, condotti su 1308 pazienti con crisi ad esordio parziale, il 61,9 % dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide ed il 35,2 % di quelli randomizzati al gruppo placebo hanno segnalato almeno una reazione avversa.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) in seguito a trattamento con lacosamide sono state: capogiro, cefalea, nausea e diplopia. Tali reazioni erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Alcune erano dose-dipendenti e miglioravano con la riduzione della dose. L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse riguardanti il sistema nervoso centrale (SNC) ed il tratto gastrointestinale (GI) normalmente diminuivano nel tempo.

In tutti questi studi controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse è stata del 12,2 % per i pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e dell’1,6 % per i pazienti randomizzati al gruppo placebo. La reazione avversa che più comunemente ha determinato l’interruzione di lacosamide è stata il capogiro.

L’incidenza delle reazioni avverse a carico del SNC, come il capogiro, può essere più elevata a seguito di una dose di carico.

Sulla base dell'analisi dei dati provenienti da uno studio clinico di non-inferiorità sulla monoterapia che metteva a confronto lacosamide a carbamazepina a rilascio controllato (RC), le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) per lacosamide sono state cefalea e capogiro. Il tasso di interruzione dovuta a reazioni avverse è stato del 10,6 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 15,6 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

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b. Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella seguente sono elencate per frequenza le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono segnalati in ordine di gravità decrescente.

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c. Descrizione di reazioni avverse selezionate

L’utilizzo di lacosamide è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. È possibile il manifestarsi di reazioni avverse (es. blocco atrioventricolare, sincope, bradicardia) associate con tale prolungamento. Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia, il tasso di incidenza del blocco atrioventricolare (AV) di primo grado riportato è non comune, dello 0,7 %, 0 %, 0,5 % e 0 % nei gruppi lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, rispettivamente. Non sono stati osservati episodi di blocco AV di secondo grado o maggiore in questi studi. Tuttavia, casi di blocco AV di secondo e terzo grado associati al trattamento con lacosamide sono stati segnalati nell’esperienza postmarketing. Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, l’entità dell’aumento dell’intervallo PR è stato paragonabile tra lacosamide e carbamazepina.

Il tasso di incidenza della sincope riportato nei dati aggregati degli studi clinici sulla terapia aggiuntiva è non comune e non differisce nei pazienti con epilessia del gruppo lacosamide (n=944) (0,1 %) e del gruppo placebo (n=364) (0,3 %). Nello studio clinico sulla monoterapia che confrontava lacosamide

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con carbamazepina RC, la sincope è stata riportata in 7/444 (1,6 %) pazienti trattati con lacosamide e in 1/442 (0,2 %) pazienti trattati con carbamazepina RC.

Negli studi clinici di breve durata non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi clinici in aperto in pazienti con epilessia e nell’esperienza postmarketing.

Anomalie negli esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati con lacosamide sono state osservate anomalie nei test di funzionalità epatica in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale che assumevano in modo concomitante da 1 a 3 medicinali antiepilettici. Incrementi della ALT fino a ≥ 3× LSN (Limite Superiore della Norma) si sono verificati nello 0,7 % (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide e nello 0% (0/356) dei pazienti trattati con placebo.

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

In pazienti trattati con alcuni medicinali antiepilettici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come Reazione a Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici, DRESS). Tali reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.

d. Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di lacosamide in studi in aperto in terapia aggiuntiva nei bambini di età compresa fra i 4 e i 16 anni è coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti. Le reazioni avverse più frequenti segnalate nella popolazione pediatrica sono state vomito (17,1 %), capogiro (16,7 %), sonnolenza (12,1 %), cefalea (11,7 %) e convulsione (10,1 %). Altre reazioni avverse registrate nei bambini sono state diminuzione dell’appetito (6,6 %), letargia (4,3 %) e comportamento anormale (1,9 %).

e. Popolazione anziana

Nello studio sulla monoterapia che ha messo a confronto lacosamide con carbamazepina RC, le tipologie di reazioni avverse correlate a lacosamide in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) sembrano essere simili a quelle osservate in pazienti con meno di 65 anni di età. Tuttavia, è stata segnalata una più alta incidenza (con una differenza ≥ 5%) di cadute, diarrea e tremore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani. La più frequente reazione avversa a livello cardiaco segnalata negli anziani rispetto alla popolazione adulta più giovane è stata il blocco atrioventricolare di primo grado. Questo è stato segnalato con lacosamide nel 4,8 % (3/62) dei pazienti anziani contro l’1,6 % (6/382) dei pazienti adulti più giovani. Il tasso di interruzione dovuta a eventi avversi osservato con lacosamide è stato del 21,0 % (13/62) nei pazienti anziani contro il 9,2 % (35/382) nei pazienti adulti più giovani. Queste differenze tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani sono risultate simili a quelle osservate nel gruppo di confronto attivo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi osservati dopo un sovradosaggio accidentale o intenzionale di lacosamide sono principalmente associati al SNC e al sistema gastrointestinale.

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Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lacosamide. Il trattamento del sovradosaggio deve comprendere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX18

Meccanismo d'azione

Il principio attivo, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropio­namide) è un aminoacido con altri gruppi funzionali.

Il preciso meccanismo d’azione attraverso cui lacosamide esercita l’effetto antiepilettico nell’uomo non è stato ancora del tutto spiegato.

Studi di elettrofisiologia condotti in vitro hanno dimostrato che lacosamide potenzia selettivamente l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, dando luogo ad una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.

Effetti farmacodinamici

Lacosamide ha mostrato un effetto protettivo nei confronti delle crisi in un ampio spettro di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie ed ha ritardato l’insorgere del kindling.

In studi preclinici, lacosamide, in combinazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin, ha mostrato effetti anticonvulsivanti sinergici o additivi.

Efficacia e sicurezza clinica

Popolazione adulta

Monoterapia

L'efficacia di lacosamide come monoterapia è stata stabilita in un confronto di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli, verso carbamazepina RC in 886 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare crisi ad esordio parziale non provocate con o senza generalizzazione secondaria. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina RC o a lacosamide, fornite in compresse, in un rapporto 1:1. La dose era basata sulla risposta alle dosi che variavano da 400 a 1200 mg/giorno per carbamazepina RC e da 200 a 600 mg/giorno per lacosamide. La durata del trattamento è stata fino a 121 settimane in base alla risposta.

I tassi stimati di libertà dalle crisi a 6 mesi sono stati dell'89,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 91,1 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC utilizzando il metodo di analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. La differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti era –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertà dalle crisi a 12 mesi sono state 77,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e 82,7 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

I tassi di libertà dalle crisi a 6 mesi nei pazienti anziani di 65 anni e oltre (62 pazienti nel braccio lacosamide, 57 pazienti nel braccio carbamazepina RC) sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento. I tassi erano anche simili a quelli osservati nella popolazione generale. Nella popolazione anziana, la dose di mantenimento di lacosamide è stata di 200 mg/giorno in 55 pazienti (88,7 %), di

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400 mg/giorno in 6 pazienti (9,7 %) e la dose è stata aumentata oltre i 400 mg/giorno in 1 paziente (1,6 %).

