KIRALDA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Kiralda 1,0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 siringa preriempita da 5,0 ml contiene 3.023,6 mg di gadobutrolo

1 siringa preriempita da 7,5 ml contiene 4.535,4 mg di gadobutrolo

1 siringa preriempita da 10 ml contiene 6.047,2 mg di gadobutrolo

1 siringa preriempita da 15 ml contiene 9.070,8 mg di gadobutrolo

Eccipiente con effetto noto: 1 ml contiene 0,00056 mmol (equivalenti a 0,013 mg) di sodio (vedere paragrafo

4.4)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Liquido chiaro, da incolore a giallo pallido.

Proprietà chimico-fisiche:

Osmolalità a 37 °C: 1603 mOsm/kg H2O

Viscosità a 37 °C: 4,96 mPa·s

4. informazioni cliniche

4.1

Medicinale solo per uso diagnostico. Kiralda è indicato negli adulti e nei bambini di tutte le età (inclusi i neonati a termine) per:

Kiralda può essere utilizzato anche per la risonanza magnetica delle patologie del corpo intero.

Facilita la visualizzazione di strutture anomale o di lesioni e contribuisce alla differenziazione tra tessuto sano e patologico.

Kiralda deve essere usato soltanto quando l’informazione diagnostica è essenziale e non ottenibile con la risonanza magnetica senza mezzo di contrasto.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 17/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere somministrato solo per via endovenosa.

La dose necessaria viene somministrata per via endovenosa con iniezione in bolo.

La RM con mezzo di contrasto può iniziare immediatamente dopo l’iniezione (o poco dopo, a seconda delle sequenze di impulsi usate e del protocollo d’esame).

L’intensificazione ottimale del segnale si osserva durante il primo passaggio arterioso del mezzo di contrasto per la Risonanza Magnetica Angiografica ed entro circa 15 minuti dall’iniezione di Kiralda per le indicazioni per l’SNC (il tempo dipende dal tipo di lesione/tessuto).

Le sequenze T1 pesate risultano particolarmente adatte per indagini con intensificazione del contrasto.

La somministrazione intravascolare del mezzo di contrasto deve, se possibile, essere eseguita con il paziente sdraiato. Dopo la somministrazione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno mezz’ora, in quanto l’esperienza insegna che la maggiore parte degli effetti indesiderati si manifesta entro tale lasso di tempo (vedere paragrafo 4.4).

Istruzioni per l’uso:

Questo medicinale è esclusivamente monouso.

Questo medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso.

Kiralda non deve essere usato in caso di evidente alterazione del colore, presenza di particelle o contenitore difettoso.

La siringa preriempita deve essere estratta dalla confezione e preparata per l’iniezione immediatamente prima della somministrazione.

Il cappuccio protettivo deve essere rimosso dalla siringa preriempita immediatamente prima dell’uso.

Posologia

Usare la dose più bassa che consente di ottenere un miglioramento sufficiente ai fini diagnostici. La dose va calcolata in base al peso corporeo del paziente e non deve superare la dose raccomandata per chilogrammo di peso corporeo riportata in questo paragrafo.

Adulti

Indicazioni per il sistema nervoso centrale

La dose raccomandata per gli adulti è 0,1 mmol per chilogrammo di peso corporeo (mmol/kg di peso corporeo). Questo equivale a 0,1 ml/kg di peso corporeo della soluzione 1,0 M.

Se persiste il forte sospetto clinico di una lesione nonostante l’esame RM risulti non significativo, oppure nel caso in cui informazioni più precise potrebbero influenzare la terapia del paziente, può essere somministrata una seconda iniezione fino a 0,2 ml/kg di peso corporeo entro 30 minuti dalla precedente.

RM del corpo intero, (esclusa MRA)

In generale, la somministrazione di 0,1 ml di Kiralda per kg di peso corporeo è sufficiente per risolvere i quesiti diagnostici.

Intensificazione del contrasto nella Risonanza Magnetica Angiografica

Immagini con 1 campo di vista (field of view=FOV): 7,5 ml per pazienti con peso corporeo inferiore a 75 kg, 10 ml per pazienti con peso corporeo di 75 kg o superiore (corrispondenti a 0,1–0,15 mmol/kg di peso corporeo).

Immagini con FOV >1: 15 ml per pazienti con peso corporeo inferiore a 75 kg, 20 ml per pazienti con peso corporeo di 75 kg o superiore (corrispondenti a 0,2–0,3 mmol/kg di peso corporeo).

Popolazioni speciali

Kiralda deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa (GFR <30ml/min/1,73 m2) e in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato solo dopo un‘attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e se l’informazione diagnostica è essenziale e non ottenibile con RM senza mezzo di contrasto (vedere paragrafo 4.4). Se è necessario l’uso di Kiralda, la dose non deve essere superiore a 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Non deve essere utilizzata più di una dose durante ogni esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di Kiralda non devono essere ripetute a meno che l’intervallo tra queste sia di almeno 7 giorni.

Per i bambini di tutte le età (compresi i neonati a termine) la dose raccomandata è di 0,1 mmol di gadobutrolo per kg di peso corporeo (corrispondenti a 0,1 ml di Kiralda per kg di peso corporeo) per tutte le indicazioni (vedere paragrafo 4.1).

A causa della funzione renale non ancora matura nei neonati fino a 4 settimane di età e negli infanti fino ad 1 anno di età, Kiralda deve essere usato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione ad una dose non superiore a 0.1 mmol/kg di peso corporeo. Non deve essere usata più di una dose durante l’esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di Kiralda non devono essere ripetute, a meno che l’intervallo tra queste sia almeno di 7 giorni.

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. Usare cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’iniezione di Kiralda in vene di piccolo calibro può provocare effetti avversi quali arrossamento e gonfiore.

Anche per l’uso di Kiralda valgono le usuali precauzioni di sicurezza adottate per gli esami di RM, con particolare riguardo all’esclusione di materiali ferromagnetici.

Reazioni di ipersensibilità

Come per altri mezzi di contrasto endovenoso, Kiralda può essere associato con reazioni di tipo anafilattoide/di ipersensibilità od altre reazioni idiosincratiche, caratterizzate da manifestazioni cardiovascolari, respiratorie e cutanee anche gravi fino allo shock. In generale, i pazienti con malattie cardiovascolari sono più sensibili agli esiti gravi o anche fatali, di severe reazioni di ipersensibilità.

Il rischio di reazioni d’ipersensibilità è superiore nei seguenti casi:

– precedenti reazioni a mezzo di contrasto

– anamnesi positiva di asma bronchiale

– anamnesi positiva di disturbi allergici

Nei pazienti con una predisposizione allergica, la decisione di usare Kiralda deve essere presa dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Molte di queste reazioni si manifestano dopo mezz’ora dalla somministrazione, pertanto si raccomanda l’osservazione del paziente dopo la procedura.

