KYBERNIN P - riassunto delle caratteristiche del prodotto

2. composizione qualitativa e quantitativa

Kybernin P 500 U.I.

Un flaconcino di polvere (309 mg di frazione plasmatica umana) contiene:

antitrombina III, umana 500 U.I.

Kybernin P 1000 U.I.

Un flaconcino di polvere (619 mg di frazione plasmatica umana) contiene: antitrombina III, umana 1000 U.I.

Dopo ricostituzione con il solvente incluso nella confezione, la soluzione ottenuta contiene 50 U.I./ml di antitrombina III.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedi sezione 6.1

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione per iniezione.

Normalmente la soluzione ricostituita è limpida o leggermente opalescente.

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4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Pazienti con deficit congenito di antitrombina: profilassi della trombosi venosa profonda e del tromboembolismo in situazioni cliniche a rischio (specialmente durante interventi chirurgici o durante il periodo post-parto), in associazione ad eparina se indicato; prevenzione della progressione della trombosi venosa profonda e del tromboembolismo in associazione con eparina come indicato.

Deficit acquisito di antitrombina.

4.2. Posologia e metodo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con deficit di antitrombina.

La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del disturbo e dalle condizioni cliniche.

Nella carenza congenita, il dosaggio deve essere individualizzato per ogni paziente, tenendo in considerazione la storia familiare riguardo gli eventi tromboembolici e gli effettivi fattori di rischio clinico.

Nella carenza acquisita, il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal livello di antitrombina nel plasma, dalla presenza di segni di aumentato turnover, dalla malattia di base e dalla gravità della condizione clinica.

Il volume da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere basate sull'efficacia clinica e sui risultati delle indagini di laboratorio nei singoli casi.

Il numero di unità di antitrombina somministrate è espresso in Unità Internazionali (U.I.), riferite allo standard corrente WHO per l’antitrombina. L’attività di antitrombina nel plasma è espressa come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relative allo Standard Internazionale per l’antitrombina nel plasma).

Una unità di antitrombina III equivale all'attività di antitrombina III presente in 1 ml di plasma umano normale citratato. Questa concentrazione viene considerata pari al 100%. La somministrazione di 1 U.I. di Kybernin P per kg di peso corporeo aumenta l'attività di antitrombina III di 1,5%.

La dose iniziale viene calcolata secondo la seguente formula:

unità necessarie =

peso corporeo (kg) x [100 – attività effettiva di antitrombina III (in %)] x 2/3

La dose deve essere determinata in base alle indagini di laboratorio per l'attività dell'antitrombina III. Queste indagini devono essere effettuate almeno due volte al giorno finchè la situazione del paziente è stabilizzata, successivamente una volta al giorno, preferibilmente subito prima della successiva infusione di Kybernin P.

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Aggiustamenti del dosaggio devono tenere conto sia dei segni di un aumentato turnover di antitrombina sulla base dei controlli di laboratorio, sia del decorso clinico.

Inizialmente si deve cercare di ottenere un’attività dell’antitrombina III del 100%, e l’attività deve essere mantenuta al di sopra dell’80% per la durata del trattamento, a meno che le condizioni cliniche indichino un livello efficace differente.

Si deve tenere presente che l'emivita dell'antitrombina III può essere fortemente ridotta in determinate condizioni cliniche quali ad esempio coagulazione intravasale disseminata.

Nella carenza congenita la dose iniziale usuale sarebbe di 30–50 U.I./Kg. Successivamente, il dosaggio, la frequenza di somministrazione e la durata del trattamento devono essere aggiustati sulla base dei dati biologici e della situazione clinica.

Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare l’impiego di Kybernin P nei bambini di età inferiore a 6 anni.

In genere la terapia deve continuare fino alla normalizzazione dell’attività dell’antitrombina III e fino alla scomparsa della sintomatologia.

Ricostituire il preparato come descritto alla sezione 6.6 ed iniettare lentamente per via endovenosa (non oltre 4 ml/minuto).

Per l’infusione si può utilizzare una soluzione di albumina al 5% come diluente. Per preparazione con diluizioni di 1:5 si possono usare anche: soluzione Ringer lattato, soluzione salina (fisiologica), soluzione di glucosio al 5%, polygelin.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti del prodotto.

Precedenti di trombocitopenia indotta da eparina.

