Kymriah 1,2 × 106 – 6 × 108 cellule dispersione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kymriah 1,2 × 10⁶ – 6 × 10⁸ cellule dispersione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1 Descrizione generale

Kymriah (tisagenlecleucel) è un prodotto a base di cellule autologhe geneticamente modificate che contiene cellule T trasdotte ex vivo utilizzando un vettore lentivirale che esprime un recettore chimerico per l’antigene (CAR) anti-CD19 costituito da un frammento variabile a singola catena (scFv) anti-CD19 murino collegato tramite una cerniera CD8 umana e una regione transmembrana a una catena di segnalazione intracellulare del dominio costimolatorio umano 4-1BB (CD137) e al dominio di segnalazione CD3-zeta.

2.

2 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni sacca per infusione di Kymriah, specifica per il paziente, contiene tisagenlecleucel a una concentrazione lotto-dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo che esprimano un recettore chimerico per l’antigene anti-CD19 (cellule T vitali CAR-positive). Il medicinale è confezionato in una o più sacche per infusione contenenti complessivamente una dispersione cellulare di 1,2 × 10⁶ – 6 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive sospese in una soluzione crioconservante.

La composizione cellulare e il numero finale di cellule variano tra i singoli lotti dei pazienti. Oltre a cellule T, potrebbero essere presenti cellule natural killer (NK).

Ogni sacca per infusione contiene 10–30 mL o 30–50 mL di dispersione cellulare.

Le informazioni quantitative sul medicinale, compreso il numero di sacche per infusione (vedere paragrafo 6) da somministrare, sono presentate nella documentazione lotto-specifica che accompagna il medicinale per il trattamento.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 2,43 mg di sodio per mL e da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose. Ogni sacca contiene 11 mg di destrano 40 e 82,5 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Dispersione per infusione

Dispersione da incolore a leggermente gialla

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Kymriah è indicato per il trattamento di:

• Pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età inclusi con leucemia linfoblastica acuta

  (LLA) a cellule B che è refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva.

• Pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
• Pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Kymriah deve essere somministrato in un centro clinico qualificato. La terapia deve essere iniziata sotto la direzione e la supervisione di un operatore sanitario con esperienza nel trattamento di neoplasie ematologiche maligne che abbia ricevuto una formazione specifica sulla somministrazione e sulla gestione di pazienti trattati con il medicinale.

In caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS), per ogni paziente devono essere disponibili prima dell’infusione almeno una dose di tocilizumab e apparecchiature di emergenza. Il centro clinico deve avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab entro 8 ore. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell'Agenzia europea per i medicinali, prima dell'infusione devono essere disponibili misure alternative adeguate per il trattamento della CRS al posto di tocilizumab.

Di solito occorrono circa 3-4 settimane per la produzione e il rilascio di Kymriah.

Posologia

Kymriah è destinato solo all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento consiste in una dose singola per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T vitali CAR-positive in una o più sacche per infusione.

Dose per pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B

La concentrazione di cellule T vitali CAR-positive dipende dall’indicazione e dal peso corporeo del paziente.

• Per pazienti fino a 50 kg: La dose è entro un intervallo di 0,2-5 × 10⁶ cellule T vitali CAR-positive per kg di peso corporeo.
• Per pazienti sopra i 50 kg: La dose è entro un intervallo di 0,1-2,5 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive (non basata sul peso).

Dose per pazienti adulti con DLBCL e LF

• La dose è entro un intervallo di 0,6-6 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive (non basata sul peso).

Vedere la documentazione lotto-specifica di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.

Condizionamento pretrattamento (chemioterapia linfodepletiva)

La disponibilità di Kymriah deve essere confermata prima di iniziare il regime di linfodeplezione. Per le indicazioni LLA a cellule B e DLBCL, si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. Per LF, si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 6 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva.

La chemioterapia linfodepletiva può essere omessa se un paziente presenta citopenia significativa, ad esempio conta dei globuli bianchi ≤1 000 cellule/μL entro una settimana prima dell’infusione.

Se si verifica un ritardo superiore a 4 settimane tra il completamento della chemioterapia linfodepletiva e l’infusione e la conta dei globuli bianchi è >1 000 cellule/μL, il paziente deve essere nuovamente trattato con chemioterapia linfodepletiva prima di ricevere Kymriah.

LLA a cellule B

Il regime di chemioterapia linfodepletiva raccomandato è:

• Fludarabina (30 mg/m² al giorno per via endovenosa per 4 giorni) e ciclofosfamide (500 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di fludarabina).

Se in precedenza il paziente ha avuto una cistite emorragica di Grado 4 con ciclofosfamide, o ha mostrato uno stato chemiorefrattario a un regime contenente ciclofosfamide somministrato poco prima della chemioterapia linfodepletiva, si deve utilizzare quanto segue:

• Citarabina (500 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni) e etoposide (150 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di citarabina).

DLBCL e LF

Il regime di chemioterapia linfodepletiva raccomandato è:

• Fludarabina (25 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni) e ciclofosfamide (250 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di fludarabina).

Se in precedenza il paziente ha avuto una cistite emorragica di Grado 4 con ciclofosfamide, o ha mostrato uno stato chemiorefrattario a un regime contenente ciclofosfamide somministrato poco prima della chemioterapia linfodepletiva, si deve utilizzare quanto segue:

• Bendamustina (90 mg/m² al giorno per via endovenosa per 2 giorni).

Premedicazione

Per minimizzare le potenziali reazioni acute all’infusione, si raccomanda di premedicare i pazienti con paracetamolo e difenidramina o un altro antistaminico H1 entro circa 30-60 minuti prima dell’infusione di Kymriah. I corticosteroidi non devono essere mai utilizzati tranne che in caso di un’emergenza potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.4).

Valutazione clinica prima dell’infusione

In alcuni gruppi di pazienti a rischio il trattamento con Kymriah deve essere rimandato (vedere paragrafo 4.4).

Monitoraggio dopo infusione

• Nella prima settimana successiva all’infusione, i pazienti devono essere monitorati 2 o 3 volte, o più frequentemente a discrezione del medico, per segni e sintomi di potenziale sindrome da rilascio di citochine, eventi neurologici e altre tossicità.
• Dopo la prima settimana successiva all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
• I medici devono considerare l’ospedalizzazione ai primi segni/sintomi di sindrome da rilascio di citochine e/o eventi neurologici.
• I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle vicinanze (entro 2 ore di viaggio) di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione.

Popolazioni speciali

Anziani

LLA a cellule B

La sicurezza e l’efficacia di Kymriah non sono state stabilite in questa popolazione.

DLBCL e LF

Non è necessario alcun aggiustamento di dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Pazienti sieropositivi per il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) o il virus dell’immunodeficienza umana (HIV)

Non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti con un test positivo per HIV, HBV attivo o infezione da HCV attivo. Il materiale di leucoaferesi raccolto da questi pazienti non sarà accettato per la produzione di Kymriah. Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione.

Popolazione pediatrica

LLA a cellule B

L'esperienza con Kymriah in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni è limitata. I dati al momento disponibili in questa fascia di età sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1.

DLBCL

La sicurezza e l’efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

LF

La sicurezza e l’efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Kymriah è solo per uso endovenoso.

Preparazione per l’infusione

Kymriah è destinato solo all’uso autologo. Prima della somministrazione, è necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche sul paziente riportate sulle sacche per infusione di Kymriah e sulla documentazione allegata. Verificare inoltre il numero totale di sacche per infusione da somministrare rispetto alle informazioni specifiche per il paziente riportate sulla documentazione lotto-specifica (vedere paragrafo 4.4).

I tempi di scongelamento di Kymriah e di infusione devono essere coordinati (fare riferimento al paragrafo 6.6).

Somministrazione

Kymriah deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando una linea di infusione endovenosa senza lattice e senza filtro per leucodeplezione, a una velocità di flusso di circa 10-20 mL/minuto per gravità.

Se il volume di Kymriah da somministrare è ≤20 mL, si puo’ utilizzare l’infusione endovenosa veloce in bolo come metodo alternativo di somministrazione.

Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Kymriah, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

Devono essere prese in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del medicinale, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dalla data di scadenza del medicinale.

Uso autologo

Kymriah è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve, in alcun caso, essere somministrato ad altri pazienti. Kymriah non deve essere somministrato se le informazioni riportate sulle etichette del prodotto e sulla documentazione lotto-specifica non corrispondono all’identità del paziente.

Motivi per ritardare il trattamento

A causa dei rischi associati al trattamento con tisagenlecleucel, l’infusione deve essere rimandata se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• Reazioni avverse gravi non risolte (in particolare reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione) da precedenti chemioterapie.
• Infezione attiva non controllata.
• Malattia del trapianto contro l’ospite (graft versus host disease, GVHD) attiva.
• Significativo peggioramento clinico del burden di malattia nei pazienti con leucemia o rapida progressione del linfoma dopo chemioterapia linfodepletiva.

Trasmissione di un agente infettivo

Sebbene la sterilità e la presenza di micoplasmi di Kymriah siano testate, esiste un rischio di trasmissione di agenti infettivi. Gli operatori sanitari che somministrano Kymriah devono quindi monitorare i pazienti al fine di verificare l’insorgenza di segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Kymriah non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto. Queste informazioni sono fornite nell’apposita scheda di allerta che deve essere consegnata al paziente dopo il trattamento.

Leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC)

L’esperienza di utilizzo di Kymriah in pazienti con leucemia e linfoma con coinvolgimento attivo del SNC è limitata. Pertanto in queste popolazioni il rischio/beneficio di Kymriah non è stato stabilito.