Conversione alla monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di lacosamide nella conversione alla monoterapia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo storico. In questo studio, 425 pazienti di età compresa tra 16 e 70 anni, con crisi epilettiche ad esordio parziale non controllate, in trattamento con dosi stabili di 1 o 2 medicinali antiepilettici disponibili in commercio, sono stati randomizzati per essere convertiti alla monoterapia con lacosamide (400 mg/giorno o 300 mg/giorno in un rapporto 3:1). Nei pazienti trattati che hanno completato la titolazione e hanno iniziato a sospendere i medicinali antiepilettici (rispettivamente 284 e 99), si è mantenuta la monoterapia nel 71,5 % e nel 70,7 % dei soggetti rispettivamente per 57–105 giorni (mediana di 71 giorni), oltre il periodo di osservazione mirata di 70 giorni.

Terapia aggiuntiva

L’efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg/giorno, 400 mg/giorno) è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, con un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi controllati verso placebo in cui è stato utilizzato come terapia aggiuntiva, lacosamide ha dimostrato di essere efficace anche alla dose di 600 mg/giorno, tuttavia l’efficacia si è dimostrata simile a quella ottenuta con 400 mg/giorno e la dose è stata meno tollerata dai pazienti a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale. Perciò la dose di 600 mg/giorno non è raccomandata. La dose massima raccomandata è 400 mg/giorno. Questi studi hanno coinvolto un totale di 1308 pazienti con un’anamnesi media di 23 anni di crisi ad esordio parziale, e sono stati disegnati allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di lacosamide, in associazione con 1–3 medicinali antiepilettici, in pazienti con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria non controllate. Complessivamente, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi pari al 50 %, è stata del 23 %, 34 % e 40 % per il placebo, per lacosamide 200 mg/giorno e lacosamide 400 mg/giorno.

La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di carico di lacosamide per via endovenosa sono state determinate in uno studio multicentrico in aperto disegnato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un rapido inizio del trattamento con lacosamide utilizzando una singola dose di carico per via endovenosa (inclusa la dose di 200 mg) seguita dalla somministrazione di due dosi orali giornaliere (equivalenti alla dose per via endovenosa) come terapia aggiuntiva in soggetti adulti dai 16 ai 60 anni di età con crisi ad esordio parziale.

Popolazione pediatrica

Le crisi ad esordio parziale hanno un’espressione clinica simile nei bambini a partire dai 4 anni di età e negli adulti. L'efficacia di lacosamide nei bambini a partire dai 4 anni di età è stata estrapolata da dati di adolescenti e adulti con crisi ad esordio parziale, per i quali si prevedeva una risposta simile, a condizione che fossero stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica (vedere paragrafo 4.2) e che ne fosse stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafo 4.8).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Lacosamide è rapidamente e completamente assorbita in seguito a somministrazione orale. La biodisponibilità orale di lacosamide compresse è di circa il 100 %. In seguito a somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di lacosamide immodificata aumenta rapidamente e raggiunge la Cmax approssimativamente tra 0,5 e 4 ore dopo l’assunzione. Lacosamide G.L. compresse e sciroppo orale sono bioequivalenti. Il cibo non influenza la velocità e l'entità dell’assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,6 L/kg. Il legame di lacosamide con le proteine plasmatiche è inferiore al 15 %.

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Biotrasformazione

Il 95 % della dose somministrata viene escreta nelle urine come lacosamide e metaboliti. Il metabolismo di lacosamide non è stato completamente caratterizzato.

I principali composti escreti con le urine sono lacosamide immodificata (approssimati­vamente il 40% della dose) e il suo metabolita O-demetilato per meno del 30 %.

Una frazione polare, ipotizzata essere un derivato della serina, si riscontra approssimativamente per il 20 % nelle urine, ma è stata rilevata in piccole quantità (0–2 %) nel plasma di alcuni soggetti. Piccole quantità di ulteriori metaboliti (0,5–2 %) sono state riscontrate nelle urine.

Dati in vitro mostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato, tuttavia non si ha la conferma in vivo del principale isoenzima coinvolto.

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lacosamide dal confronto della sua farmacocinetica in soggetti metabolizzatori rapidi (con un CYP2C19 funzionale) e metabolizzatori lenti (in assenza di un CYP2C19 funzionale). Inoltre, uno studio di interazione con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) non ha mostrato alterazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di lacosamide, indicando la scarsa importanza di questa via metabolica. La concentrazione plasmatica di O-demetil-lacosamide è approssimativamente pari al 15 % della concentrazione plasmatica di lacosamide. Questo metabolita principale non ha alcuna attività farmacologica nota.

Eliminazione

Lacosamide è eliminata dal circolo sistemico principalmente tramite escrezione renale e biotrasformazione. In seguito a somministrazione orale ed endovenosa di lacosamide marcata, approssimativamente il 95 % della radioattività somministrata è stata riscontrata nelle urine, e meno dello 0,5 % nelle feci. L’emivita di lacosamide è di circa 13 ore. La farmacocinetica è dose-dipendente e costante nel tempo, con scarsa variabilità intra- ed inter-paziente. In seguito a doppia somministrazione giornaliera, la concentrazione plasmatica di steady state è raggiunta nell’arco di 3 giorni. La concentrazione plasmatica aumenta con un fattore di accumulazione approssimativamente pari a 2.

Una singola dose di carico di 200 mg determina concentrazioni allo steady-state paragonabili a quelle della somministrazione giornaliera di due dosi orali di 100 mg.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso

Studi clinici indicano che il sesso non ha un'influenza clinicamente significativa sulla concentrazione plasmatica di lacosamide.

Danno renale

L’AUC di lacosamide aumenta approssimativamente del 30 % in pazienti con compromissione renale lieve e moderata e del 60 % in pazienti con compromissione renale grave e in pazienti con malattia renale allo stadio finale che richiedono emodialisi, rispetto ai soggetti sani, mentre la Cmax rimane invariata.

L’emodialisi è in grado di rimuovere efficacemente lacosamide dal plasma. La riduzione dell’AUC di lacosamide è di circa il 50 % a seguito di un trattamento di emodialisi di 4 ore. Di conseguenza, si raccomanda una dose supplementare in pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.2). L'esposizione del metabolita O-demetilato è risultata aumentata di diverse volte in pazienti con compromissione renale moderata e grave. Nei pazienti con malattia renale allo stadio finale, in assenza di emodialisi, i livelli del metabolita erano aumentati ed in continua crescita durante le 24 ore di campionamento. Non è noto se l’aumentata concentrazione plasmatica del metabolita nella malattia renale allo stadio finale possa dar luogo ad eventi avversi, ma non è stata identificata alcuna attività farmacologica di tale metabolita.

Compromissione epatica

Soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di lacosamide più elevate (AUCnorm incrementata approssimativamente del 50 %).