E’ necessaria l’immediata disponibilità di farmaci per il trattamento delle reazioni d‘ipersensibilità, così come è necessario essere preparati per l’istituzione di misure di emergenza (vedere paragrafo 4.2).

Raramente sono state osservate reazioni ritardate (dopo ore o diversi giorni) (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione della funzionalità renale

Sono stati riportati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con compromissione renale severa acuta o cronica (GFR < 30ml/min/1,73 m2). I pazienti che si sottopongono a trapianto di fegato sono esposti ad un rischio particolare dal momento che l’incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo gruppo di pazienti.

Poiché potrebbe manifestarsi NSF con Kiralda, il medicinale deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa e nei pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato, solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e se le informazioni diagnostiche siano essenziali e non ottenibili con RM senza mezzo di contrasto.

L’emodialisi, subito dopo la somministrazione di Kiralda, può essere utile per rimuovere Kiralda dall’organismo. Non ci sono prove a supporto dell’uso dell’emodialisi nella prevenzione o nel trattamento della NSF in pazienti non ancora sottoposti a emodialisi.

Neonati e infanti

A causa della funzione renale non ancora matura nei neonati fino a 4 settimane di età e negli infanti fino ad 1 anno di età, Kiralda deve essere usato in questi pazienti solo dopo attenta valutazione.

Anziani

Dato che negli anziani la clearance renale del gadobutrolo può essere compromessa, è particolarmente importante sottoporre a screening della funzionalità renale i pazienti a partire dai 65 anni d’età.

Disturbi convulsivi

Come per tutti gli altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, è necessaria particolare cautela nei pazienti con una bassa soglia convulsiva.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose (sulla base della quantità media somministrata ad una persona di 70 kg), cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati circa l’uso del gadobutrolo nella donna in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad alte dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3). Kiralda non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica nella donna richieda l’uso del gadobutrolo.

Allattamento

I mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in piccole quantità (vedere paragrafo 5.3). A dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della piccola quantità escreta nel latte e dello scarso assorbimento a livello intestinale. Il medico e la madre che allatta devono decidere se continuare o sospendere l’allattamento al seno per 24 ore dopo la somministrazione di Kiralda.

Fertilità

Gli studi sugli animali non indicano compromissione della fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8

Il profilo di sicurezza complessivo di Kiralda si basa sui dati ricavati dagli studi clinici su oltre 6.300 pazienti e dalla sorveglianza post marketing.

Le reazioni avverse al farmaco che si osservano con maggior frequenza ( ≥ 0.5%) nei pazienti che ricevono Kiralda sono cefalea, nausea e capogiri.

Le reazioni avverse al farmaco più gravi nei pazienti che ricevono Kiralda sono arresto cardiaco e reazioni anafilattoidi gravi (incluso l’arresto respiratorio e lo shock anafilattico).

Raramente sono state osservate reazioni anafilattoidi ritardate (dopo ore o diversi giorni) (vedere paragrafo 4.4).

La maggior parte degli effetti indesiderati era di intensità da lieve a moderata.

Le reazioni avverse osservate con l’uso di Kiralda sono riportate nella seguente tabella, classificate per sistemi e organi secondo MedDRA. Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

Le reazioni avverse al farmaco negli studi clinici sono classificate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: comune ≥ 1/100, < 1 /10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000. Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile definire una frequenza, sono elencate sotto ‘non nota’.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post marketing nei pazienti trattati con Kiralda

Documento reso disponibile da AIFA il 17/07/2021

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* Sono stati riportati casi pericolosi per la vita e/o fatali risultanti da queste reazioni avverse.

# Nessuno dei singoli sintomi delle reazioni avverse elencate sotto ipersensibilità/re­azioni anafilattoidi, identificate negli studi clinici, ha raggiunto una frequenza maggiore rispetto alla rara (eccetto l’orticaria).

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§ Ipersensibilità /reazioni anafilattoidi identificate solo durante la sorveglianza post marketing (frequenza non nota) 0 Reazioni nella sede di iniezione (di vario tipo) comprendono i seguenti termini: stravaso nella sede di iniezione, bruciore nella sede di iniezione, sensazione di freddo nella sede di iniezione, sensazione di calore nella sede di iniezione, eritema o eruzione cutanea nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, ematoma nella sede di iniezione

I pazienti con predisposizione allergica sono soggetti più frequentemente degli altri a reazioni di ipersensibilità.

Casi isolati di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati segnalati con Kiralda (vedere paragrafo 4.4).

Dopo la somministrazione di Kiralda sono state osservate delle fluttuazioni dei parametri di funzionalità renale incluso l’aumento della creatinina sierica.

Popolazione pediatrica

Sulla base di due studi a dose singola di fase I/III effettuati su 138 soggetti di età compresa tra 2 e 17 anni e 44 soggetti di età compresa tra 0 e ˂2 anni (vedere paragrafo 5.1) la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini di tutte le età (compresi i neonati a termine) sono comparabili al profilo degli eventi avversi noto per gli adulti. Ciò è stato confermato in uno studio di fase IV che include più di 1.100 pazienti pediatrici e dalla sorveglianza post marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:.

4.9 sovradosaggio

La dose massima giornaliera testata nell’uomo è pari a 1,5 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo. Fino ad oggi non sono stati riportati segni di intossicazione da sovradosaggio durante l’impiego clinico.

In caso di sovradosaggio accidentale si raccomanda il monitoraggio cardiovascolare (incluso l’ECG) ed il controllo della funzione renale come misure precauzionali.

In caso di sovradosaggio in pazienti con insufficienza renale, Kiralda può essere rimosso mediante emodialisi. Dopo 3 sessioni di emodialisi, circa il 98% del prodotto è eliminato dall’organismo. Tuttavia, non ci sono prove che l’emodialisi sia efficace per la prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Mezzi di contrasto paramagnetici, codice ATC: V08C A09

Meccanismo d’azione

L’effetto di intensificazione del contrasto è dovuta al gadobutrolo, complesso non-ionico costituito da gadolinio (III) e dal ligando macrociclico, l’acido diidrossi-idrossimetilpropil-tetraazaciclo­dodecano-triacetico (butrolo).

Effetti farmacodinamici

La relassività di gadobutrolo misurata in vitro nel sangue/plasma umano in condizioni fisiologiche e ad intensità di campo magnetico clinicamente rilevanti (1,5 e 3,0 T), è nell'intervallo 3,47 – 4,97 L/mmol/sec.