Sindrome da rilascio di citochine

La sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS), inclusi eventi fatali o pericolosi per vita, è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). In quasi tutti i casi, lo sviluppo della CRS si è verificato tra 1 e 10 giorni (insorgenza mediana 3 giorni) dopo l’infusione di Kymriah nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, tra 1 e 9 giorni (insorgenza mediana 3 giorni) dopo l’infusione di Kymriah nei pazienti adulti con DLBCL e tra 1 e 14 giorni (insorgenza mediana 4 giorni) dopo l’infusione di Kymriah nei pazienti adulti con LF. In alcuni casi l’insorgenza della CRS si è verificata dopo tale periodo. Il tempo mediano alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine è stato di 8 giorni nei pazienti con LLA a cellule B, 7 giorni nei pazienti con DLBCL e 4 giorni nei pazienti con LF.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi della CRS e i pazienti e chi li assiste devono essere informati riguardo la potenziale insorgenza tardiva di segni o sintomi e istruiti di conseguenza. I sintomi della CRS possono includere febbre alta, rigidità, mialgia, artralgia, nausea, vomito, diarrea, diaforesi, eruzione cutanea, anoressia, stanchezza, cefalea, ipotensione, dispnea, tachipnea, ipossia, e tachicardia. Possono anche essere osservate disfunzioni d’organo, tra cui insufficienza cardiaca, insufficienza renale e danno epatico associato a aspartato aminotransferasi (AST) elevata, alanina aminotransferasi (ALT) elevata o bilirubina totale elevata. In alcuni casi, contestualmente alla CRS, possono verificarsi coagulazione intravascolare disseminata (DIC), con bassi livelli di fibrinogeno, sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), sindrome da attivazione macrofagica (MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (HLH).

Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B i fattori di rischio per la CRS severa sono: elevato burden di malattia pre-infusione, burden di malattia non controllato o accelerato dopo chemioterapia linfodepletiva, infezione attiva e insorgenza precoce di febbre o CRS dopo infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con DLBCL un elevato burden di malattia prima dell’infusione di Kymriah è stato identificato come fattore di rischio per lo sviluppo di una sindrome da rilascio di citochine severa.

Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B si deve cercare di ridurre e controllare il burden di malattia del paziente prima della somministrazione di Kymriah.

Per tutte le indicazioni, deve essere fornito un appropriato trattamento profilattico e terapeutico per le infezioni e deve essere garantita la risoluzione completa di qualsiasi infezione esistente. Le infezioni possono verificarsi anche durante la sindrome da rilascio di citochine e possono aumentare il rischio di un evento fatale.

Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah

Per ridurre il rischio o gestire le complicazioni della CRS (vedere sopra), i pazienti trattati con Kymriah possono ricevere un trattamento a base di anti-interleuchina-6 (ad esempio tocilizumab) con

o senza una terapia a base di corticosteroidi. Le strategie di gestione della CRS possono essere implementate in base alle linee guida di trattamento più recenti e adeguate, comprese appropriate linee guida locali istituzionali/accademiche.

Una dose di tocilizumab per paziente deve essere disponibile sul posto per la somministrazione prima dell’infusione di Kymriah. Il centro clinico deve avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab entro 8 ore. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell'Agenzia europea per i medicinali, il centro clinico deve avere accesso a misure alternative adeguate per il trattamento della CRS al posto di tocilizumab.

Tisagenlecleucel continua ad espandersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di terapia intensiva e devono essere prese in considerazione misure come l’ecocardiografia. Antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Kymriah.

Reazioni avverse neurologiche

Eventi neurologici (noti anche come sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie [immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS]), in particolare encefalopatia, stato confusionale o delirium, si verificano frequentemente con Kymriah e possono essere severi o potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8). Altre manifestazioni includono riduzione del livello di coscienza, crisi epilettiche, afasia e disturbi del linguaggio. La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati entro 8 settimane dopo l’infusione di Kymriah e sono stati transitori. In alcuni casi l’insorgenza degli eventi neurologici si è verificata dopo tale periodo. Il tempo mediano di insorgenza dei primi eventi neurologici, che si verificano in qualsiasi momento dopo l’infusione di Kymriah, è stato di 9 giorni nella LLA a cellule B, di 6 giorni nel DLBCL e di 9 giorni nel LF. Il tempo mediano di risoluzione è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B, di 13 giorni nel DLBCL e di 2 giorni nel LF. Gli eventi neurologici possono essere concomitanti con la sindrome da rilascio di citochine, possono manifestarsi in seguito alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine o in assenza della sindrome da rilascio di citochine.

I pazienti devono essere monitorati per eventi neurologici e i pazienti e chi li assiste devono essere informati riguardo la potenziale insorgenza tardiva degli eventi e istruiti di conseguenza. Per ridurre il rischio o gestire le tossicità neurologiche (compresa l’ICANS) (vedere sopra), i pazienti trattati con Kymriah possono ricevere un trattamento di supporto basato sulle più recenti e adeguate linee guida, comprese appropriate linee guida locali istituzionali/accademiche.

Infezioni e neutropenia febbrile

I pazienti con infezioni attive non controllate non devono iniziare il trattamento con Kymriah fino a quando l’infezione non viene risolta. Prima dell’infusione di Kymriah, la profilassi dell’infezione deve seguire linee guida standard basate sul grado di immunosoppressione precedente.

Infezioni gravi, incluse infezioni pericolose per la vita o fatali, in alcuni casi con esordio tardivo, si sono verificate frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Se opportuno, deve essere somministrata una profilassi antibiotica e devono essere impiegati test di controllo prima e durante il trattamento con Kymriah. Le infezioni sono note per complicare il corso e la gestione di una sindrome da rilascio di citochine concomitante. Nei pazienti con eventi avversi neurologici si deve prendere in considerazione la possibilità di infezioni opportunistiche del sistema nervoso centrale e devono essere eseguite valutazioni diagnostiche appropriate.

Neutropenia febbrile è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8) e può essere concomitante con la sindrome da rilascio da citochine. In caso di neutropenia febbrile, l’infezione deve essere valutata e gestita in modo appropriato con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre terapie di supporto, come da indicazione medica.

Nei pazienti che raggiungono una completa remissione dopo Kymriah, i conseguenti bassi livelli di immunoglobuline possono aumentare il rischio di infezioni. Deve essere prestata attenzione ai segni e sintomi di infezione in base all’età e a linee guida standard specifiche.

Citopenie prolungate

Dopo la chemioterapia linfodepletiva e l’infusione di Kymriah i pazienti possono continuare a manifestare citopenie per diverse settimane e devono essere gestiti secondo linee guida standard. Nella maggioranza dei pazienti che presentava citopenie al giorno 28 dopo il trattamento con Kymriah queste si sono ridotte a Grado 2 o inferiore entro tre mesi dopo il trattamento nei pazienti pediatrici con LLA e nei pazienti adulti con DLBCL, e entro sei mesi nei pazienti adulti con LF. Neutropenia prolungata è stata associata ad un aumentato rischio di infezione. Fattori di crescita mieloide, in particolare il fattore di stimolazione delle colonie di macrofagi granulociti (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), hanno il potenziale di peggiorare i sintomi della sindrome da rilascio di citochine e non sono raccomandati nelle prime 3 settimane dopo l’infusione di Kymriah o fino a quando la sindrome da rilascio di citochine non si è risolta.

Neoplasie secondarie maligne incluse quelle originate da cellule T

I pazienti trattati con Kymriah possono sviluppare neoplasie secondarie maligne o una recidiva del loro cancro. Sono state segnalate neoplasie maligne a cellule T in seguito al trattamento di neoplasie ematologiche maligne con una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19, tra cui Kymriah. Le neoplasie maligne a cellule T, incluse le neoplasie maligne positive al CAR, sono state segnalate entro settimane e fino a diversi anni dopo la somministrazione di una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19. Si sono riscontrati esiti fatali. I pazienti devono essere monitorati per tutta la vita in caso di neoplasie secondarie maligne. Nel caso di neoplasia secondaria maligna, l’azienda deve essere contattata per ottenere istruzioni in merito alla raccolta di campioni per i test.

Ipogammaglobulinemia

Ipogammaglobulinemia e agammaglobulinemia possono verificarsi nei pazienti dopo l’infusione di Kymriah. I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Kymriah. Nei pazienti con bassi livelli di immunoglobuline devono essere prese misure preventive come precauzioni per le infezioni, profilassi antibiotica e trasfusione di immunoglobuline in base all’età e a linee guida standard.

Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS)

Occasionalmente è stata osservata TLS, che può essere severa. Per minimizzare il rischio di TLS, i pazienti con acido urico elevato e alto burden di malattia devono ricevere allopurinolo, o una profilassi alternativa, prima dell’infusione di Kymriah. Segni e sintomi di TLS devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida standard.

Malattia concomitante

I pazienti con storia di patologia del SNC in fase attiva o inadeguata funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca sono stati esclusi dagli studi. Questi pazienti sono verosimilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione.

Precedente trapianto di cellule staminali

Non è raccomandato che i pazienti ricevano Kymriah nei 4 mesi successivi al trapianto allogenico di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) a causa del potenziale rischio di Kymriah di peggiorare la GVHD. La leucoaferesi per la produzione di Kymriah deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo SCT allogenico.

Test sierologico

Attualmente non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti risultati positivi al test per l’HBV, l’HCV e l’HIV.

Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in accordo con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione.

Riattivazione virale

Può verificarsi una riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) in pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B, che può provocare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.