4.4. speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Come con ogni prodotto contenente proteine da somministrarsi per via endovenosa, è possibile la comparsa di reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere strettamente monitorati ed osservati con attenzione per tutta la durata dell’infusione al fine di evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo.

I pazienti devono essere informati su quali siano i segni precoci delle reazioni di ipersensibilità, come orticaria, anche generalizzata, dispnea, sibili, ipotensione ed anafilassi. Se questi sintomi si verificano dopo la somministrazione, devono contattare il loro medico.

In caso di reazioni allergiche o anafilattiche (vedere anche la sezione 4.8), l'infusione di Kybernin P deve essere interrotta immediatamente e deve essere instaurato un adeguato trattamento medico. In caso di shock si devono seguire le correnti indicazioni terapeutiche per questa patologia.

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Se necessario potranno essere adottate le seguenti ulteriori terapie:

a) Reazioni di modesta entità: Somministrare corticosteroidi e antistaminici,

b) Reazioni gravi o potenzialmente letali (es. shock anafilattico), in relazione alla gravità della reazione:

– iniettare immediatamente adrenalina per infusione endovenosa lenta,

– aggiungere corticosteroidi ad alti dosaggi per infusione endovenosa lenta,

– se necessario ripristino del volume plasmatico, ossigenoterapia.

Popolazione pediatrica

I dati provenienti da studi clinici e da revisioni sistematiche relativi all'uso di antitrombina III per il trattamento dei neonati prematuri nell'indicazione non autorizzata “Sindrome da distress respiratorio Infantile” (Infant Respiratory Distress Syndrome -IRDS) suggeriscono un aumento del rischio di sanguinamento intracranico e di mortalità in assenza di un beneficio dimostrato.

Sicurezza virale

Kybernin P viene prodotto da plasma umano. Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici indicatori di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazio­ne/rimozione di virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.

Per Kybernin P le misure prese sono considerate efficaci per i virus con involucro come il virus dell’immunode­ficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) ed il virus dell’epatite C (HCV) e per i virus privi di involucro, quali il virus dell’epatite A (HAV) o il Parvovirus B19.

Per ridurre il rischio di agenti infettivi vengono adottati controlli severi nella selezione dei donatori e delle donazioni. Inoltre, nel processo di produzione del Kybernin P vengono incluse procedure di inattivazione/ri­mozione virale:

– Kybernin P viene preparato esclusivamente da donazioni di plasma risultate negative al test per gli anticorpi anti HIV-1, HIV-2, HCV e per l’antigene HBs.

– Il pool di plasma viene inoltre testato per gli anticorpi anti HIV-1, HIV-2 e per l’antigene HBs e per la ricerca del materiale genetico dei virus HBV, HCV e anti HIV-1 utilizzando la metodica di Amplificazione dell’Acido Nucleico (NAT), per es. Reazione a catena della Polimerasi (PCR). Quest’ultima è la metodica più sensibile, a differenza della ricerca degli anticorpi, perché è una ricerca diretta del materiale genetico dei virus eventualmente presenti. Il pool di plasma viene utilizzato per l’ulteriore lavorazione solo se i risultati sono negativi.

– Il processo di produzione del Kybernin P prevede numerosi passaggi che contribuiscono, a loro volta, all’inattivazi­one/rimozione dei virus. Per il passaggio di virus inattivazione è stato introdotto un trattamento a calore in soluzione acquosa per 10 ore a 60°C.

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Ai pazienti che ricevono regolarmente somministrazioni di prodotti derivati da plasma umano, incluso Kybernin P (antitrombina III), si raccomanda di effettuare una appropriata vaccinazione (Epatite A ed Epatite B).

Nell’interesse dei pazienti si raccomanda che ogni volta che venga loro somministrato Kybernin P si registri, quando possibile, il nome ed il numero del lotto del prodotto.

Sorveglianza clinica e biologica quando l’antitrombina è usata insieme con l’eparina

– Per regolare il dosaggio dell’eparina e per evitare una eccessiva ipocoagulabilità, devono essere eseguiti regolarmente i controlli del grado dell’anticoagu­lazione (APPT, e dove appropriato attività anti-FXa), a intervalli ravvicinati e, in particolare, nei primi minuti/ore che seguono l’inizio della somministrazione di antitrombina;

– per regolare la dose individuale devono essere controllati quotidianamente i livelli di antitrombina, per il rischio di diminuzione dei livelli di antitrombina dovuto ad un prolungato trattamento con eparina non frazionata.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’effetto inibitore della coagulazione prodotto dall'antitrombina III viene fortemente accelerato con l’utilizzo contemporaneo di eparina. La somministrazione contemporanea di eparina può ridurre considerevolmente l'emivita dell'antitrombina III (per accelerato turnover) e può aumentare il rischio di emorragie.