A dosi diagnostiche, la pronunciata relassività di gadobutrolo provoca un accorciamento dei tempi di rilassamento dei protoni nell’acqua dei tessuti.

La stabilità del complesso gadobutrolo è stata studiata in vitro in condizioni fisiologiche (nel siero umano nativo, a pH 7,4 e 37 °C) per un periodo di 15 giorni. Le quantità di ioni gadolinio rilasciate dal gadobutrolo erano inferiori al limite di quantificazione dello 0,1 mol% di gadolinio totale dimostrando l'elevata stabilità del complesso di gadobutrolo nelle condizioni testate.

Efficacia clinica

In uno studio pilota di fase III sul fegato, nei pazienti trattati con Kiralda, la sensibilità media della RM precontrasto e post-contrasto combinata era del 79 %, e la specificità dell’81 %, per l’individuazione delle lesioni e la classificazione di sospette lesioni epatiche maligne (analisi basata sul paziente).

In uno studio pilota di fase III sul rene, la sensibilità media per la classificazione di lesioni renali maligne e benigne era del 91% (analisi basata sul paziente) e dell’85% (analisi basata sulla lesione). La specificità media era del 52 % in un’analisi basata sul paziente e dell’82% in un’analisi basata sulla lesione.

L’aumento della sensibilità della RM pre-contrasto e post-contrasto combinata rispetto al pre-contrasto, per i pazienti trattati con Kiralda, era del 33 % nello studio sul fegato (analisi basata sul paziente) e del 18% nello studio sul rene (analisi basata sia sul paziente sia sulla lesione). L’aumento della specificità della RM precontrasto e post-contrasto combinata rispetto al pre-contrasto, era del 9% nello studio sul fegato (analisi basata sul paziente), mentre non c’era aumento della specificità nello studio sul rene (analisi basata sia sul paziente sia sulla lesione).

Tutti i valori sono i risultati medi ottenuti da studi a lettura in cieco.

In uno studio intra-individuale, di comparazione cross-over, Kiralda è stato confrontato con il gadoterato meglumina (entrambi a 0,1 mmol/kg) nella visualizzazione delle lesioni neoplastiche cerebrali con contrasto in 132 pazienti.

L’endpoint primario di efficacia era la preferenza complessiva per Kiralda o per gadoterato meglumina dalla media dei lettori in cieco. La superiorità del Kiralda è stata dimostrata da un valore p di 0,0004. In particolare, la preferenza per Kiralda è stata data in 42 pazienti (32%) rispetto ad una preferenza complessiva per il gadoterato meglumina in 16 pazienti (12%). In 74 pazienti (56%) non è stata data preferenza per l’uno o l’altro mezzo di contrasto usato.

Per quanto riguarda le variabili secondarie, il rapporto lesione-encefalo è stato trovato significativamente più alto, dal punto di vista statistico, con Kiralda (p < 0,0003). La percentuale di contrasto era più alta con Kiralda rispetto a gadoterato meglumina, con una differenza statisticamente significativa per i lettori in cieco (p < 0,0003).

Il rapporto contrasto-rumore non ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra Kiralda (129) e il gadoterato meglumina (98).

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti due studi di fase I/III a dose singola su 138 soggetti pediatrici che dovevano sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto del sistema nervoso centrale, del fegato o dei reni, o a Risonanza Magnetica Angiografica con mezzo di contrasto e in 44 soggetti di età compresa tra 0 e ˂2 anni (inclusi i neonati a termine) che dovevano sottoporsi ad una normale risonanza magnetica con mezzo di contrasto di tutto il corpo. Sono stati dimostrati efficacia diagnostica ed un aumento nell’affidabilità diagnostica per tutti i parametri considerati negli studi, senza differenza tra i gruppi di età nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Kiralda è stato ben tollerato in questi studi, con un profilo di sicurezza del gadobutrolo analogo a quello degli adulti.

Sicurezza clinica:

Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse a seguito della somministrazione di Gadovist in varie indicazioni sono state valutate in un ampio studio prospettico internazionale non interventistico (GARDIAN). La popolazione analizzata per i parametri di sicurezza comprendeva 23.708 pazienti di tutte le fasce d'età compresi bambini (n = 1.142; 4,8%) e anziani (n = 4.330; 18,3% tra i 65 e <80 anni e n = 526; 2,2% di ≥ 80 anni). L'età media era di 51,9 anni.

Duecentodue pazienti (0,9%) hanno riportato complessivamente 251 eventi avversi (AE) e 170 (0,7%) hanno riportato 215 eventi classificati come reazioni avverse al farmaco (ADR), la maggior parte (97,7%) di lieve o moderata intensità.

Le ADR più comunemente documentate sono state nausea (0,3%), vomito (0,1%) e capogiri (0,1%). I tassi di ADR sono stati dello 0,9% nelle donne e dello 0,6% nei maschi. Non ci sono state differenze nei tassi di ADR in base alla dose di gadobutrolo. Quattro dei 170 pazienti con ADR (0,02%) hanno avuto un evento avverso grave, con un evento (Shock anafilattico) che ha portato a esito fatale.

Nella popolazione pediatrica sono stati segnalati AE in 8 dei 1.142 (0,7%) bambini. In sei bambini questi AE sono stati classificati come ADR (0,5%).

Compromissione renale:

In uno studio prospettico farmaco epidemiologico (GRIP) per valutare l'entità del potenziale rischio di sviluppare NSF in pazienti con compromissione renale, 908 pazienti con vari gradi di compromissione renale hanno ricevuto Gadovist alla dose standard approvata per risonanza magnetica con mezzi di contrasto.

Tutti i pazienti, inclusi 234 con grave compromissione renale (eGFR <30 mL/min / 1,73 m2) che non avevano ricevuto altri GBCA, sono stati seguiti nel corso di due anni per segni e sintomi di NSF. Nessun paziente arruolato nello studio ha sviluppato NSF.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa, il gadobutrolo si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La farmacocinetica del gadobutrolo nell’uomo è proporzionale alla dose. Oltre la dose di 0,4 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, il livello plasmatico diminuisce in maniera bifasica. Alla dose di 0,1 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, sono state misurate concentrazioni medie di 0,59 mmol di gadobutrolo/l di plasma 2 minuti dopo l’iniezione e 0,3 mmol di gadobutrolo/l di plasma 60 minuti dopo l’iniezione.

Biotrasformazione

Non sono stati individuati metaboliti nel plasma o nelle urine.