È stata segnalata una riattivazione del virus di John Cunningham (JC), con conseguente leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), nei pazienti trattati con Kymriah che hanno ricevuto anche un precedente trattamento con altri medicinali immunosoppressori. Sono stati segnalati casi con esito fatale.

Malattia LLA a cellule B CD19-negativa

Kymriah non è raccomandato se il paziente con LLA a cellule B ha una malattia CD19-negativa o uno stato CD19 non confermato.

Precedente trattamento con terapia anti-CD19

L’esperienza con Kymriah in pazienti esposti a precedente terapia anti-CD19 è limitata. Sebbene un’attività di tisagenlecleucel sia stata osservata, i dati sono attualmente troppo limitati per fare una valutazione adeguata del profilo beneficio/rischio in questi pazienti. Kymriah non è raccomandato nel paziente con recidiva di leucemia CD19-negativa dopo precedente terapia anti-CD19.

Interferenze con test virologici

A causa di limitate e brevi estensioni geniche identiche tra il vettore lentivirale utilizzato per produrre Kymriah e l’HIV, alcuni test commerciali per l’HIV basati sull’amplificazione di acidi nucleici (nucleic acid tests, NAT) possono dare un risultato falso positivo.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, compresa anafilassi, e possono essere dovute al dimetilsolfossido (DMSO) e al destrano 40 presenti in Kymriah. Tutti i pazienti devono essere osservati attentamente durante il periodo di infusione.

Monitoraggio a lungo termine

Si prevede che i pazienti siano iscritti in un registro per comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Kymriah.

Contenuto di sodio e potassio

Questo medicinale contiene da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose, equivalenti allo 1 - 6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata. A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne

Per le donne in età fertile lo stato di gravidanza deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Kymriah.

Vedere le informazioni sulla prescrizione della chemioterapia linfodepletiva per informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per i pazienti che ricevono chemioterapia linfodepletiva.

I dati di esposizione sono insufficienti per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione dopo trattamento con Kymriah.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tisagenlecleucel in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sugli animali con tisagenlecleucel per valutare se possa causare danno fetale quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se tisagenlecleucel possa essere trasferito al feto attraverso la placenta e possa causare tossicità fetale inclusa linfocitopenia delle cellule B. Kymriah non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Le donne in gravidanza devono essere avvisate dei potenziali rischi per il feto.Una gravidanza dopo la terapia con Kymriah deve essere discussa con il medico curante. Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia. E’ necessario valutare i livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con Kymriah.

Allattamento

Non è noto se le cellule di tisagenlecleucel siano escrete nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere informate del potenziale rischio per il lattante.

Dopo la somministrazione di Kymriah, l’allattamento con latte materno deve essere discusso con il medico curante.

Fertilità

Non vi sono dati relativi all’effetto di Kymriah sulla fertilità. Gli effetti di Kymriah sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi sugli animali.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Kymriah compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

A causa dei potenziali eventi neurologici, inclusi stato mentale alterato o crisi epilettiche, i pazienti che ricevono Kymriah sono a rischio di alterazione o diminuzione dello stato di coscienza o coordinazione e devono astenersi dal guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per le 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione di sicurezza si basa su un totale di 424 pazienti (pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, pazienti adulti con DLBCL e pazienti adulti con LF) che hanno ricevuto Kymriah in tre studi clinici registrativi multicentrici.

LLA a cellule B

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 212 pazienti infusi con Kymriah nello studio clinico registrativo CCTL019B2202 e negli studi di supporto CCTL019B2205J e CCTL019B2001X.

Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (75%), infezioni (70%), ipogammaglobulinemia (49%), piressia (43%) e diminuzione dell’appetito (28%).

Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (100%), diminuzione dell’emoglobina (99%), diminuzione dei neutrofili (98%), diminuzione dei linfociti (98%) e diminuzione delle piastrine (95%).

Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’86% dei pazienti. La reazione avversa non ematologica di Grado 3 e 4 più comune è stata la sindrome da rilascio di citochine (37%).

Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (97%), diminuzione dei linfociti (94%), diminuzione dei neutrofili (96%), diminuzione delle piastrine (70%) e diminuzione dell’emoglobina (46%).

Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post infusione (78% dei pazienti) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post infusione (49% dei pazienti).

DLBCL

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 115 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019C2201.

Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (57%), infezioni (58%), piressia (35%), diarrea (31%), nausea (29%), stanchezza (27%) e ipotensione (25%).

Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dei linfociti (100%), diminuzione dei globuli bianchi (99%), diminuzione dell’emoglobina (99%), diminuzione dei neutrofili (97%) e diminuzione delle piastrine (95%).

Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’88% dei pazienti. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (34%) e sindrome da rilascio da citochine (23%).

Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (95%), diminuzione della conta dei neutrofili (82%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (78%), diminuzione dell’emoglobina (59%) e diminuzione della conta piastrinica (56%).

Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post infusione (82%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post infusione (48%).

LF

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 97 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019E2202.

Le reazioni avverse non ematologiche più comuni (>25%) sono state sindrome da rilascio di citochine (50%), infezioni (50%) e cefalea (26%).

Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dell’emoglobina (94%), diminuzione dei linfociti (92%), diminuzione dei globuli bianchi (91%), diminuzione dei neutrofili (89%) e diminuzione delle piastrine (89%).

Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nel 75% dei pazienti. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (16%).

Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (87%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (74%), diminuzione della conta dei neutrofili (71%), diminuzione della conta piastrinica (26%) e diminuzione dell’emoglobina (25%).

Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post infusione (70%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post infusione (40%).

Elenco riepilogativo delle reazioni avverse

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 79, 115 e 97 pazienti negli studi clinici cardine multicentrici in corso (CCTL019B2202, CCTL019C2201 e CCTL019E2202), nonché in 64 e 69 pazienti negli studi di supporto (CCTL019B2205J e CCTL019B2001X) e dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio. Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate per classe di organi del sistema MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna gruppo di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco

Esami diagnostici

Molto comune: Conta dei linfociti diminuita*, conta dei globuli bianchi diminuita*, emoglobina diminuita*, conta dei neutrofili diminuita*, conta piastrinica diminuita*, enzimi epatici aumentati³⁷⁾

Comune: Bilirubina ematica aumentata, diminuzione di peso, fibrinogeno ematico diminuito, rapporto internazionale normalizzato aumentato, D-dimero della fibrina aumentato, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, tempo di protrombina prolungato

1. 1) Le infezioni e le infestazioni presentate riflettono termini di gruppo ad alto livello.
2. 2) Ipogammaglobulinemia include immunoglobulina A ematica diminuita, immunoglobulina G ematica diminuita, immunoglobulina M ematica diminuita, ipogammaglobulinemia, immunodeficienza, immunodeficienza comune variabile e immunoglobuline diminuite.
3. 3)

   Malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GvHD) include GvHD,

   GvHD nel tratto gastrointestinale, GvHD nella cute

4. 4) Ipoalbuminemia include albumina ematica diminuita, ipoalbuminemia
5. 5) Iperuricemia include acido urico ematico aumentato, iperuricemia
6. 6) Iperfosfatemia include fosforo ematico aumentato, iperfosfatemia
7. 7) Iperferritinemia include iperferritinemia, ferritina sierica aumentata
8. 8) Delirium include agitazione, delirium, allucinazione, allucinazione visiva, irritabilità e irrequietezza.
9. 9) Disturbi del sonno include insonnia, incubi e disturbi del sonno.
10. 10) Cefalea include cefalea ed emicrania.
11. 11) Encefalopatia include automatismo, disturbo cognitivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell’attenzione, encefalopatia, letargia, compromissione della memoria, alterazioni dello stato mentale, encefalopatia metabolica, sonnolenza e pensiero anormale. L’encefalopatia è una caratteristica dominante della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), insieme ad altri sintomi.
12. 12) Capogiro include capogiro, presincope e sincope.
13. 13) Neuropatia periferica include disestesia, iperestesia, ipoestesia, neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensitiva periferica.
14. 14) Tremore include discinesia e tremore.
15. 15) Disfunzione motoria include spasmi muscolari, contrazione muscolare, mioclono e miopatia.
16. 16) Crisi convulsive include crisi convulsive tonico cloniche generalizzate, crisi convulsive e stato epilettico.
17. 17) Disturbi della parola include afasia, disartria e disturbi della parola.
18. 18) Nevralgia include nevralgia e sciatica.
19. 19) Atassia include atassia e dismetria.
20. 20) Compromissione della visione include visione offuscata e compromissione della visione.
21. 21) Tachicardia include tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia.
22. 22) Insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione del ventricolo sinistro e disfunzione del ventricolo destro.
23. 23) Emorragia include emorragia anale, vescicola ematica, presenza di sangue nelle urine, emorragia in sede di catetere, emorragia cerebrale, emorragia della congiuntiva, contusione, cistite emorragica, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia di ulcera duodenale, ecchimosi, epistassi, contusione dell’occhio, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, emartrosi, ematemesi, ematochezia, ematoma, ematuria, emottisi, flusso mestruale abbondante, ematoma nel sito di iniezione, sanguinamento intermestruale, emorragia dell’intestino crasso, emorragia del labbro, melena, emorragia della bocca, emorragia della mucosa, vescicole di sangue nel cavo orale, ematoma periorbitale, ematoma peritoneale, petecchie, emorragia della faringe, emorragia post-procedurale, emorragia polmonare, porpora, emorragia rettale, emorragia retinica, emorragia in sede di stoma, ematoma sottocutaneo, ematoma subdurale, emorragia subdurale, emorragia alveolare, emorragia della trachea, ematoma traumatico, emorragia di tumore, emorragia del tratto gastrointestinale superiore e emorragia vaginale.
24. 24) Ipotensione include ipotensione e ipotensione ortostatica.
25. 25) Trombosi include trombosi venosa profonda, embolia, embolia polmonare, trombosi, trombosi della vena cava e trombosi venosa.
26. 26) Tosse include tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.
27. 27) Dispnea include insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, distress respiratorio e insufficienza respiratoria.
28. 28) Dolore orofaringeo include dolore orale e dolore orofaringeo.
29. 29) Edema polmonare include edema polmonare acuto e edema polmonare.
30. 30) Dolore addominale include fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore gastrointestinale.
31. 31) Eruzione cutanea include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite da contatto, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e eruzione cutanea pruriginosa.
32. 32) Dolore muscoloscheletrico include mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco.
33. 33) Danno renale acuto include danno renale acuto, anuria, azotemia, creatinina ematica anormale, creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata, insufficienza renale, disfunzione tubulare renale e necrosi tubulare renale.
34. 34) Stanchezza include stanchezza e malessere.
35. 35) Edema include edema del viso, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, ipervolemia, edema localizzato, edema periferico, edema periorbitale e gonfiore periferico.
36. 36) Dolore include dolore e dolore a un arto.
37. 37) Enzimi epatici aumentati include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, enzima epatico aumentato, transaminasi aumentate.