In pazienti con aumentato rischio di emorragia la somministrazione contemporanea di eparina a dosaggi superiori a 500 U.I., deve essere valutata molto attentamente. E' necessario un attento monitoraggio dei parametri della coagulazione e dell'attività dell'antitrom­bina III.

Vedere anche la sezione 4.4, paragrafo “Sorveglianza clinica e biologica quando l’antitrombina è usata insieme con l’eparina”.

La contemporanea somministrazione di antitrombina III con altri inibitori della coagulazione, es. Proteina C attivata, deve avvenire sotto stretto controllo del paziente perché il rischio di emorragie aumenta notevolmente.

4.6. gravidanza e allattamento

L’esperienza relativa alla sicurezza d’uso in gravidanza dei prodotti a base di antitrombina è limitata.

Per Kybernin P non esistono studi clinici controllati condotti in donne in gravidanza che stabiliscano la sicurezza dell’impiego. Gli studi sperimentali condotti nell’animale sono insufficienti a stabilirne la sicurezza nei riguardi di riproduzione, sviluppo dell'embrione e del feto, influenza sulla gravidanza e sviluppo peri- o post-natale.

Pertanto, Kybernin P, deve essere impiegato durante la gravidanza e l'allattamento di donne con carenza di antitrombina soltanto se specificatamente indicato, tenendo conto che la gravidanza comporta in queste pazienti un incremento del rischio di eventi tromboembolici.

4.7. effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari

Non sono state segnalate interferenze sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

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4.8. effetti indesiderati

Raramente sono state osservate ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore ed irritazione nel sito di iniezione, brividi, arrossamento, eritema generalizzato, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea), che possono portare in alcuni casi a grave anafilassi (incluso lo shock).

In rare occasioni è stata osservata febbre.

Per informazioni sulla sicurezza virale, vedere la sezione 4.4

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9. sovradosaggio

Non sono stati riportati sintomi da sovradosaggio con prodotti a base di antitrombina.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : agente antitrombotico, gruppo Eparina. Codice ATC: B01AB02.

L’antitrombina, una glicoproteina composta da 432 aminoacidi, con peso molecolare di 58 kD, appartiene alla superfamiglia della serpina (inibitore della serinproteasi). E’ uno dei principali inibitori naturali della coagulazione del sangue. I fattori che più risentono dell’azione inibitoria sono trombina e fattore Xa, ma anche i fattori di attivazione da contatto, il sistema intrinseco e il fattore VIIa/complesso fattore tissutale. L’effetto inibitore è dovuto alla formazione di un legame covalente tra antitrombina III ed il sito attivo della serinproteasi.

L’attività di antitrombina è notevolmente aumentata dall’eparina e l’effetto anticoagulante dell’eparina dipende dalla presenza di antitrombina.

Antitrombina contiene due domini importanti dal punto di vista funzionale. Il primo contiene il centro reattivo e fornisce un sito di clivaggio per proteinasi come trombina, un prerequisito per formare un complesso proteinasi-inibitore stabile. Il secondo è un dominio che lega glicosaminoglicano, responsabile per l’interazione con l’eparina e sostanze correlate, che accelera il processo di inibizione della trombina.

I complessi inibitore-enzima vengono rimossi dal sistema reticolo-endoteliale.

Nell’adulto l’attività di antitrombina III è dell’80–120% e quella nel neonato è di circa il 40–60%.

5.2. proprietà farmacocinetiche

La somministrazione endovenosa rende il preparato immediatamente biodisponibile; la biodisponibilità è proporzionale alla dose somministrata. Il recupero medio in vivo è stato testato in 5 pazienti ed è risultato del 65% (calcolato in tmax=1.15/ora).

Kybernin P si distribuisce e viene metabolizzato analogamente all’inibitore fisiologico.

L’emivita biologica è di 2,5 giorni, ma può, tuttavia, essere ridotta a poche ore in condizioni di consumo acuto. In questi pazienti è richiesto il controllo dell’attività di AT

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III più volte al giorno. A tal fine sono indicati test che utilizzino la metodica del substrato cromogenico.