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L’esposizione più elevata è risultata essere in parte dovuta ad una ridotta funzionalità renale nei soggetti studiati. Si stima che la riduzione della clearance non renale in tali pazienti sia responsabile di un incremento del 20 % della AUC di lacosamide. La farmacocinetica di lacosamide non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Anziani (oltre i 65 anni di età)

In uno studio in soggetti anziani sia uomini che donne, che ha incluso 4 pazienti al di sopra dei 75 anni, l’AUC è risultata aumentata rispettivamente di circa il 30 % e il 50 % rispetto a soggetti giovani di sesso maschile. Ciò è dovuto in parte al minor peso corporeo. La differenza normalizzata per il peso corporeo è del 26 e del 23 %, rispettivamente. È stato inoltre osservato un aumento nella variabilità dell’esposizione. In questo studio, la clearance renale di lacosamide è risultata solo lievemente ridotta nei pazienti anziani.

Non è ritenuta necessaria una riduzione generale della dose, a meno che non sia indicata a causa di una ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di lacosamide nella popolazione pediatrica è stato determinato in un'analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati sparsi sulla concentrazione plasmatica, ottenuti in due studi in aperto su 79 bambini con epilessia, di età compresa tra i 6 mesi e i 17 anni. Le dosi di lacosamide somministrate variavano da 2 a 12 mg/kg/giorno (indipendentemente dalla fascia di peso del bambino) somministrate due volte al giorno, con un massimo di 400 mg/giorno per bambini di peso pari o superiore ai 50 kg.

La clearance plasmatica tipica era di 1,08 L/h, 1,40 L/h e 1,92 L/h per i bambini di 20 kg, 30 kg e 50 kg, rispettivamente. A confronto, la clearance plasmatica è stata stimata a 1,92 L/ h nei pazienti adulti (70 kg di peso corporeo).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità, le concentrazioni plasmatiche di lacosamide ottenute erano simili o di poco superiori a quelle osservate nei pazienti, lasciando margini bassi o non lasciando margine ulteriore per quanto riguarda l’esposizione nell’uomo.

Uno studio di sicurezza farmacologica in cui lacosamide è stata somministrata per via endovenosa a cani anestetizzati ha mostrato incrementi transitori dell’intervallo PR e della durata del complesso QRS, oltre a diminuzioni pressorie dovute molto probabilmente ad un effetto cardiodepressivo. Queste alterazioni transitorie hanno avuto inizio nello stesso intervallo di concentrazioni ottenuto in seguito alla somministrazione della dose massima raccomandata. In cani anestetizzati e in scimmie Cynomolgus sono stati osservati un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, blocco atrioventricolare e dissociazione atrio-ventricolare a dosi comprese tra 15–60 mg/kg, somministrate per via endovenosa.

In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate alterazioni epatiche lievi e reversibili nei ratti a partire da dosi 3 volte superiori ai livelli clinici di esposizione. Tali modifiche includevano un aumento di peso del fegato, ipertrofia degli epatociti, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici ed incremento dei livelli di colesterolo totale e trigliceridi. Ad eccezione dell’ipertrofia degli epatociti, non sono state rilevate ulteriori alterazioni istopatologiche.

In studi della tossicità riproduttiva e dello sviluppo nei roditori e nei conigli, non vi sono stati effetti teratogeni ma un aumento nel numero di cuccioli nati morti e di morti perinatali, e una leggera riduzione delle dimensioni della figliata viva e del peso corporeo nei cuccioli a dosi tossiche per la madre corrispondenti ad un’esposizione sistemica simile a quella riscontrata nella pratica clinica. Dal momento che non è stato possibile testare livelli di esposizione più elevati negli animali a causa della tossicità materna di queste dosi, i dati non sono sufficienti per stabilire completamente il potenziale embriofetotossico e teratogenico di lacosamide.

Studi effettuati nei ratti indicano che lacosamide e/o i suoi metaboliti attraversano prontamente la placenta.

Nei ratti e cani giovani, i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati negli animali adulti. Nei ratti giovani è stato osservato un peso corporeo ridotto a livelli di esposizione sistemica simili all'esposizione clinica prevista. Nei cani giovani si iniziavano ad osservare segni

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clinici a carico del SNC transitori e correlati alla dose, a livelli di esposizione sistemica al di sotto dell'esposizione clinica prevista.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicerolo

Metil idrossibenzoato (E218)

Carmellosa sodica

Sorbitolo liquido (E 420)

Macrogol

Sodio cloruro

Acido citrico monoidrato

Sodio citrato

Sucralosio

Aroma fragola (contiene glicole propilenico)

Maltolo

Acqua purificata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo la prima apertura la soluzione ha periodo di validità di un massimo di 2 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi di vetro ambrato da 100, 200, 300 o 500 ml, con tappo a vite di tipo „pilfer-proof“ in polipropilene bianco a prova di bambino, un bicchiere dosatore e una siringa per somministrazione orale con adattatore.

Ciascuna tacca graduata (5 ml) del bicchiere dosatore corrisponde a 50 mg di lacosamide.

La siringa per somministrazione orale è disegnata per l'erogazione di una dose singola massima da 12,5 ml. 10 ml della siringa per somministrazione orale corrispondono a 100 mg di lacosamide. A partire dalla tacca graduata a 1 ml, ogni tacca corrisponde a 0,25 ml, ossia 2,5 mg di lacosamide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

1. denominazione del medicinale

Lacosamide G.L. 10 mg/ml soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di lacosamide.

Ogni flaconcino con 10 ml di soluzione per infusione contiene 100 mg di lacosamide.

Ogni fiala da 20 ml di soluzione per infusione contiene 200 mg di lacosamide.

Eccipienti con effetti noti :

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 3.0 mg di sodio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.   FORMA FARMACEUTICA

Soluzione per infusione

Soluzione limpida, incolore pH 4,25

Osmolarità 275–320 mOsm/kg

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Lacosamide G.L. è indicato come monoterapia e come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La terapia con lacosamide può essere iniziata con la somministrazione orale o per via endovenosa. La soluzione per infusione rappresenta un’alternativa per quei pazienti in cui non è temporaneamente possibile la somministrazione orale. La durata complessiva del trattamento con lacosamide per via endovenosa è a discrezione del medico; durante gli studi clinici lacosamide è stata somministrata tramite due infusioni giornaliere per un periodo massimo di 5 giorni in terapia aggiuntiva. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa alla terapia orale o viceversa può essere effettuato direttamente, senza titolazione della dose. La dose complessiva giornaliera e la somministrazione suddivisa in due volte al giorno devono essere mantenute. Monitorare attentamente i pazienti con preesistenti difetti della conduzione cardiaca, in trattamento concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo PR o con gravi cardiopatie (per es. ischemia del miocardio, insufficienza cardiaca) quando la dose di lacosamide è superiore a 400 mg/die (si veda “Modo di somministrazione” qui sotto e il paragrafo 4.4).

Lacosamide deve essere somministrata due volte al giorno (di solito una volta al mattino ed una volta alla sera).