* La frequenza è basata su valori di laboratorio. I pazienti sono contati solo per il grado più grave osservato post-basale.

** Abbreviata come ICANS. I sintomi o i segni possono essere progressivi e possono includere afasia, livello di coscienza alterato, compromissione delle capacità cognitive, debolezza motoria, crisi convulsive, e edema cerebrale.

Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate

Sindrome da rilascio di citochine

Negli studi clinici in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (N=212), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 75% dei pazienti (il 37% con Grado 3 o 4; lo 0,5% [1 paziente] con esito fatale).

Nello studio clinico in corso in pazienti con DLBCL (N=115), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 57% dei pazienti (il 23% con Grado 3 o 4).

Nello studio clinico in corso in pazienti con LF (N=97), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 50% dei pazienti. Non sono stati segnalati eventi di Grado 3 o 4.

Negli studi in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e pazienti adulti con DLBCL, la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base ai criteri Penn come segue: Grado 1: reazioni lievi, reazioni che richiedono cure di supporto; Grado 2: reazioni moderate, reazioni che richiedono terapie per via endovenosa; Grado 3: reazioni severe, reazioni che richiedono vasopressori a basse dosi o ossigeno supplementare; Grado 4: reazioni potenzialmente letali, quelle che richiedono vasopressori ad alte dosi o intubazione; Grado 5: decesso.

Nello studio in pazienti con LF, la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base ai criteri Lee come segue: Grado 1: sintomi generali lievi che richiedono trattamento sintomatico; Grado 2: sintomi che richiedono un intervento moderato come ossigeno supplementare a basso flusso o vasopressori a basse dosi; Grado 3: sintomi che richiedono un intervento aggressivo come ossigeno supplementare ad alto flusso e vasopressori ad alte dosi; Grado 4: sintomi potenzialmente letali che richiedono intubazione; Grado 5: decesso.

Per la gestione clinica della sindrome da rilascio di citochine vedere il paragrafo 4.4.

Infezioni e neutropenia febbrile

Nei pazienti con LLA a cellule B, infezioni severe (Grado 3 e superiore), pericolose per la vita o fatali, si sono verificate nel 36% dei pazienti dopo l’infusione di Kymriah. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 70% (55% non specificate, 31% virali, 24% batteriche e 12% fungine) (vedere paragrafo 4.4). Il 41% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.

Nei pazienti con DLBCL, infezioni severe (Grado 3 e superiore), pericolose per la vita o fatali, si sono verificate nel 34% dei pazienti. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 58% (48% non specificate, 15% batteriche, 11% fungine e 11% virali) (vedere paragrafo 4.4). Il 37% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane.

Nei pazienti con LF, infezioni severe (Grado 3 o 4), si sono verificate nel 16% dei pazienti. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 50% (36% non specificate, 17% virali, 6% batteriche e 2% fungine) (vedere paragrafo 4.4). Il 19% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane.

Neutropenia febbrile severa (Grado 3 o 4) è stata osservata nel 26% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nel 17% dei pazienti adulti con DLBCL e nel 12% dei pazienti adulti con LF. Per la gestione della neutropenia febbrile prima e dopo l’infusione di Kymriah vedere il paragrafo 4.4.

Citopenie prolungate

Le citopenie sono molto comuni sulla base di precedenti chemioterapie e terapia con Kymriah.

In tutti i pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 qualche tempo dopo l’infusione di Kymriah. Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 dopo infusione di Kymriah sulla base di risultati di laboratorio includevano riduzione della conta dei globuli bianchi (50%), dei neutrofili (56%), dei linfociti (43%), dei trombociti(32%) e riduzione dell’emoglobina (11%).

In tutti i pazienti adulti con DLBCL sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 qualche tempo dopo l’infusione di Kymriah. Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio includevano riduzione della conta dei trombociti (39%), dei linfociti (29%), dei neutrofili (25%), e dei globuli bianchi (21%) e riduzione dell’emoglobina (14%).

Il 99% dei pazienti adulti con LF ha avuto citopenie di Grado 3 e 4 in qualsiasi momento dopo l’infusione di Kymriah. Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 dopo l’infusione di Kymriah sulla base di risultati di laboratorio includevano una riduzione della conta dei linfociti (23%), dei trombociti (17%), dei neutrofili (16%), dei globuli bianchi (13%) e riduzione dell’emoglobina (3%).

Reazioni avverse neurologiche

La maggior parte degli eventi neurotossici si sono verificati nelle 8 settimane successive all’infusione e sono stati transitori.

Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, gravi reazioni avverse neurologiche, comprese manifestazioni di encefalopatia e/o delirium, si sono verificate nel 32% dei pazienti (il 10% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con DLBCL, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 20% dei pazienti (l’11% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con LF, queste si sono verificate nel 9% dei pazienti (l’1% di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con LF, tra gli eventi neurotossici, la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) si è verificata nel 4% dei pazienti (l’1% di Grado 3 o 4), tutti nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.

Per la gestione clinica delle reazioni avverse neurologiche, vedere il paragrafo 4.4.

Ipogammaglobulinemia

Ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 49% dei pazienti trattati con Kymriah per LLA r/r, nel 17% dei pazienti con DLBCL r/r e nel 17% dei pazienti con LF r/r.

Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia. I livelli di immunoglobuline devono essere valutati nei neonati di madri trattate con Kymriah.

Immunogenicità

Negli studi clinici, l’immunogenicità umorale di tisagenlecleucel è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR19 murino (anti-mCAR19) nel siero pre- e post-somministrazione. La maggior parte dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202, B2205J, B2001X, 84.0%), dei pazienti adulti con DLBCL (C2201, 93,9%) e dei pazienti adulti con LF (E2202, 66,0%) è risultata positiva per gli anticorpi anti-mCAR19 pre-dose.

Anticorpi anti-mCAR19 indotti dal trattamento sono stati rilevati nel 40,5% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202), nell’8,7% dei pazienti adulti con DLBCL e nel 28,7% dei pazienti adulti con LF. Anticorpi preesistenti e indotti dal trattamento non sono stati associati ad un impatto sulla risposta clinica né hanno avuto un impatto sull’espansione e la persistenza di tisagenlecleucel. Non c’è evidenza che la presenza di anticorpi anti-mCAR19 preesistenti e indotti dal trattamento influenzi la sicurezza o l’efficacia di Kymriah.

Risposte di immunogenicità delle cellule T non sono state osservate nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nei pazienti adulti con DLBCL r/r e nei pazienti adulti con LF.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici con LLA a cellule B r/r di età pari o superiore a 3 anni è stata valutata in 212 pazienti nello studio registrativo B2202 e negli studi di supporto B2205J e B2001X nei quali la maggior parte dei pazienti (81%) era al di sotto dei 18 anni di età (65/79 nel B2202, 54/64 nel B2205J e 52/69 nel B2001X). La frequenza, la tipologia e la severità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono descritte nel “Riassunto del profilo di sicurezza” e nella Tabella 1 sopra riportata.

La sicurezza di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici con LLA a cellule B r/r di età inferiore ai 3 anni è stata valutata nello studio osservazionale B2401 (n=43) dove l’esperienza complessiva di sicurezza è stata generalmente coerente con il profilo di sicurezza noto di tisagenlecleucel.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non è stato segnalato sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il rischio potenziale è una aumentata probabilità di sviluppare una CRS inclusa una CRS severa. Per un attento monitoraggio, vedere paragrafo 4.2; per i sintomi e la gestione della CRS, vedere paragrafo 4.4.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitumorali, altri agenti antitumorali, codice ATC: L01XL04.

Meccanismo d’azione

Tisagenlecleucel è una terapia antitumorale immunocellulare autologa che consiste nella riprogrammazione delle cellule T del paziente con un transgene codificante un recettore chimerico per l’antigene (chimeric antigen receptor, CAR) per identificare ed eliminare le cellule che esprimono l’antigene CD19. Il CAR è costituito da un frammento di anticorpo murino a catena singola che riconosce l’antigene CD19 ed è collegato ai domini di segnalazione intracellulare da 4-1BB (CD137) e CD3 zeta. Il componente CD3 zeta è fondamentale per iniziare l’attivazione delle cellule T e l’attività antitumorale, mentre 4-1BB accresce l’espansione e la persistenza di tisagenlecleucel. In seguito al legame con le cellule che esprimono l’antigene CD19, il CAR trasmette un segnale che promuove l’espansione delle cellule T e la persistenza di tisagenlecleucel.