5.3. dati preclinici di sicurezza

L'antitrombina III è un componente normale del plasma umano. L'esame della tossicità dopo somministrazione singola ha scarso rilievo clinico e non permette di stimare la dose tossica o letale.

Nel modello animale non sono stati descritti fenomeni di tossicità acuta.

I modelli animali non sono in grado di valutare l'eventuale tossicità dopo somministrazioni ripetute poiché in essi si sviluppano anticorpi contro le proteine eterologhe.

Non sono state dimostrate potenzialità di tossicità embrio-fetale o oncogene o mutagene.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

acido aminoacetico

sodio cloruro

sodio citrato

Acido cloridrico o idrossido di sodio (in piccole quantità per la correzione del pH).

Acqua per preparazioni iniettabili (solvente).

6.2. incompatibilità

L’uso di amido idrossietilico (HES) non è raccomandato come diluente (per l’infusione) perché è stata osservata una diminuzione dell’attività dell’AT III.

Kybernin P non deve essere posto in soluzione con altri farmaci nella siringa/set da infusione.

Dopamina, dobutamina, furosemide non devono essere somministrate nello stesso accesso venoso utilizzato per la somministrazione di Kybernin P.

6.3. periodo di validità

3 anni, se conservato in confezione integra

Kybernin P non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Dopo la ricostituzione con il solvente, la stabilità fisico/chimica è stata dimostrata essere di 8 ore ad una temperatura non superiore a +25°C.

Dal punto di vista microbiologico, poiché Kybernin P non contiene conservanti, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente.

Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, può essere conservata per non oltre 8 ore a una temperatura non superiore a +25°C.

Eventuali frazioni del prodotto non utilizzate devono essere eliminate in modo appropriato.

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6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Non congelare.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Flaconi per preparazioni iniettabili di vetro soffiato incolore, Tipo II Ph. Eur., sigillati con tappo in gomma, disco in plastica e cappuccio protettivo in alluminio.

Kybernin P è disponibile nelle seguenti confezioni:

Kybernin P 500 U.I. polvere e solvente per soluzione per infusione :

– 1 flaconcino di polvere da 500 U.I.

– 1 flaconcino di solvente da 10 ml (acqua per preparazioni iniettabili)

– dispositivo per travaso Transofix®

Kybernin P 1000 U.I. polvere e solvente per soluzione per infusione :

– 1 flaconcino di polvere da 1000 U.I.

– 1 flaconcino di solvente da 20 ml (acqua per preparazioni iniettabili)

– dispositivo per travaso Transofix®

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni generali

La polvere deve essere interamente ricostituita in condizioni di sterilità con il solvente incluso nella confezione

Normalmente la soluzione è limpida o leggermente opalescente.

Non usare soluzioni torbide o contenenti residui (depositi/par­ticelle).

Per l’infusione si può utilizzare una soluzione di albumina al 5% come diluente. Per preparazione con diluizioni di 1:5 si possono usare anche: soluzione Ringer lattato, soluzione salina (fisiologica), soluzione di glucosio al 5%, polygelin.

Ricostituzione

Per una corretta manipolazione del doppio puntale Transofix®, procedere come segue:

1. Dopo aver rimosso uno dei due cappucci di protezione, spingere la punta scoperta perpendicolarmente nel tappo in gomma del flaconcino di solvente.

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2. Rimuovere il tappo di protezione dal secondo puntale.

3. Innestare la testa del flaconcino di prodotto in questo puntale.

4. Ruotare l'intero impianto di 180°.

5. Posizionarlo sul fondo del flaconcino del prodotto. Il solvente fluisce nel flaconcino del prodotto.

6. La doppia punta di Transofix® insieme al flaconcino del solvente viene estratta dal flaconcino del prodotto e successivamente Kybernin P viene dissolto. Il Kybernin P ricostituito può essere prelevato con una siringa e somministrato.

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Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

7. titolare dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Str. 76

35041 Marburg (Germania)

Rappresentante per l’Italia

CSL Behring S.p.A. – Viale del Ghisallo, 20 – 20151 Milano.

8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Kybernin P 500 U.I. polvere e solvente per soluzione per infusione A.I.C. 025766039

Kybernin P 1000 U.I. polvere e solvente per soluzione per infusione A.I.C. 025766027