Eliminazione

Entro 2 e 12 ore dalla somministrazione viene eliminato con le urine rispettivamente più del 50% e più del 90% della dose iniettata con un’emivita terminale di 1.8 ore (1.3–2.1 ore), corrispondente al tasso di eliminazione renale. Alla dose di 0,1 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, una media di 100,3 + 2,6% della dose è stata eliminata entro le 72 ore successive alla somministrazione. Nei soggetti sani la clearance renale del gadobutrolo è di 1,1 – 1,7 ml min-1 kg-1 , paragonabile quindi alla clearance renale dell’inulina, a dimostrazione del fatto che il gadobutrolo viene eliminato principalmente per filtrazione glomerulare. Meno dello 0,1% della dose viene eliminato con le feci.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del gadobutrolo nella popolazione pediatrica di età inferiore a 18 anni è simile a quella negli adulti (vedere paragrafo 4,2).

Sono stati condotti due studi di fase I/III a dose singola su pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.

La farmacocinetica è stata valutata in 130 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e ˂18 anni e in 43 pazienti pediatrici con meno di 2 anni (inclusi i neonati a termine).

E’ stato dimostrato che il profilo farmacocinetico del gadobutrolo nei bambini di tutte le età è simile a quello degli adulti, con valori simili dell’area sotto la curva (AUC), della clearance plasmatica normalizzata al peso corporeo (CLtot), del volume di distribuzione (Vss) così come dell’emivita di eliminazione e della velocità di escrezione.

Approssimativamente il 99% (valore mediano) della dose veniva rilevata nelle urine entro 6 ore (questa informazione derivava dal gruppo di età compresa tra 2 e ˂ 18 anni).

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Anziani (a partire dai 65 anni di età)

Per i fisiologici cambiamenti della funzionalità renale legata all’età, nei soggetti sani anziani (65 anni e oltre) l’esposizione sistemica è aumentata approssimativamente del 33 % (uomini) e del 54 % (donne) e l’emivita terminale approssimativamente del 33 % (uomini) e del 58 % (donne). La clearance plasmatica è ridotta circa rispettivamente del 25 % (uomini) e del 35 % (donne). Il recupero della dose somministrata nelle urine era completo dopo 24 h in tutti i volontari e non c’erano differenze tra volontari sani anziani e non anziani.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l’emivita plasmatica sierica del gadobutrolo è prolungata a causa della riduzione della filtrazione glomerulare. L’emivita terminale media era prolungata a 5,8 ore nei pazienti con compromissione moderata (80>CLCR30> ml/min) ed ulteriormente prolungata a 17,6 ore nei pazienti con compromissione grave non in dialisi (CLCR<30 ml/min). La clearance sierica media era ridotta a 0,49 ml/min/kg nei pazienti con compromissione da lieve a moderata (80>CLCR>30 ml/min) ed a 0,16 ml/min/kg nei pazienti con compromissione grave non in dialisi (CLCR<30 ml/min). Si è rilevato un recupero completo nelle urine entro 72 ore nei pazienti con compromissione renale media o moderata. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale grave, circa l’80 % della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine entro 5 giorni (vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti che richiedevano la dialisi, il gadobutrolo è stato quasi completamente rimosso dal siero dopo la terza dialisi.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Negli studi di tossicità riproduttiva, trattamenti endovenosi ripetuti hanno indotto un ritardo dello sviluppo embrionale nel ratto e nel coniglio ed un aumento del tasso di mortalità embrionale nel ratto, nel coniglio e nella scimmia a dosi da 8 a 16 volte superiori (sulla base dell’area della superficie corporea) o da 25 a 50 volte superiori (sulla base del peso corporeo) rispetto alla dose diagnostica nell’uomo. Non è noto se simili effetti possano essere indotti anche da una singola somministrazione.

Gli studi di tossicità a dose singola e a dose ripetuta nei ratti appena nati e in quelli giovani non hanno evidenziato risultati indicativi di un rischio specifico per l’uso nei bambini di tutte le età, compresi i neonati a termine e gli infanti.

La quantità di gadobutrolo radiomarcato trasferita al ratto neonato attraverso il latte è inferiore allo 0,1 % della dose somministrata per via endovenosa alla madre.

Nel ratto, l’assorbimento dopo somministrazione orale è risultato modesto, pari a circa il 5%, sulla base della frazione della dose escreta nelle urine.

Negli studi preclinici sulla sicurezza farmacologica cardiovascolare, in funzione della dose somministrata, sono stati osservati aumenti transitori della pressione del sangue e della contrattilità del miocardio. Questi effetti non sono stati osservati nell’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Calcobutrolo sodico

Trometamolo

Acido cloridrico 1 N (aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 periodo di validità

3 anni

Validità dopo apertura del contenitore:

l’eventuale soluzione iniettabile non utilizzata per l’indagine deve essere eliminata. La stabilità chimica, fisica e microbiologica del prodotto dopo apertura è stata dimostrata per 24 ore a 20–25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente il tempo e le condizioni di conservazione del prodotto ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

1 siringa preriempita da 10 ml (vetro Tipo I) con un tappo a stantuffo (elastomero clorobutilico) e un cappuccio protettivo (elastomero clorobutilico), contenente 5 ml, 7,5 ml, 10 ml di soluzione iniettabile.

1 siringa preriempita da 17 ml (vetro Tipo I) con un tappo a stantuffo (elastomero clorobutilico) e un cappuccio protettivo (elastomero clorobutilico), contenente 15 ml di soluzione iniettabile.

Confezioni da:

1 e 5 siringhe preriempite

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

L’eventuale soluzione di mezzo di contrasto non utilizzata nel corso dell’indagine deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

L’etichetta adesiva di tracciabilità sulle siringhe/cartucce va staccata e applicata sulla documentazione del paziente, per consentire l’accurata registrazione del mezzo di contrasto contenente gadolinio usato. Anche la dose utilizzata deve essere registrata. Se si utilizza documentazione elettronica, il nome del prodotto, il numero di lotto e la dose devono essere inseriti nella documentazione elettronica del paziente.

7. titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Bayer S.p.A.

Viale Certosa, 130

20156 Milano

Tel: +39 02 39781

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

048063010 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita“ 1 siringa in vetro da 5 ml

048063022 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita“ 1 siringa in vetro da 7,5 ml

048063034 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita“ 1 siringa in vetro da 10 ml

048063046 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita“ 1 siringa in vetro da 15 ml

048063059 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita“ 5 siringhe in vetro da 5 ml

048063061 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita“ 5 siringhe in vetro da 7,5 ml

048063073 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita“ 5 siringhe in vetro da 10 ml

048063085 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita“ 5 siringhe in vetro da 15 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

1. denominazione del medicinale

Kiralda 1,0 mmol/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 flaconcino da 7,5 ml contiene 4535,4 mg di gadobutrolo

1 flaconcino da 15 ml contiene 9070,8 mg di gadobutrolo

1 flaconcino da 30 ml contiene 18.141,6 mg di gadobutrolo

1 flacone da 65 ml contiene 39.306,8 mg di gadobutrolo

Eccipiente con effetto noto: 1 ml contiene 0,00056 mmol (equivalenti a 0,013 mg) di sodio (vedere paragrafo

4.4)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

Liquido chiaro, da incolore a giallo pallido.