Efficacia e sicurezza clinica

Leucemia linfoblastica acuta (LLA)

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Kymriah in pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età inclusi con LLA a cellule B in recidiva o refrattaria (r/r) sono state valutate in un totale di 203 pazienti in uno studio registrativo (B2202, N=79) e due studi di supporto (B2205J, N=64, e B2101J, N=60) in aperto, a braccio singolo di fase I/II. Tutti i pazienti avevano prodotti di leucoaferesi raccolti e crioconservati prima o durante l’ingresso in studio.

Lo studio registrativo B2202 (ELIANA) è uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase II in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r. Dei 97 pazienti arruolati nella coorte principale, 79 hanno ricevuto l’infusione di Kymriah; per 8 pazienti (8%) non è stato possibile produrre Kymriah; i motivi di interruzione prima dell’infusione di Kymriah hanno incluso decesso (n=7; 7%) o eventi avversi (n=3; 3%) in attesa della produzione di Kymriah nello studio clinico. La durata mediana del follow-up dello studio, definita come il tempo dall’infusione di Kymriah alla data di completamento o interruzione del follow-up prima della data di cut-off dei dati, è stata di 28,5 mesi (intervallo: 0,4-65,5). Il tempo mediano dall’infusione di Kymriah alla data di cut-off dei dati è stato di 79,4 mesi (intervallo: 59,7-90,3). Lo studio è ancora in corso.

Le informazioni principali al basale dei pazienti arruolati e infusi sono presentate nella Tabella 2. La maggior parte dei pazienti (69/79, 87%) ha ricevuto una terapia ponte in attesa di Kymriah. Un totale di 76 pazienti su 79 (96%) che ha ricevuto l’infusione di Kymriah ha anche ricevuto chemioterapia linfodepletiva dopo l’arruolamento e prima dell’infusione di una singola dose di Kymriah (vedere paragrafo 4.2 per il regime della chemioterapia linfodepletiva).

Tabella 2 Studio B2202: Informazioni al basale relative alla popolazione di pazienti arruolati e infusi

L’efficacia è stata stabilita mediante l’endpoint primario corrispondente al tasso di remissione complessiva (overall remission rate, ORR), che include la migliore risposta complessiva come remissione completa (complete remission, CR) o remissione completa con recupero incompleto della conta ematica (CR with incomplete blood count recovery, CRi) entro i 3 mesi successivi all’infusione, come determinato dalla valutazione di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC), oltre all’endpoint secondario che include la durata della remissione (duration of remission, DOR) e la proporzione di pazienti che ha raggiunto CR o CRi con malattia minima residua (minimal residual disease, MRD) <0,01% misurata mediante citometria a flusso (MRD-negativa). Per i risultati di efficacia di questo studio vedere la Tabella 3. L’ORR è stato costante in tutti i sottogruppi. Otto pazienti (10,1%) che hanno raggiunto CR/CRi dopo l’infusione di Kymriah sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche mentre erano in remissione, 6 di questi pazienti (7,6%) sono stati sottoposti a trapianto entro i primi 6 mesi dopo l’infusione mentre erano in remissione. Kymriah è stato somministrato in un centro clinico qualificato per il trattamento con Kymriah in regime ospedaliero e ambulatoriale.

Tabella 3 Studio B2202: Risultati di efficacia nei pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B in recidiva o refrattaria

Endpoint primario Pazienti arruolati

N=97

Pazienti infusi N=79

Tasso di remissione complessiva (ORR) entro 3 mesi^1,2,

n (%)

95% IC

65 (67,0)

(56,7; 76,2) p<0,0001

65 (82,3)

(72,1; 90,0) p<0,0001

CR³, n (%) 49 (50,5) 49 (62,0) CRi⁴, n (%) 16 (16,5) 16 (20,3) Endpoint secondario principale N=97 N=79

CR o CRi con MRD negativa nel midollo osseo^5,6, n (%)

95% IC

64 (66,0) (55,7; 75,3) p<0,0001

64 (81,0)

(70,6; 89,0) p<0,0001

Durata della remissione (DOR)⁷ N=66 N=66

% probabilità libera da eventi a 12 mesi 67,4 67,4 % probabilità libera da eventi a 30 mesi 56,2 56,2 Mediana (mesi) (95% IC) 46,8 (17,8; NS⁹) 46,8 (17,8; NS) Altri endpoints secondari N=97 N=79

Sopravvivenza globale (Overall survival, OS)⁸ % probabilità di sopravvivenza a 36 mesi 52,8 63,5 Mediana (mesi) (95% IC) 47,9 (19,4; NS) Non raggiunta

(45,6; NS)

¹ Richiede il mantenimento dello stato di remissione per almeno 28 giorni senza evidenza clinica di recidiva.

² Valore di p esatto nominale a una coda basato su H0: ORR ≤20% vs. Ha: ORR >20% ³ CR (remissione completa) definita come <5% dei blasti nel midollo osseo, i blasti circolanti nel sangue devono essere <1%, nessuna evidenza di malattia extramidollare, e recupero completo della conta ematica periferica (piastrine >100 000/μL e conta assoluta dei neutrofili [ANC] >1 000/μL) senza trasfusione di sangue.

⁴ CRi (remissione completa con recupero incompleto della conta ematica) definita come <5% dei blasti nel midollo osseo, i blasti circolanti nel sangue devono essere <1%, nessuna evidenza di malattia extramidollare, e senza recupero completo della conta ematica periferica con o senza trasfusione di sangue.

⁵ MRD (malattia minima residua) negativa definita come MRD mediante citometria a flusso

<0,01%.

⁶ Valore di p esatto nominale a una coda basato su H0: Tasso di remissione con MRD negativa

≤15% vs. Ha: >15%.

⁷ DOR definita come il tempo dall’insorgenza di CR o CRi alla recidiva o alla morte dovuta all’indicazione sottostante, a seconda di quale si verifica prima (N=66). Un paziente ha raggiunto la remissione dopo il terzo mese.

⁸ OS definita come il tempo dalla data di infusione di Kymriah alla data di morte dovuta a qualsiasi causa per i pazienti infusi e il tempo dalla data di arruolamento alla data di morte dovuta a qualsiasi causa per i pazienti arruolati.

⁹ Non stimabile

Lo studio di supporto B2205J (ENSIGN) era uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase II in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r. Lo studio aveva un disegno simile e ha arruolato una popolazione di pazienti comparabile allo studio registrativo B2202. La differenza principale tra i due studi era la definizione dell’endpoint primario di efficacia, ORR, che nello studio B2205J è stato misurato entro 6 mesi dopo l’infusione di Kymriah rispetto ai 3 mesi nello studio registrativo. Dei 75 pazienti arruolati, 64 hanno ricevuto l’infusione di Kymriah; per 5 pazienti (6,7%) non è stato possibile produrre Kymriah e 6 pazienti (8,0%) sono deceduti in attesa della produzione di Kymriah nello studio clinico. La durata mediana del follow-up dello studio, definita come il tempo dall’infusione di Kymriah alla data di completamento o interruzione del follow-up prima della data di cut-off dei dati nelle analisi finali, è stata di 12,2 mesi (intervallo: 0,4-49,3). Il tempo mediano dall’infusione di Kymriah alla data di cut-off dei dati è stato di 31,7 mesi (intervallo: 17,6-56,0).

Tra i pazienti infusi, l’età mediana era di 12,5 anni (intervallo: da 3 a 25), 34 (53,1%) erano di sesso femminile e 30 (46,9%) di sesso maschile, il 10,9% aveva una malattia refrattaria primaria, l’89,1% aveva una malattia recidivante e il 43,8% dei pazienti aveva avuto almeno un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Le caratteristiche al basale della malattia erano simili nei pazienti arruolati rispetto a età (età mediana13 anni, intervallo: da 3 a 25), sesso (46,7% femmine e 53,3% maschi), refrattarietà primaria (10,7%), e precedente storia di trapianto (42,7%). La maggior parte dei pazienti infusi (57/64, 89,1%) ha ricevuto chemioterapia ponte in attesa di Kymriah. Un totale di 60 pazienti su 64 (93,8%) che ha ricevuto l’infusione di Kymriah ha anche ricevuto chemioterapia linfodepletiva dopo l’arruolamento e prima dell’infusione di una singola dose di Kymriah.

L’efficacia è stata stabilita mediante l’endpoint primario ORR, che includeva la migliore risposta complessiva come CR o CRi mantenute per almeno 28 giorni entro i 6 mesi successivi all’infusione, come determinato dalla valutazione di un IRC, oltre agli endpoint secondari che includevano DOR, percentuale dei pazienti che avevano raggiunto CR o CRi con stato di malattia MRD-negativa, e OS. Tra i pazienti infusi, ORR è stato dimostrato in 45 pazienti (70,3%; 59,4% CR e 10,9% CRi). CR/CRi con MRD negativa nel midollo osseo è stata riportata in 43 pazienti (67,2%). La DOR mediana non è stata raggiunta e la probabilità libera da eventi a 12 mesi è stata del 70,5%. La probabilità di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 54,7% e l’OS mediana è stata stimata in 29,9 mesi (95% IC: 15,1, 42,4). I risultati di OS sono stati confermati in una analisi aggiornata di OS (cioè OS mediana di 29,9 mesi [95% IC: 15,2, NS] con una probabilità di sopravvivenza del 57,6% a 24 mesi; con un follow-up mediano per OS di 25,9 mesi), che ha incluso pazienti passati a uno studio separato di follow-up a lungo termine. Sette pazienti (10,9%) che hanno raggiunto CR/CRi dopo l’infusione di Kymriah sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche mentre erano in remissione durante lo studio, 5 di questi pazienti (7,8%) sono stati sottoposti a trapianto entro i primi 6 mesi dopo l’infusione. I risultati di efficacia riportati per i pazienti arruolati (n=75) dimostrano un’ORR del 60,0% (50,7% CR e 9,3% CRi; 57,3% con MRD negativa nel midollo osseo). La sopravvivenza globale riportata nella popolazione arruolata è in accordo con la popolazione infusa.