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

La tabella seguente riassume la dose raccomandata per gli adolescenti e per i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e per gli adulti. Ulteriori dettagli sono segnalati nella tabella seguente.

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

Lacosamide può anche essere iniziata alla dose di 100 mg due volte al giorno in base alla valutazione da parte del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg due volte al giorno (600 mg/giorno).

In pazienti che hanno raggiunto una dose superiore a 400 mg/giorno e che necessitano di un ulteriore medicinale antiepilettico, si deve seguire la posologia sottostante raccomandata per la terapia aggiuntiva.

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno che deve essere incrementata fino ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno dopo una settimana.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 50 mg due volte al giorno (100 mg/giorno) a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità, fino ad una dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg due volte al giorno (200 mg due volte al giorno).

Inizio del trattamento con lacosamide con una dose di carico

Il trattamento con lacosamide può anche essere iniziato con una singola dose di carico di 200 mg seguita, approssimativamente 12 ore più tardi, da una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno (200 mg/giorno). Successivi aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta e alla tollerabilità individuali, come descritto sopra. Una dose di carico può essere utilizzata in quelle situazioni in cui il medico stabilisce che debba essere garantito un rapido raggiungimento della concentrazione plasmatica di lacosamide allo steady state e dell’effetto terapeutico. Questa deve essere somministrata sotto supervisione medica tenendo in considerazione il potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata in condizioni acute come lo stato epilettico.

Interruzione

In base alla pratica clinica corrente, nel caso in cui lacosamide debba essere sospesa, si raccomanda di farlo gradualmente (es. diminuire la dose giornaliera di 200 mg/settimana).

Popolazioni particolari

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Non è necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della clearance renale associata all’età, con aumento dei livelli di AUC (vedere il paragrafo seguente “Compromissione renale” ed il paragrafo 5.2). Ci sono dati clinici limitati nei pazienti anziani con epilessia, in particolare a dosi superiori a 400 mg/giorno (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale di grado lieve e moderato (CLCR > 30 ml/min). Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale di grado lieve o moderato, può essere presa in considerazione una dose di carico di 200 mg, ma una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno) deve essere eseguita con cautela. Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale grave (CLCR ≤ 30 ml/min) o con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una dose massima di 250 mg/giorno e la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela. Qualora fosse indicata una dose di carico, deve essere utilizzata una dose iniziale di 100 mg seguita da un regime di 50 mg due volte al giorno per la prima settimana. Nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con grave compromissione renale (CLCR ≤ 30 ml/min) e in quelli con malattia renale allo stadio finale, si raccomanda una riduzione del 25 % della dose massima. In tutti i pazienti che richiedono emodialisi, si raccomanda la somministrazione di una dose supplementare, fino al 50 % della dose giornaliera divisa, direttamente al termine di ogni seduta di dialisi. Il trattamento dei pazienti con malattia renale allo stadio finale deve essere effettuato con cautela, poiché vi è un’esperienza clinica limitata ed esiste la possibilità di accumulo di un metabolita (privo di attività farmacologica no­ta).

Compromissione epatica

È raccomandata una dose massima di 300 mg/giorno nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato.

La titolazione in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, tenendo in considerazione un'eventuale compromissione renale coesistente. Negli adolescenti e negli adulti di peso pari o superiore a 50 kg può essere presa in considerazione una dose di carico di 200 mg, ma una successiva titolazione della dose (> 200 mg al giorno) deve essere eseguita con cautela. Sulla base dei dati negli adulti, nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, si deve applicare una riduzione del 25% della dose massima. La farmacocinetica di lacosamide non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2). Lacosamide deve essere somministrata in pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica grave solo quando si prevede che i benefici terapeutici attesi superino i possibili rischi. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento della dose, mentre si osservano con attenzione l’attività della malattia e i potenziali eventi avversi nel paziente.

Popolazione pediatrica

Il medico deve prescrivere la formulazione e il dosaggio più appropriati in base a peso e dose.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg

La posologia per gli adolescenti e i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg è la stessa degli adulti (vedere sopra).

Bambini (dai 4 anni di età) e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/giorno che dopo una settimana deve essere aumentata a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/giorno.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 2 mg/kg/giorno a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. La dose deve essere aumentata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 40 kg, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/giorno. Nei bambini di peso compreso tra 40 e meno di 50 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/giorno.

La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in monoterapia per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Le tabelle seguenti forniscono esempi di volumi di soluzione per infusione per somministrazione, secondo la dose prescritta e il peso corporeo. Il volume preciso della soluzione per infusione deve essere calcolato in base al peso corporeo esatto del bambino.

Dosi in monoterapia da prendere due volte al giorno per i bambini a partire dai 4 anni di età e peso inferiore ai 40 kg (1)

(2) Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo. Lacosamide G.L. 10 mg/ml soluzione per infusione rappresenta un’alternativa per quei pazienti in cui non è temporaneamente possibile la somministrazi­one orale.

Dosi in monoterapia da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 40 kg e meno di 50 kg (1)(2)

(3) Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L.10 mg/ml sciroppo. Lacosamide G.L. 10 mg/ml soluzione per infusione rappresenta un’alternativa per quei pazienti in cui non è temporaneamente possibile la somministrazi­one orale.

(4) La dose negli adolescenti con peso pari a 50 kg o superiore è la stessa degli adulti.

Terapia aggiuntiva

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/giorno che dopo una settimana deve essere aumentata a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/giorno.

La dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata di 2 mg/kg/giorno a intervalli settimanali a seconda della risposta clinica e della tollerabilità. La dose deve essere aggiustata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 20 kg, a causa di una maggiore clearance rispetto agli adulti, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/giorno. Nei bambini di peso compreso tra 20 e meno 30 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/giorno e nei bambini di peso compreso tra 30 e meno di 50 kg, si raccomanda una dose massima di 8 mg/kg/giorno, sebbene in studi in aperto (vedere i paragrafi 4.8 e 5.2), una dose fino a 12 mg/kg/giorno sia stata utilizzata da un piccolo numero di questi bambini.

La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in terapia aggiuntiva per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg.

Le tabelle seguenti forniscono una guida sui volumi di soluzione per infusione per somministrazione, secondo la dose prescritta e il peso corporeo. Il volume preciso della soluzione per infusione deve essere calcolato in base al peso corporeo esatto del bambino.

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini a partire dai 4 anni di età e peso inferiore ai 20 kg (1)

(2) Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo. Lacosamide G.L. 10 mg/ml soluzione per infusione rappresenta un’alternativa per quei pazienti in cui non è temporaneamente possibile la somministrazi­one orale.

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 20 kg e meno di 30 kg (1)

(2)

Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L.10 mg/ml sciroppo. Lacosamide G.L.10 mg/ml soluzione per infusione rappresenta un’alternativa per quei pazienti in cui non è temporaneamente possibile la somministrazi­one orale.

Dosi in terapia aggiuntiva da prendere due volte al giorno per bambini e adolescenti a partire dai 4 anni di età e peso compreso tra 30 kg e meno di 50 kg (1)

(2) Bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg dovrebbero preferibilmente iniziare il trattamento con Lacosamide G.L. 10 mg/ml sciroppo. Lacosamide G.L.10 mg/ml soluzione per infusione rappresenta un’alternativa per quei pazienti in cui non è temporaneamente possibile la somministrazi­one orale.

Dose di carico

La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata nei bambini. L'uso di una dose di carico non è raccomandato negli adolescenti e nei bambini di peso inferiore ai 50 kg.

Bambini di età inferiore ai 4 anni

La sicurezza e l’efficacia di lacosamide nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso

La soluzione per infusione viene somministrata in un periodo di tempo compreso fra 15 e 60 minuti, due volte al giorno. Per somministrazioni superiori a 200 mg per infusione (cioè superiori a 400 mg/giorno) è preferibile una durata dell’infusione di almeno 30 minuti.

Lacosamide G.L. soluzione per infusione può essere somministrata per via endovenosa senza ulteriore diluizione oppure può essere diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) soluzione iniettabile, glucosio 50 mg/ml (5 %) soluzione iniettabile o Ringer lattato soluzione iniettabile.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Noto blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Intento e comportamento sucida

Sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicida in pazienti trattati con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo, eseguiti con medicinali antiepilettici, ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con lacosamide. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicida, e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di idea o comportamento suicida (vedere paragrafo 4.8).

Ritmo e conduzione cardiaca

Durante gli studi clinici con lacosamide, è stato osservato un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. Lacosamide deve essere usata con cautela in pazienti con noti problemi della conduzione cardiaca, con gravi cardiopatie (ad es. anamnesi di infarto del miocardio o insufficienza cardiaca), in pazienti anziani o quando lacosamide è utilizzata in associazione con prodotti che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR. In questi pazienti bisogna considerare di eseguire un ECG prima di un aumento della dose di lacosamide oltre 400 mg/giorno e dopo la titolazione di lacosamide allo steady state.

Nell’esperienza post-marketing è stato segnalato blocco AV di secondo grado o superiore. Negli studi clinici controllati con placebo con lacosamide in pazienti con epilessia, non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati segnalati negli studi sull’epilessia in aperto e nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere messi a conoscenza dei sintomi del blocco AV di secondo grado o superiore (ad es. polso lento o irregolare, sensazione di stordimento e svenimento) e dei sintomi della fibrillazione e del flutter atriale (ad es. palpitazioni, polso rapido o irregolare, mancanza di respiro). I pazienti devono essere avvisati di consultare il medico qualora si presenti uno qualsiasi di questi sintomi.

Capogiro

Il trattamento con lacosamide è associato alla comparsa di capogiro, che può aumentare il rischio di lesioni accidentali o cadute. I pazienti pertanto devono essere avvisati di prestare cautela fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale (vedere paragrafo 4.8).

Sodio

Questo medicinale contiene 30 mg di sodio per flaconcino o 60 mg di sodio per fiala, equivalenti a 1,5% o 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Possibilità di peggioramento elettroclinico in determinate sindromi epilettiche pediatriche

La sicurezza e l'efficacia di lacosamide in pazienti pediatrici con sindromi epilettiche, in cui crisi focali e generalizzate possono coesistere, non è stata determinata.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Lacosamide deve essere somministrata con cautela in pazienti trattati con medicinali che notoriamente portano ad un prolungamento dell’intervallo PR (es. carbamazepina, lamotrigina, eslicarbazepina, pregabalin), ed in pazienti trattati con antiaritmici di classe I. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi negli studi clinici non ha evidenziato un prolungamento più marcato dell’intervallo PR nei pazienti in trattamento concomitante con carbamazepina o lamotrigina.

Dati in vitro

I dati generalmente suggeriscono che lacosamide abbia un basso potenziale di interazione. Gli studi effettuati in vitro indicano che, alle concentrazioni plasmatiche osservate negli studi clinici, lacosamide non determina induzione dei citocromi CYP1A2, 2B6 e 2C9 né inibizione dei citocromi CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 e 2E1. Uno studio condotto in vitro ha dimostrato che lacosamide non viene trasportata dalla glicoproteina P a livello intestinale. Dati in vitro dimostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato.

Dati in vivo

Lacosamide non inibisce o induce i citocromi CYP2C19 e CYP3A4 in maniera clinicamente rilevante. Lacosamide non ha influenzato l’AUC del midazolam (metabolizzato dal citocromo CYP3A4, lacosamide somministrata alla dose di 200 mg due volte al giorno), ma la Cmax del midazolam è

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risultata lievemente incrementata (30 %). Lacosamide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica dell’omeprazolo (metabolizzato dai citocromi CYP2C19 e 3A4, lacosamide somministrata alla dose di 300 mg due volte al giorno).

L’inibitore del CYP2C19 omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha dato luogo ad una variazione clinicamente rilevante dell’esposizione a lacosamide. Di conseguenza, è improbabile che inibitori moderati del CYP2C19 influenzino l’esposizione sistemica a lacosamide in maniera clinicamente rilevante.

Si raccomanda cautela nel trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo) e del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina), che possono portare ad un incremento nell’esposizione sistemica a lacosamide. Tali interazioni non sono state accertate in vivo , ma sono possibili sulla base dei dati in vitro.

Potenti induttori enzimatici quali la rifampicina o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre moderatamente l’esposizione sistemica di lacosamide. Di conseguenza, l'inizio o la sospensione del trattamento con questi induttori enzimatici deve essere fatto con cautela.

Medicinali antiepilettici

Negli studi di interazione, lacosamide non ha influenzato in maniera significativa le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed acido valproico. I livelli plasmatici di lacosamide non sono stati alterati dalla carbamazepina e dall’acido valproico. Analisi farmacocinetiche di popolazione in gruppi di età diversi hanno evidenziato che il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici noti per essere degli induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale, a diversi dosaggi) ha ridotto l’esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25 %.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e i contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non hanno subito influenze quando i medicinali sono stati somministrati contemporaneamente.

Altri

Studi di interazione hanno dimostrato che lacosamide non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina. Non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e metformina.

La somministrazione contemporanea di warfarin con lacosamide non risulta in un cambiamento clinicamente rilevante nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di warfarin.

Sebbene non siano disponibili dati riguardanti l’interazione di lacosamide con l’alcol, un effetto farmacodinamico non può essere escluso.

Lacosamide presenta un legame con le proteine plasmatiche inferiore al 15%. Di conseguenza, interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali mediante competizione per i siti di legame con le proteine sono considerate improbabili.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Rischi correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale

Per tutti i medicinali antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie delle donne in trattamento per l'epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto a quella, approssimativamente del 3 %, della popolazione generale. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto tali malformazioni fossero causate dal trattamento e/o dalla patologia.

Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, in quanto un'esacerbazione della malattia può essere nociva sia per la madre che per il feto.

Rischio correlato a lacosamide

Non esistono dati adeguati riguardanti l’utilizzo di lacosamide in donne in gravidanza. Dagli studi condotti sugli animali, non risultano effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, mentre sono stati osservati effetti embriotossici nei ratti e nei conigli in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

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Lacosamide non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (se il beneficio per la madre risulta chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’utilizzo di questo medicinale deve essere accuratamente rivalutato.

Allattamento

Non è noto se lacosamide sia escreta nel latte materno umano. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che lacosamide viene escreta nel latte materno. A scopo precauzionale, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con lacosamide.

Fertilità

Nei ratti non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile o sulla riproduzione a dosi che hanno comportato una esposizione plasmatica (AUC) fino a circa 2 volte l’AUC plasmatica alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Lacosamide esercita un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Il trattamento con lacosamide è stato associato a capogiro e visione offuscata.

Di conseguenza, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare altri macchinari potenzialmente pericolosi, fino a quando non abbiano familiarizzato con gli effetti di lacosamide sulla loro abilità di eseguire queste attività.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

In base ad una analisi raggruppata degli studi clinici controllati verso placebo in terapia aggiuntiva, condotti su 1308 pazienti con crisi ad esordio parziale, il 61,9 % dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide ed il 35,2 % di quelli randomizzati al gruppo placebo hanno segnalato almeno una reazione avversa.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) in seguito a trattamento con lacosamide sono state: capogiro, cefalea, nausea e diplopia. Tali reazioni erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Alcune erano dose-dipendenti e miglioravano con la riduzione della dose. L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse riguardanti il sistema nervoso centrale (SNC) ed il tratto gastrointestinale (GI) normalmente diminuivano nel tempo.

In tutti questi studi controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse è stata del 12,2 % per i pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e dell’1,6 % per i pazienti randomizzati al gruppo placebo. La reazione avversa che più comunemente ha determinato l’interruzione di lacosamide è stata il capogiro.

L’incidenza delle reazioni avverse a carico del SNC, come il capogiro, può essere più elevata a seguito di una dose di carico.

Sulla base dell'analisi dei dati provenienti da uno studio clinico di non-inferiorità sulla monoterapia che metteva a confronto lacosamide a carbamazepina a rilascio controllato (RC), le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 10 %) per lacosamide sono state cefalea e capogiro. Il tasso di interruzione dovuta a reazioni avverse è stato del 10,6 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 15,6 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

b. Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nella tabella seguente sono elencate per frequenza le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono segnalati in ordine di gravità decrescente.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

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c. Descrizione di reazioni avverse selezionate

L’utilizzo di lacosamide è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR. È possibile il manifestarsi di reazioni avverse (es. blocco atrioventricolare, sincope, bradicardia) associate con tale prolungamento. Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia, il tasso di incidenza del blocco atrioventricolare (AV) di primo grado riportato è non comune, dello 0,7 %, 0 %, 0,5 % e 0 % nei gruppi lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, rispettivamente. Non sono stati osservati episodi di blocco AV di secondo grado o maggiore in questi studi. Tuttavia, casi di blocco AV di secondo e terzo grado associati al trattamento con lacosamide sono stati segnalati nell’esperienza postmarketing. Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina RC, l’entità dell’aumento dell’intervallo PR è stato paragonabile tra lacosamide e carbamazepina.

Il tasso di incidenza della sincope riportato nei dati aggregati degli studi clinici sulla terapia aggiuntiva è non comune e non differisce nei pazienti con epilessia del gruppo lacosamide (n=944) (0,1 %) e del gruppo placebo (n=364) (0,3 %). Nello studio clinico sulla monoterapia che confrontava lacosamide con carbamazepina RC, la sincope è stata riportata in 7/444 (1,6 %) pazienti trattati con lacosamide e in 1/442 (0,2 %) pazienti trattati con carbamazepina RC.

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Negli studi clinici di breve durata non sono stati segnalati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi clinici in aperto in pazienti con epilessia e nell’esperienza postmarketing.

Anomalie negli esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati con lacosamide sono state osservate anomalie nei test di funzionalità epatica in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale che assumevano in modo concomitante da 1 a 3 medicinali antiepilettici. Incrementi della ALT fino a ≥ 3× LSN (Limite Superiore della Norma) si sono verificati nello 0,7 % (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide e nello 0% (0/356) dei pazienti trattati con placebo.

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

In pazienti trattati con alcuni medicinali antiepilettici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come Reazione a Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici, DRESS). Tali reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.

d. Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di lacosamide in studi in aperto in terapia aggiuntiva nei bambini di età compresa fra i 4 e i 16 anni è coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti. Le reazioni avverse più frequenti segnalate nella popolazione pediatrica sono state vomito (17,1 %), capogiro (16,7 %), sonnolenza (12,1 %), cefalea (11,7 %) e convulsione (10,1 %). Altre reazioni avverse registrate nei bambini sono state diminuzione dell’appetito (6,6 %), letargia (4,3 %) e comportamento anormale (1,9 %).

e. Popolazione anziana

Nello studio sulla monoterapia che ha messo a confronto lacosamide con carbamazepina RC, le tipologie di reazioni avverse correlate a lacosamide in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) sembrano essere simili a quelle osservate in pazienti con meno di 65 anni di età. Tuttavia, è stata segnalata una più alta incidenza (con una differenza ≥ 5%) di cadute, diarrea e tremore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani. La più frequente reazione avversa a livello cardiaco segnalata negli anziani rispetto alla popolazione adulta più giovane è stata il blocco atrioventricolare di primo grado. Questo è stato segnalato con lacosamide nel 4,8 % (3/62) dei pazienti anziani contro l’1,6 % (6/382) dei pazienti adulti più giovani. Il tasso di interruzione dovuta a eventi avversi osservato con lacosamide è stato del 21,0 % (13/62) nei pazienti anziani contro il 9,2 % (35/382) nei pazienti adulti più giovani. Queste differenze tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani sono risultate simili a quelle osservate nel gruppo di confronto attivo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione reazioni-avverse

4.9 sovradosaggio

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX18

Meccanismo d'azione

Il principio attivo, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropio­namide) è un aminoacido con altri gruppi funzionali.

Il preciso meccanismo d’azione attraverso cui lacosamide esercita l’effetto antiepilettico nell’uomo non è stato ancora del tutto spiegato.

Studi di elettrofisiologia condotti in vitro hanno dimostrato che lacosamide potenzia selettivamente l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, dando luogo ad una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.

Effetti farmacodinamici

Lacosamide ha mostrato un effetto protettivo nei confronti delle crisi in un ampio spettro di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie ed ha ritardato l’insorgere del kindling.

In studi preclinici, lacosamide, in combinazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin, ha mostrato effetti anticonvulsivanti sinergici o additivi.

Efficacia e sicurezza clinica

Popolazione adulta

Monoterapia

L'efficacia di lacosamide come monoterapia è stata stabilita in un confronto di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli, verso carbamazepina RC in 886 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare crisi ad esordio parziale non provocate con o senza generalizzazione secondaria. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina RC o a lacosamide, fornite in compresse, in un rapporto 1:1. La dose era basata sulla risposta alle dosi che variavano da 400 a 1200 mg/giorno per carbamazepina RC e da 200 a 600 mg/giorno per lacosamide. La durata del trattamento è stata fino a 121 settimane in base alla risposta.

I tassi stimati di libertà dalle crisi a 6 mesi sono stati dell'89,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e del 91,1 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC utilizzando il metodo di analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. La differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti era –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertà dalle crisi a 12 mesi sono state 77,8 % per i pazienti trattati con lacosamide e 82,7 % per i pazienti trattati con carbamazepina RC.

I tassi di libertà dalle crisi a 6 mesi nei pazienti anziani di 65 anni e oltre (62 pazienti nel braccio lacosamide, 57 pazienti nel braccio carbamazepina RC) sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento. I tassi erano anche simili a quelli osservati nella popolazione generale. Nella popolazione anziana, la dose di mantenimento di lacosamide è stata di 200 mg/giorno in 55 pazienti (88,7 %), di 400 mg/giorno in 6 pazienti (9,7 %) e la dose è stata aumentata oltre i 400 mg/giorno in 1 paziente (1,6 %).

Conversione alla monoterapia

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

L'efficacia e la sicurezza di lacosamide nella conversione alla monoterapia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo storico. In questo studio, 425 pazienti di età compresa tra 16 e 70 anni, con crisi epilettiche ad esordio parziale non controllate, in trattamento con dosi stabili di 1 o 2 medicinali antiepilettici disponibili in commercio, sono stati randomizzati per essere convertiti alla monoterapia con lacosamide (400 mg/giorno o 300 mg/giorno in un rapporto 3:1). Nei pazienti trattati che hanno completato la titolazione e hanno iniziato a sospendere i medicinali antiepilettici (rispettivamente 284 e 99), si è mantenuta la monoterapia nel 71,5 % e nel 70,7 % dei soggetti rispettivamente per 57–105 giorni (mediana di 71 giorni), oltre il periodo di osservazione mirata di 70 giorni.

Terapia aggiuntiva

L’efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg/giorno, 400 mg/giorno) è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, con un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi controllati verso placebo in cui è stato utilizzato come terapia aggiuntiva, lacosamide ha dimostrato di essere efficace anche alla dose di 600 mg/giorno, tuttavia l’efficacia si è dimostrata simile a quella ottenuta con 400 mg/giorno e la dose è stata meno tollerata dai pazienti a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale. Perciò la dose di 600 mg/giorno non è raccomandata. La dose massima raccomandata è 400 mg/giorno. Questi studi hanno coinvolto un totale di 1308 pazienti con un’anamnesi media di 23 anni di crisi ad esordio parziale, e sono stati disegnati allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di lacosamide, in associazione con 1–3 medicinali antiepilettici, in pazienti con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria non controllate. Complessivamente, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi pari al 50 %, è stata del 23 %, 34 % e 40 % per il placebo, per lacosamide 200 mg/giorno e lacosamide 400 mg/giorno.

La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di carico di lacosamide per via endovenosa sono state determinate in uno studio multicentrico in aperto disegnato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un rapido inizio del trattamento con lacosamide utilizzando una singola dose di carico per via endovenosa (inclusa la dose di 200 mg) seguita dalla somministrazione di due dosi orali giornaliere (equivalenti alla dose per via endovenosa) come terapia aggiuntiva in soggetti adulti dai 16 ai 60 anni di età con crisi ad esordio parziale.

Popolazione pediatrica

Le crisi ad esordio parziale hanno un’espressione clinica simile nei bambini a partire dai 4 anni di età e negli adulti. L'efficacia di lacosamide nei bambini a partire dai 4 anni di età è stata estrapolata da dati di adolescenti e adulti con crisi ad esordio parziale, per i quali si prevedeva una risposta simile, a condizione che fossero stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica (vedere paragrafo 4.2) e che ne fosse stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafo 4.8).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione endovenosa, la Cmax viene raggiunta al termine dell’infusione. La concentrazione plasmatica aumenta proporzionalmente alla dose in seguito a somministrazione orale (100–800 mg) ed endovenosa (50–300 mg).

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,6 L/kg. Il legame di lacosamide con le proteine plasmatiche è inferiore al 15 %.

Biotrasformazione

Il 95 % della dose somministrata viene escreta nelle urine come lacosamide e metaboliti. Il metabolismo di lacosamide non è stato completamente caratterizzato.

I principali composti escreti con le urine sono lacosamide immodificata (approssimati­vamente il 40% della dose) e il suo metabolita O-demetilato per meno del 30 %.

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Una frazione polare, ipotizzata essere un derivato della serina, si riscontra approssimativamente per il 20 % nelle urine, ma è stata rilevata in piccole quantità (0–2 %) nel plasma di alcuni soggetti. Piccole quantità di ulteriori metaboliti (0,5–2 %) sono state riscontrate nelle urine.

Dati in vitro mostrano che i citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-demetilato, tuttavia non si ha la conferma in vivo del principale isoenzima coinvolto.

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lacosamide dal confronto della sua farmacocinetica in soggetti metabolizzatori rapidi (con un CYP2C19 funzionale) e metabolizzatori lenti (in assenza di un CYP2C19 funzionale). Inoltre, uno studio di interazione con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) non ha mostrato alterazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di lacosamide, indicando la scarsa importanza di questa via metabolica. La concentrazione plasmatica di O-demetil-lacosamide è approssimativamente pari al 15 % della concentrazione plasmatica di lacosamide. Questo metabolita principale non ha alcuna attività farmacologica nota.

Eliminazione

Lacosamide è eliminata dal circolo sistemico principalmente tramite escrezione renale e biotrasformazione. In seguito a somministrazione orale ed endovenosa di lacosamide marcata, approssimativamente il 95 % della radioattività somministrata è stata riscontrata nelle urine, e meno dello 0,5 % nelle feci. L’emivita di lacosamide è di circa 13 ore. La farmacocinetica è dose-dipendente e costante nel tempo, con scarsa variabilità intra- ed inter-paziente. In seguito a doppia somministrazione giornaliera, la concentrazione plasmatica di steady state è raggiunta nell’arco di 3 giorni. La concentrazione plasmatica aumenta con un fattore di accumulazione approssimativamente pari a 2.

Una singola dose di carico di 200 mg determina concentrazioni allo steady-state paragonabili a quelle della somministrazione giornaliera di due dosi orali di 100 mg.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso

Studi clinici indicano che il sesso non ha un'influenza clinicamente significativa sulla concentrazione plasmatica di lacosamide.

Compromissione renale

L’AUC di lacosamide aumenta approssimativamente del 30 % in pazienti con compromissione renale lieve e moderata e del 60 % in pazienti con compromissione renale grave e in pazienti con malattia renale allo stadio finale che richiedono emodialisi, rispetto ai soggetti sani, mentre la Cmax rimane invariata.