Proprietà chimico-fisiche:

Osmolalità a 37° C: 1603 mOsm/kg H2O

Viscosità a 37° C: 4,96 mPa·s

4. informazioni cliniche

4.2    

Medicinale solo per uso diagnostico. Kiralda è indicato negli adulti e nei bambini di tutte le età (inclusi i neonati a termine) per:

Kiralda può essere utilizzato anche per la risonanza magnetica (RM) delle patologie del corpo intero.

Facilita la visualizzazione di strutture anomale o di lesioni e contribuisce alla differenziazione tra tessuto sano e patologico.

Kiralda deve essere usato soltanto quando le informazioni diagnostiche sono essenziali e non ottenibili con la risonanza magnetica (RM) senza mezzo di contrasto.

4.2 posologia e modo di somministrazione

13

Documento reso disponibile da AIFA il 17/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere somministrato solo per via endovenosa.

La dose necessaria viene somministrata per via endovenosa con iniezione in bolo.

La RM con mezzo di contrasto può iniziare immediatamente dopo l’iniezione (o poco dopo, a seconda delle sequenze di impulsi usate e del protocollo d’esame).

L’intensificazione ottimale del segnale si osserva durante il primo passaggio arterioso del mezzo di contrasto per la Risonanza Magnetica Angiografica ed entro circa 15 minuti dall’iniezione di Kiralda per le indicazioni per l’SNC (il tempo dipende dal tipo di lesione/tessuto).

Le sequenze T1 pesate risultano particolarmente adatte per indagini con intensificazione del contrasto.

La somministrazione intravascolare del mezzo di contrasto deve, se possibile, essere eseguita con il paziente sdraiato. Dopo la somministrazione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno mezz’ora, in quanto l’esperienza insegna che la maggiore parte degli effetti indesiderati si manifesta entro tale lasso di tempo (vedere paragrafo 4.4).

Istruzioni per l’uso:

Questo medicinale è esclusivamente monouso.

Questo medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso.

Kiralda non deve essere usato in caso di evidente alterazione del colore, presenza di particelle o contenitore difettoso. Il mezzo di contrasto non utilizzato durante l’esame deve essere eliminato.

Kiralda non deve essere prelevato dal flacone nella siringa se non immediatamente prima dell’uso.

Il tappo di gomma non deve essere forato più di una volta.

Se si intende somministrare questo medicinale tramite iniettore automatico, l’idoneità del sistema per tale utilizzo deve essere dimostrata dal produttore del dispositivo medico. Devono essere rispettate inoltre eventuali istruzioni supplementari fornite dal produttore del dispositivo d’infusione.

Posologia

Usare la dose più bassa che consente di ottenere un miglioramento sufficiente ai fini diagnostici. La dose va calcolata in base al peso corporeo del paziente e non deve superare la dose raccomandata per chilogrammo di peso corporeo riportata in questo paragrafo.

Adulti

Indicazioni per il sistema nervoso centrale

La dose raccomandata per gli adulti è 0,1 mmol per chilogrammo di peso corporeo (mmol/kg di peso corporeo). Questo equivale a 0,1 ml/kg di peso corporeo della soluzione 1,0 M.

Se persiste il forte sospetto clinico di una lesione nonostante l’esame RM risulti non significativo, oppure nel caso in cui informazioni più precise potrebbero influenzare la terapia del paziente, può essere somministrata una seconda iniezione fino a 0,2 ml/kg di peso corporeo entro 30 minuti dalla precedente.

RM del corpo intero (esclusa MRA)

In generale, la somministrazione di 0,1 ml di Kiralda per kg di peso corporeo è sufficiente per risolvere i quesiti diagnostici.

Intensificazione del contrasto nella Risonanza Magnetica Angiografica

Immagini con 1 campo di vista (field of view=FOV): 7,5 ml per pazienti con peso corporeo inferiore a 75 kg, 10 ml per pazienti con peso corporeo di 75 kg o superiore (corrispondenti a 0,1–0,15 mmol/kg di peso corporeo).

Immagini con FOV >1: 15 ml per pazienti con peso corporeo inferiore a 75 kg, 20 ml per pazienti con peso corporeo di 75 kg o superiore (corrispondenti a 0,2–0,3 mmol/kg di peso corporeo).

Popolazioni speciali

Kiralda deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa (GFR <30ml/min/1,73 m2) e in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato solo dopo un‘attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e se l’informazione diagnostica è essenziale e non ottenibile con RM senza mezzo di contrasto (vedere paragrafo 4.4). Se è necessario l’uso di Kiralda, la dose non deve essere superiore a 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Non deve essere utilizzata più di una dose durante ogni esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di Kiralda non devono essere ripetute senza che l’intervallo tra queste sia di almeno 7 giorni.

Per i bambini di tutte le età (compresi i neonati a termine) la dose raccomandata è di 0,1 mmol di gadobutrolo per kg di peso corporeo (corrispondenti a 0,1 ml di Kiralda per kg di peso corporeo) per tutte le indicazioni (vedere paragrafo 4.1).

A causa della funzione renale non ancora matura nei neonati fino a 4 settimane di età e negli infanti fino ad 1 anno di età, Kiralda deve essere usato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione ad una dose non superiore a 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Non deve essere usata più di una dose durante l’esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di Kiralda non devono essere ripetute, a meno che l’intervallo tra queste sia almeno di 7 giorni.

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. Usare cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’iniezione di Kiralda in vene di piccolo calibro può provocare effetti avversi quali arrossamento e gonfiore.

Anche per l’uso di Kiralda valgono le usuali precauzioni di sicurezza adottate per gli esami di RM, con particolare riguardo all’esclusione di materiali ferromagnetici.

Reazioni di ipersensibilità

Come per altri mezzi di contrasto endovenoso, Kiralda può essere associato a reazioni di tipo anafilattoide/di ipersensibilità od altre reazioni idiosincrasiche, caratterizzate da manifestazioni cardiovascolari, respiratorie e cutanee anche gravi fino allo shock. In generale, i pazienti con malattie cardiovascolari sono più sensibili agli esiti gravi o anche fatali di severe reazioni d’ipersensibilità.