Popolazioni speciali

Non sono state osservate differenze di efficacia o sicurezza tra i diversi sottogruppi di età.

Pazienti con leucemia e coinvolgimento attivo del SNC

Dei quattro pazienti con leucemia e coinvolgimento attivo del SNC (cioè SNC-3) inclusi nello studio B2101J, tre hanno avuto sindrome da rilascio di citochine (Grado 2-4) e anomalie neurologiche transitorie (Grado 1-3) che si sono risolte entro 1-3 mesi dall’infusione. Un paziente è deceduto a causa della progressione della malattia e i tre pazienti rimanenti hanno raggiunto CR o CRi e sono vivi a 1,5-2 anni dopo l’infusione.

Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Kymriah in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario (r/r) che hanno ricevuto ≥2 linee di chemioterapia, incluso rituximab e antracicline, o in recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), sono state valutate nello studio registrativo, multicentrico, in aperto, a braccio singolo di fase II C2201 (JULIET). Pazienti con linfoma a grandi cellule B ricco in cellule T/istiociti (THRBCL), linfoma cutaneo primario a grandi cellule B, linfoma primario del mediastino a cellule B (PMBCL), DLBCL EBV-positivo di età avanzata, sindrome di Richter e linfoma di Burkitt, non sono stati arruolati nello studio C2201.

Dei 167 pazienti arruolati nello studio C2201, 115 pazienti hanno ricevuto l’infusione con Kymriah. Circa il 31% dei pazienti ha interrotto lo studio prima della somministrazione di Kymriah. Per 13 pazienti (8%) non è stato possibile produrre Kymriah. Altri motivi di interruzione prima dell’infusione di Kymriah hanno incluso decesso (n=16; 10%), decisione del medico/progressione della malattia primaria (n=16; 10%), decisione del paziente (n=2; 1%), deviazione dal protocollo (n=1; 1%) o eventi avversi (n=4; 2%) in attesa della produzione di Kymriah nello studio clinico. La durata mediana del follow-up dello studio, definita come il tempo dall’infusione di Kymriah alla data di completamento o interruzione del follow-up prima della data di cut-off dei dati nell’analisi finale, è stata di 7,7 mesi (intervallo: 0,4-61,0). Il tempo mediano dall’infusione di Kymriah alla data di cut-off dei dati nell’analisi finale è stato di 74,3 mesi (intervallo: 58,1-86,6).

Informazioni principali al basale dei pazienti arruolati e infusi sono presentate nella Tabella 4. Tutti i pazienti avevano materiale iniziale di leucoaferesi raccolto e crioconservato prima o durante l’ingresso in studio. La maggior parte dei pazienti (103/115, 90%) ha ricevuto una terapia ponte (bridging therapy) per la stabilizzazione della malattia. La scelta e la durata della terapia ponte (bridging therapy) sono state lasciate alla discrezione del medico. 107/115 pazienti (93%) hanno ricevuto la chemioterapia linfodepletiva prima dell’infusione di Kymriah. Kymriah è stato somministrato come infusione endovenosa a dose singola (0,6-6,0 × 10⁸ cellule T vitali CAR-positive) in un centro clinico qualificato per il trattamento con Kymriah in regime ospedaliero e ambulatoriale.

Tabella 4 Studio C2201: Informazioni al basale relative alla popolazione di pazienti arruolati e infusi

L’efficacia di Kymriah è stata valutata mediante l’endpoint primario corrispondente al miglior tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), che include risposta completa (complete response, CR) e risposta parziale (partial response, PR) come determinato dalla valutazione di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) oltre agli endpoints secondari inclusa la durata della risposta (Tabella 5).

Tabella 5 Studio C2201: Risultati di efficacia nei pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica

Tra i 41 pazienti che hanno raggiunto la CR, 16 pazienti avevano avuto inizialmente una risposta complessiva di malattia di PR che nel tempo è migliorata a CR; la maggior parte dei pazienti (13/16) ha raggiunto la conversione da PR a CR entro 6 mesi dall’infusione di tisagenlecleucel. L’ORR era costante tra i sottogruppi.

Linfoma follicolare (LF)

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Kymriah in pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) in recidiva o refrattario (r/r) sono state valutate in uno studio di fase II, in aperto, multicentrico, a braccio singolo (E2202, N=97).

Nello studio registrativo E2202 (ELARA) sono stati inclusi pazienti che erano refrattari a o in recidiva entro 6 mesi dopo il completamento di una seconda linea o di una linea successiva di terapia sistemica (compreso un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante), in recidiva durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia di mantenimento con un anticorpo anti-CD20 dopo almeno due linee di terapia, o in recidiva dopo trapianto autologo di di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Dallo studio sono stati esclusi pazienti con infezioni attive o gravi, linfoma trasformato o altri linfomi aggressivi, inclusi pazienti con LF di Grado 3B, pazienti che avevavo ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) allogenico o che avevano una malattia con coinvolgimento del SNC in fase attiva.

Dei 98 pazienti arruolati e sottoposti a leucoaferesi, 97 pazienti hanno ricevuto l’infusione con Kymriah. Un paziente aveva raggiunto una risposta completa prima dell’infusione che è stata attribuita alla precedente ultima linea di terapia ed è successivamente uscito dallo studio prima dell’infusione per decisione del medico. Tutti i pazienti avevano prodotti di leucoaferesi raccolti e crioconservati prima o durante l’ingresso in studio. Kymriah è stato fornito a tutti i pazienti arruolati. La durata mediana del follow-up dello studio, definita come il tempo dall’infusione di Kymriah alla data di completamento o interruzione del follow-up prima della data di cut-off dei dati, è stata di 18,6 mesi (intervallo: 1,8-29,9). Il tempo mediano dall’infusione di Kymriah alla data di cut-off dei dati è stato di 20,8 mesi (intervallo: 14,4-29,9). Lo studio è ancora in corso.

Dei 97 pazienti infusi con Kymriah, 94 pazienti avevano una malattia misurabile al basale secondo il comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) e sono inclusi nel gruppo per l’analisi di efficacia (efficacy analysis set, EAS).

Le informazioni principali al basale del gruppo di pazienti arruolati e del gruppo EAS sono presentate nella Tabella 6. Circa la metà dei pazienti (44/94; 47%) ha ricevuto una terapia ponte (bridging therapy) per la stabilizzazione della malattia tra la leucoaferesi e la somministrazione di Kymriah e tutti i pazienti hanno ricevuto la chemioterapia linfodepletiva. Per tutti i pazient infusi, Kymriah è stato somministrato come infusione endovenosa a dose singola in un centro clinico qualificato in regime ospedaliero e ambulatoriale (18%).

Tabella 6 Studio E2202: Informazioni al basale relative alla popolazione di pazienti arruolati e pazienti EAS

L’efficacia è stata valutata mediante l’endpoint primario corrispondente al tasso di risposta completa (complete response rate, CRR), registrato dall’infusione fino alla progressione della malattia o all’inizio di una nuova terapia. Il CRR è stato determinato dell’IRC sulla base dei criteri di classificazione Lugano (Cheson 2014). Gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Il tempo mediano dall’arruolamento all’infusione è stato di 46 giorni (intervallo: da 23 a 127). La prima valutazione della malattia era programmata per essere eseguita al mese 3 post infusione.

Tabella 7 Studio E2202: Risultati di efficacia nei pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) in recidiva o refrattrio dopo due o più linee di terapia

Tutti i responder hanno raggiunto la prima risposta (CR o PR) alla prima valutazione di malattia eseguita a 3 mesi dall’infusione. Dei 65 pazienti che alla fine hanno raggiunto una CR, 15 pazienti (16%) avevano inizialmente una PR. La maggior parte dei pazienti è passata da una PR a una CR entro 6 mesi dall’infusione. Nessun paziente che ha ricevuto l’infusione di Kymriah è stato sottoposto a trapianto mentre era in risposta (CR o PR).

Per un paziente la probailità di rimanere in risposta (DOR) ≥9 mesi era del 76% (95% IC: 64,9, 84,3), mentre per un paziente che aveva raggiunto una CR la probabilità di rimanere in risposta ≥9 mesi era dell’87% (95% IC: 75,6, 93,3).

Le analisi dei sottogruppi hanno dimostrato un CRR generalmente costante tra tutti i sottogruppi, compresi i seguenti sottogruppi prognostici ad alto rischio: punteggio FLIPI alto (CRR del 63%), precedente HSCT (CRR del 66%), POD24 (CRR del 59%) e doppia refrattarietà (CRR del 66%).

Popolazioni speciali

Non vi sono dati sufficienti per determinare se vi siano differenze di efficacia o sicurezza tra i diversi sottogruppi di età, sebbene nei pazienti anziani con DLBCL e LF di età superiore a 65 anni (rispettivamente 23% e 24,7% della popolazione in studio per DLBCL e LF) il beneficio clinico e l’esperienza di sicurezza sono risultati paragonabili a quelli della popolazione complessiva.