L’emodialisi è in grado di rimuovere efficacemente lacosamide dal plasma. La riduzione dell’AUC di lacosamide è di circa il 50 % a seguito di un trattamento di emodialisi di 4 ore. Di conseguenza, si raccomanda una dose supplementare in pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.2). L-esposizione del metabolita O-demetilato è risultata aumentata di diverse volte in pazienti con compromissione renale moderata e grave. Nei pazienti con malattia renale allo stadio finale, in assenza di emodialisi, i livelli del metabolita erano aumentati ed in continua crescita durante le 24 ore di campionamento. Non è noto se l’aumentata concentrazione plasmatica del metabolita nella malattia renale allo stadio finale possa dar luogo ad eventi avversi, ma non è stata identificata alcuna attività farmacologica di tale metabolita.

Compromissione epatica

Soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di lacosamide più elevate (AUCnorm incrementata approssimativamente del 50 %). L’esposizione più elevata è risultata essere in parte dovuta ad una ridotta funzionalità renale nei soggetti studiati. Si stima che la riduzione della clearance non renale in tali pazienti sia responsabile di un incremento del 20 % della AUC di lacosamide. La farmacocinetica di lacosamide non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

In uno studio in soggetti anziani sia uomini che donne, che ha incluso 4 pazienti al di sopra dei 75 anni, l’AUC è risultata aumentata rispettivamente di circa il 30 % e il 50 % rispetto a soggetti giovani di sesso maschile. Ciò è dovuto in parte al minor peso corporeo. La differenza normalizzata per il peso corporeo è del 26 e del 23 %, rispettivamente. È stato inoltre osservato un aumento nella variabilità dell’esposizione. In questo studio, la clearance renale di lacosamide è risultata solo lievemente ridotta nei pazienti anziani.

Non è ritenuta necessaria una riduzione generale della dose, a meno che non sia indicata a causa di una ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di lacosamide nella popolazione pediatrica è stato determinato in un'analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati sparsi sulla concentrazione plasmatica, ottenuti in due studi in aperto su 79 bambini con epilessia, di età compresa tra i 6 mesi e i 17 anni. Le dosi di lacosamide somministrate variavano da 2 a 12 mg/kg/giorno (indipendentemente dalla fascia di peso del bambino) somministrate due volte al giorno, con un massimo di 400 mg/giorno per bambini di peso pari o superiore ai 50 kg.

La clearance plasmatica tipica era di 1,08 L/h, 1,40 L/h e 1,92 L/h per i bambini di 20 kg, 30 kg e 50 kg, rispettivamente. A confronto, la clearance plasmatica è stata stimata a 1,92 L/ h nei pazienti adulti (70 kg di peso corporeo).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità, le concentrazioni plasmatiche di lacosamide ottenute erano simili o di poco superiori a quelle osservate nei pazienti, lasciando margini bassi o non lasciando margine ulteriore per quanto riguarda l’esposizione nell’uomo.

Uno studio di sicurezza farmacologica in cui lacosamide è stata somministrata per via endovenosa a cani anestetizzati ha mostrato incrementi transitori dell’intervallo PR e della durata del complesso QRS, oltre a diminuzioni pressorie dovute molto probabilmente ad un effetto cardiodepressivo. Queste alterazioni transitorie hanno avuto inizio nello stesso intervallo di concentrazioni ottenuto in seguito alla somministrazione della dose massima raccomandata. In cani anestetizzati e in scimmie Cynomolgus sono stati osservati un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, blocco atrioventricolare e dissociazione atrio-ventricolare a dosi comprese tra 15–60 mg/kg, somministrate per via endovenosa.

In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate alterazioni epatiche lievi e reversibili nei ratti a partire da dosi 3 volte superiori ai livelli clinici di esposizione. Tali modifiche includevano un aumento di peso del fegato, ipertrofia degli epatociti, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici ed incremento dei livelli di colesterolo totale e trigliceridi. Ad eccezione dell’ipertrofia degli epatociti, non sono state rilevate ulteriori alterazioni istopatologiche.

In studi della tossicità riproduttiva e dello sviluppo nei roditori e nei conigli, non vi sono stati effetti teratogeni ma un aumento nel numero di cuccioli nati morti e di morti perinatali, e una leggera riduzione delle dimensioni della figliata viva e del peso corporeo nei cuccioli a dosi tossiche per la madre corrispondenti ad un’esposizione sistemica simile a quella riscontrata nella pratica clinica. Dal momento che non è stato possibile testare livelli di esposizione più elevati negli animali a causa della tossicità materna di queste dosi, i dati non sono sufficienti per stabilire completamente il potenziale embriofetotossico e teratogenico di lacosamide.

Studi effettuati nei ratti indicano che lacosamide e/o i suoi metaboliti attraversano prontamente la placenta.

Nei ratti e cani giovani, i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati negli animali adulti. Nei ratti giovani è stato osservato un peso corporeo ridotto a livelli di esposizione sistemica simili all'esposizione clinica prevista. Nei cani giovani si iniziavano ad osservare segni clinici a carico del SNC transitori e correlati alla dose, a livelli di esposizione sistemica al di sotto dell'esposizione clinica prevista.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

Acqua per soluzioni iniettabili

Sodio cloruro

Acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH)

Idrossido di sodio (per l'aggiustamento del pH).

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato ad altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

18 mesi.

Dopo la diluizione:

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperature fino a 25°C se miscelata con i diluenti indicati nel paragrafo 6.6 e conservata in flaconi di vetro o sacche di PVC. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare la conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

– Fiale di vetro incolore di tipo I con sistema di apertura marcato OPC (punto singolo di taglio). Confezioni da 1 × 20 ml e 5 × 20 ml.

– Flaconcini di vetro incolore di tipo I chiuse con stopper rivestiti di Teflon e sigillati con un tappo flip-off in alluminio/poli­propilene. Confezioni da 1 × 10 ml e 5 × 10 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale è monouso, qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere gettata.

Lacosamide G.L. soluzione per infusione è fisicamente compatibile e chimicamente stabile per almeno 24 ore quando miscelata con i seguenti diluenti e conservata in flaconi di vetro o sacche di PVC a temperature non superiori ai 25°C.

Diluenti:

– Sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) soluzione iniettabile

– Glucosio 50 mg/ml (5 %) soluzione iniettabile

– Ringer soluzione iniettabile

– Sodio cloruro e destrosio soluzione iniettabile (sodio cloruro 0,18% p/v e destrosio 4% p/v)

– Ringer soluzione iniettabile

Il medicinale che presente particelle o scolorimento non deve essere usato.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach, Austria

Documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2021

8.

AIC n:046737058

AIC n:046737060

AIC n:046737072

AIC n:046737084

10 mg/ml soluzione per infusione" – 1 Fiala i n vetro d a 20 mL

10 mg/ml soluzione per infusione" – 5 Fiale in vetro da 20 mL

10 mg/ml soluzione per infusione" – 1 Flaconcino in vetro 10 mL

10 mg/ml soluzione per infusione" – 5 Flaconcini in vetro da 10 mL