Il rischio di reazioni d’ipersensibilità è superiore nei seguenti casi:

– precedenti reazioni a mezzo di

contrasto

– anamnesi positiva di asma bronchiale

– anamnesi positiva di disturbi allergici

Nei pazienti con una predisposizione allergica, la decisione di usare Kiralda deve essere presa dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Molte di queste reazioni si manifestano dopo mezz’ora dalla somministrazione, pertanto, si raccomanda l’osservazione del paziente dopo la procedura.

E’ necessaria l’immediata disponibilità di farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, così come è necessario essere preparati per l’istituzione di misure di emergenza (vedere paragrafo 4.2).

Raramente sono state osservate reazioni ritardate (dopo ore o diversi giorni) (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione della funzionalità renale

Prima della somministrazione di Kiralda, si raccomanda che tutti i pazienti siano sottoposti a screening delle disfunzioni renali, con test di laboratorio.

Sono stati riportati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con compromissione renale severa acuta o cronica (GFR < 30ml/min/1,73 m2). I pazienti che si sottopongono a trapianto di fegato sono esposti ad un rischio particolare dal momento che l’incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo gruppo di pazienti.

Poiché potrebbe manifestarsi NSF con Kiralda, il medicinale deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa e nei pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato, solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e se le informazioni diagnostiche siano essenziali e non ottenibili con RM senza mezzo di contrasto.

L’emodialisi subito dopo la somministrazione di Kiralda può essere utile per rimuovere Kiralda dall’organismo. Non ci sono prove a supporto dell’uso dell’emodialisi nella prevenzione o nel trattamento della NSF in pazienti non ancora sottoposti a emodialisi.

Neonati e infanti

A causa della funzione renale non ancora matura nei neonati fino a 4 settimane di età e negli infanti fino ad 1 anno di età, Kiralda deve essere usato in questi pazienti solo dopo attenta valutazione.

Anziani

Dato che negli anziani la clearance renale del gadobutrolo può essere compromessa, è particolarmente importante sottoporre a screening della funzionalità renale i pazienti a partire dai 65 anni d’età.

Disturbi convulsivi

Come per tutti gli altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, è necessaria particolare cautela nei pazienti con una bassa soglia convulsiva.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose (sulla base della quantità media somministrata ad una persona di 70 kg), cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati circa l’uso del gadobutrolo nella donna in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad alte dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3).

Kiralda non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica nella donna richieda l’uso del gadobutrolo.

Allattamento

I mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in piccole quantità (vedere paragrafo 5.3). A dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della piccola quantità escreta nel latte e dello scarso assorbimento a livello intestinale. Il medico e la madre che allatta devono decidere se continuare o sospendere l’allattamento al seno per 24 ore dopo la somministrazione di Kiralda.

Fertilità

Gli studi sugli animali non indicano compromissione della fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.9             

Il profilo di sicurezza complessivo di Kiralda si basa sui dati ricavati dagli studi clinici su oltre 6.300 pazienti e dalla sorveglianza post marketing.

Le reazioni avverse al farmaco che si osservano con maggior frequenza (≥ 0.5%) nei pazienti che ricevono Kiralda sono cefalea, nausea e capogiri.

Le reazioni avverse al farmaco più gravi nei pazienti che ricevono Kiralda sono arresto cardiaco e reazioni anafilattoidi gravi (incluso l’arresto respiratorio e lo shock anafilattico).

Raramente sono state osservate reazioni anafilattoidi ritardate (dopo ore o diversi giorni) (vedere paragrafo 4.4).

La maggior parte degli effetti indesiderati era di intensità da lieve a moderata.

Le reazioni avverse osservate con l’uso di Kiralda sono riportate nella seguente tabella, classificate per sistemi e organi secondo MedDRA. Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

Le reazioni avverse al farmaco negli studi clinici sono classificate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: comune ≥ 1/100, < 1 /10; non comune: ≥1/1.000, <1/100; raro: ≥1/10.000, <1/1.000. Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile definire una frequenza, sono elencate sotto ‘non nota’.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post marketing nei pazienti trattati con Kiralda

Documento reso disponibile da AIFA il 17/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

* Sono stati riportati casi pericolosi per la vita e/o fatali risultanti da queste reazioni avverse

# Nessuno dei singoli sintomi delle reazioni avverse elencate sotto ipersensibilità/re­azioni anafilattoidi, identificate negli studi clinici, ha raggiunto una frequenza maggiore rispetto alla rara (eccetto l’orticaria).

§ Ipersensibilità/re­azioni anafilattoidi identificate solo durante la sorveglianza post-marketing (frequenza non nota)

0 Reazioni nella sede di iniezione (di vario tipo) comprendono i seguenti termini: stravaso nella sede di iniezione, bruciore nella sede di iniezione, sensazione di freddo nella sede di iniezione, sensazione di calore nella sede di iniezione, eritema o eruzione cutanea nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, ematoma nella sede di iniezione

I pazienti con predisposizione allergica sono soggetti più frequentemente degli altri a reazioni di ipersensibilità.

Casi isolati di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati segnalati con Kiralda (vedere paragrafo 4.4).

Dopo la somministrazione di Kiralda sono state osservate delle fluttuazioni dei parametri di funzionalità renale incluso l’aumento della creatinina sierica.

Popolazione pediatrica

Sulla base di due studi a dose singola di fase I/III effettuati su 138 soggetti di età compresa tra 2 e 17 anni e 44 soggetti di età compresa tra 0 e <2 anni (vedere paragrafo 5.1) la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini di tutte le età (compresi i neonati a termine) sono comparabili al profilo degli eventi avversi noto per gli adulti. Ciò è stato confermato in uno studio di fase IV che include più di 1.100 pazienti pediatrici e dalla sorveglianza post marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:.

4.9 sovradosaggio

La dose massima giornaliera testata nell’uomo è pari a 1,5 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo.

Fino ad oggi non sono stati riportati segni di intossicazione da sovradosaggio durante l’impiego clinico.

In caso di sovradosaggio accidentale si raccomanda il monitoraggio cardiovascolare (incluso l’ECG) ed il controllo della funzione renale come misure precauzionali.

In caso di sovradosaggio in pazienti con insufficienza renale, Kiralda può essere rimosso mediante emodialisi. Dopo 3 sessioni di emodialisi, circa il 98% del prodotto è eliminato dall’organismo. Tuttavia, non ci sono prove che l’emodialisi sia efficace per la prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Mezzi di contrasto paramagnetici, codice ATC: V08C A09

Meccanismo d’azione

L’effetto di intensificazione del contrasto è dovuta al gadobutrolo, complesso non-ionico costituito da gadolinio (III) e dal ligando macrociclico, l’acido diidrossi-idrossimetilpropil-tetraazaciclo­dodecano-triacetico (butrolo).

Effetti farmacodinamici

La relassività di gadobutrolo, misurata in vitro nel sangue/plasma umano in condizioni fisiologiche e ad intensità di campo magnetico clinicamente rilevanti (1,5 e 3,0 T), è nell'intervallo 3,47 – 4,97 L/mmol/sec.

A dosi diagnostiche, la pronunciata relassività di gadobutrolo provoca un accorciamento dei tempi di rilassamento dei protoni nell’acqua dei tessuti

La stabilità del complesso gadobutrolo è stata studiata in vitro in condizioni fisiologiche (nel siero umano nativo, a pH 7,4 e 37 ° C) per un periodo di 15 giorni. Le quantità di ioni gadolinio rilasciate dal gadobutrolo erano inferiori al limite di quantificazione dello 0,1 mol% di gadolinio totale dimostrando l'elevata stabilità del complesso di gadobutrolo nelle condizioni testate.

Efficacia clinica

In uno studio pilota di fase III sul fegato, nei pazienti trattati con Kiralda, la sensibilità media della RM precontrasto e post-contrasto combinata era del 79%, e la specificità dell’81%, per l’individuazione delle lesioni e la classificazione di sospette lesioni epatiche maligne (analisi basata sul paziente).

In uno studio pilota di fase III sul rene, la sensibilità media per la classificazione di lesioni renali maligne e benigne era del 91% (analisi basata sul paziente) e dell’85% (analisi basata sulla lesione). La specificità media era del 52% in un’analisi basata sul paziente e dell’82% in un’analisi basata sulla lesione.

L’aumento della sensibilità della RM pre-contrasto e post-contrasto combinata rispetto al pre-contrasto, per i pazienti trattati con Kiralda, era del 33 % nello studio sul fegato (analisi basata sul paziente) e del 18% nello studio sul rene (analisi basata sia sul paziente sia sulla lesione). L’aumento della specificità della RM precontrasto e post-contrasto combinata rispetto al pre-contrasto, era del 9% nello studio sul fegato (analisi basata sul paziente), mentre non c’era aumento della specificità nello studio sul rene (analisi basata sia sul paziente sia sulla lesione).

Tutti i valori sono i risultati medi ottenuti da studi a lettura in cieco.

In uno studio intra-individuale, di comparazione cross-over, Kiralda è stato confrontato con il gadoterato meglumina (entrambi a 0,1 mmol/kg) nella visualizzazione delle lesioni neoplastiche cerebrali con contrasto in 132 pazienti.

L’endpoint primario di efficacia era la preferenza complessiva per Kiralda o per gadoterato meglumina dalla media dei lettori in cieco. La superiorità del Kiralda è stata dimostrata da un valore p di 0,0004. In particolare, la preferenza per Kiralda è stata data in 42 pazienti (32%) rispetto ad una preferenza complessiva per il gadoterato meglumina in 16 pazienti (12%). In 74 pazienti (56%) non è stata data preferenza per l’uno o l’altro mezzo di contrasto usato.

Per quanto riguarda le variabili secondarie, il rapporto lesione-encefalo è stato trovato significativamente più alto, dal punto di vista statistico, con Kiralda (p < 0,0003). La percentuale di contrasto era più alta con Kiralda rispetto a gadoterato meglumina, con una differenza statisticamente significativa per i lettori in cieco (p < 0,0003).

Il rapporto contrasto-rumore non ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra Kiralda (129) e il gadoterato megumina (98).

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti due studi di fase I/III a dose singola su 138 soggetti pediatrici che dovevano sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto del sistema nervoso centrale, del fegato o dei reni, o a Risonanza Magnetica Angiografica con mezzo di contrasto e in 44 soggetti di età compresa tra 0 e ˂2 anni (inclusi i neonati a termine) che dovevano sottoporsi ad una normale risonanza magnetica con mezzo di contrasto di tutto il corpo.

Sono stati dimostrati efficacia diagnostica ed un aumento nell’affidabilità diagnostica per tutti i parametri considerati negli studi, senza differenza tra i gruppi di età nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Kiralda è stato ben tollerato in questi studi, con un profilo di sicurezza del gadobutrolo analogo a quello degli adulti.

Sicurezza clinica:

Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse a seguito della somministrazione di Gadovist in varie indicazioni sono state valutate in un ampio studio prospettico internazionale non interventistico (GARDIAN). La popolazione analizzata per i parametri di sicurezza comprendeva 23.708 pazienti di tutte le fasce d'età compresi bambini (n = 1.142; 4,8%) e anziani (n = 4.330; 18,3% tra i 65 anni e <80 e n = 526; 2,2% di ≥ 80 anni). L'età media era di 51,9 anni.

Duecentodue pazienti (0,9%) hanno riportato complessivamente 251 eventi avversi (AE) e 170 (0,7%) hanno riportato 215 eventi classificati come reazioni avverse al farmaco (ADR), la maggior parte (97,7%) di lieve o moderata intensità.

Le ADR più comunemente documentate sono state nausea (0,3%), vomito (0,1%) e capogiri (0,1%). I tassi di ADR sono stati dello 0,9% nelle donne e dello 0,6% nei maschi. Non ci sono state differenze nei tassi di ADR in base alla dose di gadobutrolo. Quattro dei 170 pazienti con ADR (0,02%) hanno avuto un evento avverso grave, con un evento (Shock anafilattico) che ha portato a esito fatale.

Nella popolazione pediatrica sono stati segnalati AE in 8 dei 1.142 (0,7%) bambini. In sei bambini questi AE sono stati classificati come ADR (0,5%).

Compromissione renale :

In uno studio prospettico farmaco epidemiologico (GRIP) per valutare l'entità del potenziale rischio di sviluppare NSF in pazienti con compromissione renale, 908 pazienti con vari gradi di compromissione renale hanno ricevuto Gadovist alla dose standard approvata per risonanza magnetica con mezzi di contrasto.

Tutti i pazienti, inclusi 234 con grave compromissione renale (eGFR <30 mL/min /1,73 m2) che non avevano ricevuto altri GBCA, sono stati seguiti nel corso di due anni per segni e sintomi di NSF. Nessun paziente arruolato nello studio ha sviluppato NSF.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa, il gadobutrolo si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La farmacocinetica del gadobutrolo nell’uomo è proporzionale alla dose. Oltre la dose di 0,4 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, il livello plasmatico diminuisce in maniera bifasica. Alla dose di 0,1 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, sono state misurate concentrazioni medie di 0,59 mmol di gadobutrolo/l di plasma 2 minuti dopo l’iniezione e 0,3 mmol di gadobutrolo/l di plasma 60 minuti dopo l’iniezione.

Biotrasformazione

Non sono stati individuati metaboliti nel plasma o nelle urine

Eliminazione

Entro 2 e 12 ore dalla somministrazione viene eliminato con le urine rispettivamente più del 50% e più del 90% della dose iniettata con un’emivita terminale di 1.8 ore (1.3–2.1 ore), corrispondente al tasso di eliminazione renale. Alla dose di 0,1 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, una media di 100,3 + 2,6% della dose è stata eliminata entro le 72 ore successive alla somministrazione. Nei soggetti sani la clearance renale del gadobutrolo è di 1,1 – 1,7 ml min-1 kg-1, paragonabile quindi alla clearance renale dell’inulina, a dimostrazione del fatto che il gadobutrolo viene eliminato principalmente per filtrazione glomerulare. Meno dello 0,1% della dose viene eliminato con le feci.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del gadobutrolo nella popolazione pediatrica di età inferiore a 18 anni è simile a quella negli adulti (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati condotti due studi di fase I/III a dose singola su pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.

La farmacocinetica è stata valutata in 130 pazienti di età compresa tra 2 e ˂18 anni e in 43 pazienti pediatrici con meno di 2 anni (inclusi i neonati a termine).

È stato dimostrato che il profilo farmacocinetico del gadobutrolo nei bambini di tutte le età è simile a quello degli adulti, con valori simili dell’area sotto la curva (AUC), della clearance plasmatica normalizzata al peso corpereo (CLtot), del volume di distribuzione (Vss) così come dell’emivita di eliminazione e della velocità di escrezione.

Approssimativamente il 99% (valore mediano) della dose veniva rilevata nelle urine entro 6 ore (questa informazione derivava dal gruppo di età compresa tra 2 e ˂ 18 anni).

Anziani (a partire dai 65 anni di età)

Per i fisiologici cambiamenti della funzionalità renale legata all’età, nei soggetti sani anziani (65 anni e oltre) l’esposizione sistemica è aumentata approssimativamente del 33% (uomini) e del 54% (donne) e l’emivita terminale approssimativamente del 33% (uomini) e del 58% (donne). La clearance plasmatica è ridotta circa rispettivamente del 25% (uomini) e del 35% (donne). Il recupero della dose somministrata nelle urine era completo dopo 24 h in tutti i volontari e non c’erano differenze tra volontari sani anziani e non anziani.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l’emivita plasmatica sierica del gadobutrolo è prolungata a causa della riduzione della filtrazione glomerulare. L’emivita terminale media era prolungata a 5,8 ore nei pazienti con compromissione moderata (80>CLCR30>ml/min) ed ulteriormente prolungata a 17,6 ore nei pazienti con compromissione grave non in dialisi (CLCR<30 ml/min). La clearance sierica media era ridotta a 0,49 ml/min/kg nei pazienti con compromissione da lieve a moderata (80>CLCR>30 ml/min) ed a 0,16 ml/min/kg nei pazienti con compromissione grave non in dialisi (CLCR<30 ml/min). Si è rilevato un recupero completo nelle urine entro 72 ore nei pazienti con compromissione renale media o moderata. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale grave, circa l’80 % della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine entro 5 giorni (vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti che richiedevano la dialisi, il gadobutrolo è stato quasi completamente rimosso dal siero dopo la terza dialisi.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Negli studi di tossicità riproduttiva, trattamenti endovenosi ripetuti hanno indotto un ritardo dello sviluppo embrionale nel ratto e nel coniglio ed un aumento del tasso di mortalità embrionale nel ratto, nel coniglio e nella scimmia a dosi da 8 a 16 volte superiori (sulla base dell’area della superficie corporea) o da 25 a 50 volte superiori (sulla base del peso corporeo) rispetto alla dose diagnostica nell’uomo. Non è noto se simili effetti possano essere indotti anche da una singola somministrazione. Gli studi di tossicità a dose singola e a dose ripetuta nei ratti appena nati e in quelli giovani non hanno evidenziato risultati indicativi di un rischio specifico per l’uso nei bambini di tutte le età, compresi i neonati a termine e gli infanti.

La quantità di gadobutrolo radiomarcato trasferita al ratto neonato attraverso il latte è inferiore allo 0,1% della dose somministrata per via endovenosa alla madre.

Nel ratto, l’assorbimento dopo somministrazione orale è risultato modesto, pari a circa il 5%, sulla base della frazione della dose escreta nelle urine.

Negli studi preclinici sulla sicurezza farmacologica cardiovascolare, in funzione della dose somministrata, sono stati osservati aumenti transitori della pressione del sangue e della contrattilità del miocardio. Questi effetti non sono stati osservati nell’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Calcobutrolo sodico

Trometamolo

Acido cloridrico 1 N (aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Validità dopo apertura del contenitore:

l’eventuale soluzione iniettabile non utilizzata per l’indagine deve essere eliminata. La stabilità chimica, fisica e microbiologica del prodotto dopo apertura è stata dimostrata per 24 ore a 20–25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente il tempo e le condizioni di conservazione del prodotto ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

1 flaconcino (vetro Tipo I) con un tappo (elastomero clorobutilico) e un tappo a ghiera di puro alluminio, laccato internamente e esternamente, contenente 7,5 ml, 15 ml o 30 ml di soluzione iniettabile.

1 flacone per infusione (vetro Tipo II) con un tappo (elastomero clorobutilico) e un tappo a ghiera di puro alluminio, laccato internamente e esternamente, contenente 65 ml di soluzione iniettabile.

Confezioni da:

1 e 10 flaconcini da 7.5, 15 o 30 ml di soluzione iniettabile

1 e 10 flaconi da 65 ml di soluzione iniettabile

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione di mezzo di contrasto non utilizzata nel corso dell’indagine deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

L’etichetta adesiva di tracciabilità sui flaconi/flaconcini va staccata e applicata sulla documentazione del paziente, per consentire l’accurata registrazione del mezzo di contrasto contenente gadolinio usato. Anche la dose utilizzata deve essere registrata. Se si utilizza documentazione elettronica, il nome del prodotto, il numero di lotto e la dose devono essere inseriti nella documentazione elettronica del paziente.

7. titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio

Bayer S.p.A. – Viale Certosa, 130 – 20156 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

048063097 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile“ 1 flaconcino in vetro da 7,5 ml

048063109 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile“ 1 flaconcino in vetro da 15 ml

048063111 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile“ 1 flaconcino in vetro da 30 ml

048063123 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile“ 10 flaconcini in vetro da 7,5 ml

048063135 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile“ 10 flaconcini in vetro da 15 ml

048063147 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile“ 10 flaconcini in vetro da 30 ml

048063150 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile“ 1 flacone in vetro da 65 ml

048063162 – „1.0 mmol/ml soluzione iniettabile“ 10 flaconi in vetro da 65 ml