Popolazione pediatrica

Studio B2401

Uno studio osservazionale (B2401) è stato condotto per raccogliere dati di sicurezza ed efficacia a lungo termine in pazienti infusi con tisagenlecleucel dai registri del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) e della European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Al tempo del cut-off dei dati lo studio includeva 617 pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r (CIBMTR: 570; EBMT: 47). La produzione di Kymriah per pazienti di età inferiore a 3 anni e con peso ridotto è risultata fattibile; al momento dell’infusione 43 pazienti avevano un’età inferiore a 3 anni (CIBMTR: 40, EBMT: 3). Il tempo mediano dall’infusione di Kymriah alla data di cut-off dei dati dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r è stato di 11,8 mesi per CIBMTR e 9,0 mesi per EBMT.

Tra i pazienti di età inferiore a 3 anni inclusi nel set di efficacia (n=33), CR (inclusa CRi) come BOR è stata riportata per 26 pazienti (78,8%) (IC 95%: 61,1, 91,0) e tutti i 15 pazienti in CR (inclusa CRi) e con i dati MRD riportati erano MRD-negativi durante il follow-up. Il tasso stimato di DOR al mese 12 era del 62,7% (IC 95%: 35,0, 81,3).

Nei pazienti di età inferiore a 3 anni con LLA a cellule B r/r l’esperienza complessiva di sicurezza è stata generalmente coerente con il profilo di sicurezza noto di tisagenlecleucel.

Studio C2202

Uno studio di fase II (C2202, BIANCA) è stato condotto su 33 pazienti pediatrici e giovani adulti con linfoma non-Hodgkin (NHL) a cellule B mature in recidiva o refrattario infusi con tisagenlecleucel. Dei 33 pazienti infusi con tisagenlecleucel, 28 pazienti (24 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni e 4 pazienti di età compresa tra 20 e 22 anni) avevano una malattia misurabile prima dell’infusione e sono inclusi nel gruppo per l’analisi di efficacia (EAS).

L’EAS includeva pazienti con linfoma di Burkitt (n=15), linfoma diffuso a grandi cellule B (n=8), linfoma primitivo del mediastino a cellule B (n=3), linfoma della zona grigia (n=1) e linfoma ad alto grado con riarrangiamenti MYC e BCL2 (n=1). Tra questi pazienti, l’età mediana era di 14,0 anni (intervallo: da 3 a 22), 9 (32,1%) erano femmine e 19 (67,9%) erano maschi. Il numero mediano di precedenti linee di terapia era 1 (intervallo: 1-3), il 17,9% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Tutti i pazienti tranne uno (96,4%) hanno ricevuto una chemioterapia ponte in attesa di tisagenlecleucel. I pazienti hanno ricevuto la dose di tisagenlecleucel approvata per l’indicazione LLA pediatrica.

I risultati dell’EAS hanno mostrato un tasso di ORR del 32,1% (95% IC: 15,9, 52,4), con un tasso di CR del 7,1%. L’analisi dei sottogruppi ha indicato un tasso di ORR inferiore nei pazienti con linfoma di Burkitt (20%, 95% IC: 4,3, 48,1) rispetto ai pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (37,5%, 95% IC: 8,5, 75,5) o altre diagnosi incluse nello studio (60,0%, 95% IC: 14,7, 94,7).

Nello studio C2202 l’esperienza di sicurezza complessiva nei pazienti pediatrici e giovani adulti con NHL CD19+ a cellule B mature r/r infusi con tisagenlecleucel è stata coerente con il profilo di sicurezza noto di tisagenlecleucel. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kymriah in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del linfoma linfoblastico a cellule B (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo l’infusione di Kymriah nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r, nei pazienti adulti con DLBCL r/r e con LF r/r, tisagenlecleucel presentava generalmente una iniziale rapida espansione seguita da un più lento declino bi-esponenziale. In tutte le indicazioni, l’elevata variabilità interindividuale è stata associata alle metriche di esposizione in vivo (AUC_0-28d e C_max).

Cinetica cellulare nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B

Un riassunto dei parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B è presentato nella sottostante Tabella 8. La massima espansione (C_max) è stata approssimativamente di 1,5 volte più elevata nei pazienti con CR/CRi (n=114) rispetto ai pazienti che non hanno risposto (non-responding, NR) (n=10) misurata mediante qPCR. Nei pazienti che non hanno risposto (NR) è stata osservata un’espansione ritardata e inferiore rispetto ai pazienti con CR/CRi.

Tabella 8 Parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r (Studi B2202 e B2205J)

Cinetica cellulare nei pazienti adulti con DLBCL

Un riassunto dei parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti con DLBCL è presentato nella sottostante Tabella 9.

Tabella 9 Parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti con DLBCL r/r

Cinetica cellulare nei pazienti con LF

Un riassunto dei parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti con LF in BOR è presentato nella sottostante Tabella 10.

Table 10 Parametri della cinetica cellulare di tisagenlecleucel nei pazienti con LF r/r

Biodistribuzione

Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, è stato mostrato che tisagenlecleucel è presente nel sangue e nel midollo osseo rispettivamente fino a 5 anni e 6 mesi. La ripartizione sangue-midollo osseo di tisagenlecleucel nel midollo osseo era il 50% di quella presente nel sangue al giorno 28, mentre in entrambi i mesi 3 e 6 era il 67% (Studi B2202 e B2205J). Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (Studio B2101J) tisagenlecleucel si sposta e persiste anche nel fluido cerebrospinale fino a 1 anno.

Nei pazienti adulti con DLBCL (Studio C2201), tisagenlecleucel è stato rilevato fino a 5 anni nel sangue periferico e fino a 9 mesi nel midollo osseo nei pazienti con risposta completa. La ripartizione sangue-midollo osseo nel midollo osseo era di circa il 70% di quella presente nel sangue al giorno 28 e del 50% al mese 3 in entrambi i pazienti responders e non-responders.

Nei pazienti adulti con LF (Studio E2202), tisagenlecleucel è stato rilevato fino a 18 mesi nel sangue periferico e fino a mese 3 nel midollo osseo nei pazienti con risposta completa. La ripartizione sangue-midollo osseo nel midollo osseo era di circa il 54% di quella presente nel sangue al mese 3 in entrambi i pazienti responders e non responders.

Eliminazione

Il profilo di eliminazione di Kymriah include un declino bi-esponenziale nel sangue periferico e nel midollo osseo.

Linearità/Non linearità

Non vi è apparente relazione tra dose e AUC_0-28d o C_max.

Popolazioni speciali

Anziani

I grafici di dispersione dei parametri di cinetica cellulare rispetto all’età (da 22 a 76 anni nei pazienti con DLBCL e da 29 a 73 anni nei pazienti con LF) non hanno rivelato una relazione rilevante tra i parametri di cinetica cellulare (AUC_0-28d e C_max) e l’età.

Sesso

Il sesso non è stato identificato come una caratteristica significativa che influenza l’espansione di tisagenlecleucel nei pazienti con LLA a cellule B, DLBCL e LF. Hanno ricevuto Kymriah il 43% dei pazienti di sesso femminile e il 57% dei pazienti di sesso maschile nello Studio B2202, il 38% dei pazienti di sesso femminile e il 62% dei pazienti di sesso maschile nello Studio C2201 e il 34% dei pazienti di sesso femminile e il 66% dei pazienti di sesso maschile nello Studio E2202. Inoltre, nello Studio E2202, nelle pazienti di sesso femminile le medie geometriche dei parametri di esposizione (C_max e AUC_0-28d) sono risultate essere più elevate rispettivamente del 111% e del 106% rispetto ai pazienti di sesso maschile. Tuttavia, l’interpretazione dell’espansione in relazione al sesso è difficile a causa della sovrapposizione degli intervalli e dell’elevata variabilità tra soggetti.

Etnia

L’evidenza dell’impatto dell’etnia sull’espansione di Kymriah nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA, nei pazienti con DLBCL e nei pazienti con LF è limitata. Nello Studio B2202 il 73,4% dei pazienti era caucasico, il 12,7% asiatico e il 13,9% di altra etnia. Nello Studio C2201 l’85% dei pazienti era caucasico, il 9% asiatico, il 4% nero o afroamericano, e per 3 pazienti (3%) l’etnia non era nota. Nello Studio E2202 il 75% dei pazienti era caucasico, il 13% asiatico, l’1% nero o afroamericano, e per il 10% l’etnia non era nota.

Peso corporeo

Nei pazienti con LLA, DLBCL e LF, per tutte le fasce di peso (LLA: da 14,4 a 137 kg; DLBCL: da 38,3 a 186,7 kg; LF: da 44,3 a 127,7 kg), i grafici di dispersione dei parametri di cinetica cellulare valutati mediante qPCR rispetto al peso non hanno evidenziato una relazione apparante tra i parametri di cinetica cellulare e il peso.

Precedente trapianto

Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nei pazienti adulti con DLBCL o nei pazienti adulti con LF un precedente trapianto non ha avuto impatto sull’espansione/persistenza di Kymriah.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La valutazione di sicurezza non-clinica di Kymriah si è focalizzata sui problemi di sicurezza della potenziale crescita cellulare non controllata in vitro e in vivo di cellule T trasdotte così come la tossicità correlata alla dose, la biodistribuzione e la persistenza. Sulla base di questi studi tali rischi non sono stati identificati.

Carcinogenicità e mutagenicità

Saggi di genotossicità e studi di carcinogenicità nei roditori non sono appropriati per valutare il rischio di mutagenesi inserzionale per prodotti a base di cellule geneticamente modificate. Adeguati modelli animali alternativi non sono disponibili.

Studi di espansione in vitro con cellule T CAR-positive (Kymriah) da donatori sani e pazienti non hanno evidenziato trasformazione e/o immortalizzazione delle cellule T. Studi in vivo in topi immunocompromessi non hanno mostrato segni di crescita cellulare anormale o segni di espansione cellulare clonale fino a 7 mesi, che rappresenta il più lungo e significativo periodo di osservazione per modelli immunocompromessi di topo. Un’analisi del sito di inserzione genomica del vettore lentivirale è stata eseguita su Kymriah da 14 donatori individuali (12 pazienti e 2 volontari sani). Non vi sono state evidenze di integrazione preferenziale vicino a geni preoccupanti o crescita preferenziale di cellule caratterizzate da siti di integrazione preoccupanti.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati condotti studi non clinici di tossicità riproduttiva poiché non è disponibile un modello animale adeguato.

Studi su animali giovani

Non sono stati condotti studi di tossicità negli animali giovani.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Glucosio

Sodio cloruro

Soluzione di albumina umana

Destrano 40 per preparazioni iniettabili

Dimetilsolfossido

Sodio gluconato

Sodio acetato

Potassio cloruro

Magnesio cloruro

Sodio N-acetiltriptofanato

Sodio caprilato

Alluminio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

9 mesi

Il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo lo scongelamento. Dopo lo scongelamento, il prodotto deve essere conservato a temperatura ambiente (20°C-25°C) e infuso entro 30 minuti per mantenere la massima vitalità del prodotto, incluse eventuali interruzioni durante l’infusione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Kymriah deve essere conservato e trasportato a≤ -120°C, ad esempio in un contenitore per conservazione criogenica in vapori di azoto liquido, e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente è pronto per il trattamento, in modo da garantire la disponibilità di cellule vitali per la somministrazione al paziente. Non ricongelare dopo lo scongelamento.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la

somministrazione o l’impianto

Sacche per infusione in etilene vinil acetato (EVA), con tubo in polivinilcloruro (PVC) e un interconnettore luer spike chiuso da un tappo luer-lock, contenenti la dispersione di cellule in 10-30 mL (sacche da 50 mL) o 30-50 mL (sacche da 250 mL).

Ogni sacca per infusione viene collocata in un involucro protettivo.

Una dose di trattamento individuale comprende 1 o più sacche per infusione.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Kymriah deve essere trasportato all’interno della struttura in contenitori chiusi, infrangibili ed ermetici.

Questo medicinale contiene cellule ematiche umane. Gli operatori sanitari che manipolano Kymriah devono prendere le opportune precauzioni (indossare guanti e protezione per gli occhi) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Preparazione prima della somministrazione

Prima della somministrazione, è necessario verificare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche sul paziente riportate sulle sacche per infusione di Kymriah e sulla documentazione allegata. Verificare inoltre il numero totale di sacche per infusione da somministrare rispetto alle informazioni specifiche per il paziente riportate sulla documentazione lotto-specifica allegata al medicinale.

I tempi di scongelamento e infusione di Kymriah devono essere coordinati. Il tempo di inizio dell’infusione deve essere confermato in anticipo e adeguato per lo scongelamento, in modo tale che Kymriah sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto. Una volta scongelato e a temperatura ambiente (20°C-25°C), Kymriah deve essere infuso entro 30 minuti per mantenere la massima vitalità del prodotto, incluse eventuali interruzioni durante l’infusione.

Ispezione e scongelamento della/e sacca/sacche per infusione

Non scongelare il prodotto fino a quando non deve essere pronto per l’uso.

Durante lo scongelamento la sacca per infusione deve essere collocata all’interno di una seconda sacca sterile al fine di proteggere gli accessi della sacca per infusione dalla contaminazione ed evitare fuoriuscite nell’improbabile caso in cui la sacca perda. Kymriah deve essere scongelato a 37°C utilizzando un bagno termostatico oppure un metodo di scongelamento a secco fino a quando non vi sia più ghiaccio visibile nella sacca per infusione. La sacca deve essere rimossa immediatamente dal dispositivo di scongelamento e tenuta a temperatura ambiente (20°C-25°C) fino all’infusione. Se è stata ricevuta più di una sacca per infusione per la dose di trattamento (fare riferimento al certificato del lotto per il numero di sacche che costituiscono una dose), la sacca successiva deve essere scongelata solo dopo aver infuso il contenuto della precedente sacca.

Kymriah non deve essere manipolato. Per esempio, Kymriah non deve essere lavato (centrifugato e risospeso in una nuova soluzione) prima dell’infusione.

La/e sacca/sacche per infusione deve/devono essere esaminata/e per la presenza di eventuali rotture o crepe prima dello scongelamento. Se la sacca per infusione sembra essere stata danneggiata o presenta perdite, non deve essere usata per l’infusione e deve essere smaltita secondo le procedure locali per la gestione di rifiuti biologici.

Somministrazione

L’infusione endovenosa di Kymriah deve essere somministrata da un operatore sanitario che abbia esperienza con i pazienti immunosoppressi e sia preparato a gestire l’anafilassi. In caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS), assicurarsi che prima dell’infusione siano disponibili almeno una dose di tocilizumab per paziente e le apparecchiature di emergenza. Gli ospedali devono avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab entro 8 ore. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell’Agenzia europea per i medicinali, assicurarsi che siano disponibili in loco misure alternative adeguate per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine.

L’identità del paziente deve corrispondere con gli identificativi del paziente riportati sulla sacca da infusione. Kymriah è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve, in alcun caso, essere somministrato ad altri pazienti.

Kymriah deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando una linea di infusione endovenosa senza lattice e senza filtro per leucodeplezione, a una velocità di flusso di circa 10-20 mL/minuto per gravità. Tutto il contenuto di ogni sacca per infusione deve essere infuso. Deve essere utilizzata una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per preparare la linea di infusione prima dell’infusione e per lavare la stessa dopo l’infusione. Quando l’intero volume di Kymriah è stato infuso, la sacca per infusione deve essere lavata con 10-30 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) mediante retro-caricamento per assicurare che il maggior numero possibile di cellule sia infuso nel paziente.

Se il volume di Kymriah da somministrare è ≤20 mL, si puo’ utilizzare l’infusione endovenosa veloce in bolo come metodo alternativo di somministrazione.

Misure da adottare in caso di esposizione accidentale

In caso di esposizione accidentale, seguire le linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana. Le superfici di lavoro e i materiali che sono stati potenzialmente a contatto con Kymriah devono essere decontaminati con un disinfettante appropriato.

Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale

Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono stati a contatto con Kymriah (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi in conformità alle linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/18/1297/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 23 agosto 2018

Data del rinnovo più recente: 26 aprile 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E

PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO

SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE(I)

RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del principio attivo biologico

Novartis Pharmaceutical Corporation

220 East Hanover Avenue

Morris Plains

New Jersey

NJ07950

Stati Uniti

Novartis Pharma Stein AG

Novartis Technical Operations Schweiz

Stein Cell and Gene Therapy,

Schaffhauserstrasse

4332 Stein

Svizzera

CELLFORCURE

ZA de Courtabœuf

11 avenue des Tropiques

91940 Les Ulis

Francia

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Novartis Pharma GmbH

Sophie-Germain-Strasse 10

90443 Norimberga

Germania

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Elementi chiave

Disponibilità di tocilizumab e qualifica dei siti

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio garantirà che gli ospedali e i relativi centri associati che dispensano KYMRIAH siano qualificati in conformità con il programma concordato di controllo della distribuzione:

• garantendo l’accesso immediato in loco a una dose di tocilizumab per paziente prima dell’infusione di KYMRIAH. Il centro clinico deve avere accesso a una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore da ogni dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell'Agenzia europea per i medicinali, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio garantirà la disponibilità in loco di misure alternative adeguate per il trattamento della CRS al posto di tocilizumab.
• garantendo che gli operatori sanitari coinvolti nel trattamento di un paziente abbiano completato il programma educazionale.

Programma educazionale

Prima del lancio di KYMRIAH in ogni Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare il contenuto e il formato dei materiali educazionali con l’Autorità Nazionale Competente.

Programma educazionale per l’operatore sanitario

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio dovrà garantire che in ogni Stato membro in cui viene commercializzato KYMRIAH, tutti gli operatori sanitari per i quali si prevede che prescrivano, dispensino e somministrino KYMRIAH abbiano a disposizione un documento guida per:

• facilitare l’identificazione della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche
• facilitare la gestione della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche
• assicurare un adeguato monitoraggio della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche
• assicurare la conoscenza del rischio di neoplasia secondaria maligna originata da cellule T
• facilitare la fornitura di tutte le informazioni rilevanti ai pazienti
• assicurare che le reazioni avverse siano segnalate in modo adeguato e appropriato
• assicurare che siano fornite dettagliate istruzioni sulla procedura di scongelamento
• assicurarsi che, prima di trattare un paziente, tocilizumab sia disponibile presso il sito per ogni paziente, nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell'Agenzia europea per i medicinali, assicurarsi che siano disponibili in loco misure alternative adeguate per il trattamento della CRS

Programma educazionale per il paziente

Per informare e spiegare ai pazienti:

• i rischi della CRS e delle gravi reazioni avverse neurologiche associate a KYMRIAH
• la necessità di riferire immediatamente i sintomi al proprio medico curante

• la necessità di rimanere nei pressi della struttura in cui ha ricevuto KYMRIAH per almeno

  4 settimane dopo l’infusione di KYMRIAH

• la necessità di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente
• Obbligo di condurre attività post-autorizzative

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: