KEVZARA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Kevzara 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Kevzara 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Kevzara 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Kevzara 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Soluzione iniettabile da 150 mg

Ogni siringa monodose preriempita contiene 150 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (131,6 mg/ml).

Ogni penna monodose preriempita contiene 150 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (131,6 mg/ml).

Soluzione iniettabile da 200 mg

Ogni siringa monodose preriempita contiene 200 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml).

Ogni penna monodose preriempita contiene 200 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml).

Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano selettivo per il recettore dell’interleuchina 6 (IL-6), prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione)

Soluzione sterile limpida, da incolore a giallo pallido a pH 6,0 circa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Kevzara in combinazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Kevzara può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide. Ai pazienti trattati con Kevzara deve essere consegnata la scheda di avvertenze per il paziente.

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Posologia

La dose raccomandata di Kevzara è 200 mg una volta ogni 2 settimane somministrata mediante iniezione sottocutanea.

La riduzione della dose da 200 mg una volta ogni 2 settimane a 150 mg una volta ogni 2 settimane è raccomandata per la gestione di neutropenia, trombocitopenia ed aumento degli enzimi epatici.

Modifica della dose:

Il trattamento con Kevzara deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un’infezione seria finché questa non è sotto controllo.

L’avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con neutropenia, ossia una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 × 109/L.

L’avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 150 × 103/μL.

Si raccomandano le seguenti modifiche di dose in caso di neutropenia, trombocitopenia o aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8):

Mancata somministrazione di una dose

Se viene mancata una dose di Kevzara e sono trascorsi 3 giorni o meno dalla dose mancata, la dose successiva deve essere somministrata il più presto possibile. La dose ancora successiva deve essere somministrata nella data regolarmente programmata. Se sono trascorsi 4 giorni o più dalla dose mancata, la dose successiva deve essere somministrata nella data regolarmente programmata, senza raddoppiare la dose.

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Popolazioni speciali

Danno renale :

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con danno renale da lieve a moderato. Kevzara non è stato studiato in pazienti con danno renale grave (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica :

La sicurezza e l’efficacia di Kevzara non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti con sierologia positiva per il virus dell’epatite B (HBV) o dell’Epatite C (HCV) (vedere paragrafo 4.4).

Anziani :

Non è richiesto l’aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica :

La sicurezza e l’efficacia di Kevzara nei bambini e ragazzi di età fino a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo.

Il contenuto totale (1,14 ml) della siringa/penna preriempita deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. È necessario effettuare una rotazione dei siti di iniezione (addome, coscia e parte superiore del braccio) a ogni iniezione. Kevzara non deve essere iniettato in pelle dolorante o danneggiata, o che presenti contusioni o cicatrici.

Il paziente può iniettarsi autonomamente Kevzara, oppure Kevzara può essere somministrato dalla persona che assiste il paziente, se l’operatore sanitario curante determina che ciò sia appropriato. Deve essere fornito l’addestramento appropriato ai pazienti e/o alle persone che li assitono sulla preparazione e la somministrazione di Kevzara prima dell’uso.

Per ulteriori dettagli sulla somministrazione di questo prodotto medicinale, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Infezioni severe, attive (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità di Kevzara

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il marchio ed il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati con chiarezza.

Infezioni severe

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare l’eventuale manifestazione di segni e sintomi di infezione durante il trattamento con Kevzara (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Dal momento che, in generale, l’incidenza delle infezioni è più alta negli anziani, è necessario prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti anziani.

Kevzara non deve essere somministrato a pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni localizzate. Valutare i rischi e i benefici del trattamento prima di avviare la somministrazione di Kevzara in pazienti che presentino le seguenti caratteristiche:

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esposizione a tubercolosi; oppure

aver vissuto o soggiornato in aree colpite da tubercolosi o micosi endemiche.

Il trattamento con Kevzara deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione seria od opportunistica.

Un paziente che sviluppi una infezione durante il trattamento con Kevzara deve essere sottoposto prontamente anche ad esami diagnostici completi adatti a un paziente immunocompromesso; deve essere avviata una terapia antimicrobica idonea e il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione.

Sono state riportate infezioni gravi e a volte letali dovute ad agenti patogeni batterici, micobatterici, micotici invasivi, virali od opportunistici di altro tipo in pazienti che ricevono agenti immunosoppressori compreso Kevzara per l’AR. Le infezioni gravi osservate con maggior frequenza con Kevzara sono state polmonite e cellulite (vedere paragrafo 4.8). Fra le infezioni opportunistiche manifestatesi con Kevzara, sono state segnalati casi di tubercolosi, candidiasi e pneumocistosi. In casi isolati, si sono osservate infezioni disseminate piuttosto che localizzate in pazienti che spesso assumevano immunosoppressori concomitanti quali MTX o corticosteroidi, che, in aggiunta alla presenza di AR, potevano predisporli alle infezioni.

Tubercolosi

Prima di iniziare il trattamento con Kevzara, i pazienti devono essere valutati per la presenza di eventuali fattori di rischio per la tubercolosi e sottoposti a test per verificare la presenza di un’eventuale infezione latente. I pazienti con tubercolosi latente o attiva devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima dell’inizio della somministrazione di Kevzara. Si deve considerareil ricorso alla terapia antitubercolare prima di iniziare la terapia con Kevzara in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non sia possibile confermare un ciclo di trattamento adeguato e in pazienti che abbiano riportato risultati negativi al test per la tubercolosi latente, ma che presentino fattori di rischio per infezioni tubercolari. Quando si valuta la terapia antitubercolare, può essere appropriato consultare un medico specializzato in tubercolosi.

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare lo sviluppo di segni e sintomi di tubercolosi, anche nel caso di pazienti che abbiano riportato risultati negativi a test di verifica di un’eventuale infezione latente da tubercolosi prima di avviare la terapia.

Riattivazione virale

È stata segnalata riattivazione virale in associazione a terapie biologiche di immunosoppressione.

Negli studi clinici con Kevzara sono stati osservati casi di herpes zoster. Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B; tuttavia, i pazienti a rischio di riattivazione erano stati esclusi.

Parametri di laboratorio

Conta dei neutrofili

Il trattamento con Kevzara è stato associato a una maggiore incidenza dell’abbassamento della ANC. L’abbassamento dell’ANC non è risultato associato a una maggiore incidenza di infezioni, comprese le infezioni gravi.

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Conta piastrinica

Negli studi clinici il trattamento con Kevzara è stato associato ad una riduzione della conta piastrinica. La riduzione della conta piastrinica non era associata a eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8).

Enzimi epatici

Il trattamento con Kevzara è stato associato a una maggiore incidenza di aumento delle transaminasi. Negli studi clinici questi aumenti erano transitori e non hanno determinato alcuna lesione epatica clinicamente evidente (vedere paragrafo 4.8). È stata osservata una maggiore frequenza ed entità di questi aumenti nei casi in cui sono stati impiegati medicinali potenzialmente epatotossici (ad es. MTX) in associazione a Kevzara.

L’avvio del trattamento con Kevzara non è raccomandato per i pazienti con transaminasi elevate, quali ALT o AST superiori a 1,5 x ULN. Nei pazienti che sviluppano livelli di ALT superiori a 5 x ULN, il trattamento con Kevzara deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).

I livelli di ALT e AST devono essere monitorati da 4 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia e in seguito ogni 3 mesi. Quando sia clinicamente indicato, valutare altre prove di funzionalità epatica quali l’analisi della bilirubina. Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della dose in base agli aumenti delle transaminasi, vedere il paragrafo 4.2.

Anomalie dei lipidi

I livelli dei lipidi possono abbassarsi nei pazienti con infiammazione cronica. Il trattamento con Kevzara è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici quali colesterolo LDL, colesterolo HDL e/o trigliceridi (vedere paragrafo 4.8).

I parametri lipidici devono essere valutati circa 4–8 settimane dopo l’avvio del trattamento con Kevzara e in seguito a intervalli di circa 6 mesi.

I pazienti devono essere gestiti in conformità con le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia.

Perforazione gastrointestinale e diverticolite

Sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale e diverticolite in associazione con Kevzara.

È stata segnalata perforazione gastrointestinale nei pazienti con o senza diverticolite. Utilizzare Kevzara con cautela nei pazienti con anamnesi di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentano sintomi addominali di nuova insorgenza quale dolore persistente con febbre devono essere valutati tempestivamente (vedere paragrafo 4.8).

Tumorigenesi

Il trattamento con immunosoppressori può determinare un più alto rischio di tumorigenesi. L’effetto del trattamento con Kevzara sullo sviluppo di tumori non è noto, ma negli studi clinici sono stati segnalati casi di tumore (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni da ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni da ipersensibilità in associazione con Kevzara (vedere paragrafo 4.8). Rash nel sito di iniezione, rash e orticaria sono state le reazioni da ipersensibilità più frequenti. Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico se manifestano qualsiasi sintomo di reazione da ipersensibilità. Al manifestarsi di anafilassi o altre reazioni da ipersensibilità, la somministrazione di Kevzara deve essere interrotta immediatamente. Kevzara non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota a sarilumab (vedere paragrafo 4.3).

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Compromissione epatica

Il trattamento con Kevzara non è raccomandato in pazienti con malattia epatica attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Vaccinazioni

Evitare l’uso concomitante di vaccini vivi e vaccini vivi attenuati durante il trattamento con Kevzara, dato che non ne è stata stabilita la sicurezza clinica. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da parte di persone a cui sono stati somministrati vaccini vivi nei confronti di pazienti in terapia con Kevzara. Prima dell’avvio di Kevzara, si raccomanda che tutti i pazienti siano stati sottoposti a tutte le immunizzazioni previste dalle attuali linee guida per l’immunizzazione. L’intervallo fra la somministrazione di vaccini vivi e l’avvio della terapia con Kevzara deve conformarsi alle attuali linee guida di vaccinazione relative agli agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.5).

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da AR hanno un maggior rischio di patologie cardiovascolari ed è necessario gestire i loro fattori di rischio (ad es. ipertensione, iperlipidemia) nell’ambito dello standard di cura consueto.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

In base alle analisi farmacocinetiche dipopolazione e nei confronti fra studi l’esposizione al sarilumab non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di MTX. Non si prevede che l'esposizione a MTX sia alterata dalla somministrazione concomitante di sarilumab; tuttavia non sono stati raccolti dati clinici in merito. Kevzara non è stato sperimentato in combinazione con inibitori delle janus chinasi (JAK) o con DMARD biologici quali gli agonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).

Vari studi umani in vitro e un numero limitato di studi in vivo hanno dimostrato che le citochine e i relativi modulatori citochinici possono influenzare l’espressione e l’attività di specifici enzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4) e hanno pertanto il potenziale di alterare la farmacocinetica dei medicinali somministrati contemporaneamente che sono substrati di questi enzimi. Livelli elevati di interleuchina 6 (IL-6), come si verificano nei pazienti affetti da AR, possono ridurre l’attività del CYP e quindi aumentare i livelli di farmaco rispetto ai soggetti senza AR. Il blocco della segnalazione dell’IL-6 da parte di antagonisti del recettore ^ dell’interleuchina 6 (IL-^^^^ quale sarilumab può invertire l’effetto inibitorio dell’IL-6 e ripristinare l’attività del CYP, portando a concentrazioni alterate dei medicinali.

La modulazione dell’effetto dell’IL-6 sugli enzimi CYP da parte di sarilumab può essere clinicamente rilevante per i substrati del CYP con uno stretto indice terapeutico, nei quali la dose viene regolata individualmente. Al momento dell’avvio o dell’interruzione della terapia con Kevzara in pazienti trattati con prodotti medicinali che siano substrato del CYP, è necessario effettuare un monitoraggio terapeutico dell’effetto (ad es. warfarina) o della concentrazione del farmaco (ad es. teofillina) e la dose individuale del prodotto medicinale deve essere regolata secondo necessità.

Va esercitata cautela nei pazienti che iniziano il trattamento con Kevzara mentre è in corso la terapia con substrati del CYP3A4 (ad es. contraccettivi orali o statine), dato che Kevzara può invertire l’effetto inibitorio dell’IL-6 e ripristinare l’attività del CYP3A4, portando a una riduzione dell’esposizione al farmaco e dell’attività del farmaco substrato del CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). L’interazione di sarilumab con substrati di altri CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) non è stata studiata.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di sarilumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Kevzara non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui le condizioni cliniche della donna richiedano trattamento con sarilumab.

Allattamento con latte materno

Non è noto se sarilumab sia escreto nel latte materno o sia assorbito per via sistemica dopo l’ingestione. L’escrezione di sarilumab nel latte non è stata studiata sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

Poichè le IgG1 vengono secrete nel latte umano, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia con sarilumab, tenendo in considerazione sia il beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non è disponibile alcun dato sull’effetto di sarilumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno indicato alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Kevzara non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni osservate con Kevzara negli studi clinici sono state neutropenia, aumento diALT, eritema nel sito di iniezione, infezioni del tratto respiratorio superiore e infezioni del tratto urinario.

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezioni (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di Kevzara in combinazione con DMARD è stata valutata in base a dati raccolti da sette studi clinici, due dei quali erano controllati con placebo, per un totale di 2887 pazienti (popolazione di sicurezza a lungo termine). Fra questi, 2170 pazienti hanno assunto Kevzara per almeno 24 settimane, 1546 per almeno 48 settimane, 1020 per almeno 96 settimane e 624 per almeno 144 settimane.

La frequenza delle reazioni avverse elencate sotto è stata definita adottando la seguente convenzione: molto comune ^^ 1/10); comune ( ^ 1/100 , < 1/10); non comune ( ^ 1/1.000 , < 1/100); raro ( ^ 1/10.000 , < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

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Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

Nella popolazione controllata con placebo, i tassi di infezione erano rappresentati da 84.5, 81.0 e 75.1 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente nei gruppi da 200 mg e da 150 mg di Kevzara + DMARD e placebo + DMARD. Le infezioni più comunemente segnalate (dal 5% al 7% dei pazienti) sono infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie e nasofaringite. I tassi di infezione grave erano rappresentati da 4.3, 3.0 e 3.1 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente nei gruppi da 200 mg e da 150 mg di Kevzara + DMARD e placebo + DMARD.

Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD , i tassi di infezioni e di infezioni gravi sono stati rispettivamente di 57,3 e 3,4 eventi per 100 annipaziente.

Le infezioni gravi osservate con maggior frequenza comprendevano polmonite e cellulite. Sono stati segnalati casi di infezione opportunistica (vedere paragrafo 4.4).

I tassi complessivi di infezioni e infezioni gravi nella popolazione che assumeva Kevzara in monoterapia erano coerenti con quelli relativi alla popolazione che assumeva Kevzara + DMARD.

Perforazione gastrointestinale

È stata segnalata perforazione gastrointestinale in pazienti con o senza diverticolite. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato perforazioni gastrointestinali assumeva farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o metotrexato. Il contributo di questi farmaci concomitanti rispetto a Kevzara allo sviluppo di perforazioni gastrointestinali non è noto (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni da ipersensibilità

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Nella popolazione controllata con placebo, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di reazioni da ipersensibilità era superiore fra quelli trattati con Kevzara (0,9% nel gruppo che ne assumeva 200 mg, 0,5% nel gruppo che ne assumeva 150 mg) rispetto al placebo (0,2%). I tassi di interruzione dovuta a ipersensibilità nella popolazione di sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia sono stati coerenti con quelli relativi alla popolazione controllata con placebo. Nella popolazione controllata con placebo, ha segnalato eventi avversi gravi di reazione da ipersensibilità lo 0,2% dei pazienti trattati con Kevzara 200 mg una volta ogni 2 settimane + DMARD, e nessun paziente nel gruppo che assumeva Kevzara 150 mg una volta ogni 2 settimane + DMARD.

Reazioni in sede di iniezione

Nella popolazione controllata con placebo, sono state segnalate reazioni nella sede dell’iniezione nel 9,5%, nell’8% e nel 1,4% dei pazienti che assumevano rispettivamente Kevzara 200 mg, 150 mg e placebo. Queste reazioni in sede di iniezione (compresi eritema e prurito) erano di gravità lieve per la maggior parte dei pazienti. Due pazienti che assumevano Kevzara (0,2%) hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni in sede di iniezione.

Anomalie di laboratorio

Per consentire un confronto diretto della frequenza di anomalie di laboratorio fra il placebo e il trattamento attivo, sono stati utilizzati i dati delle settimane 0–12, che erano precedenti al momento in cui è stato consentito ai pazienti di passare dal placebo a Kevzara.

Conta dei neutrofili

Si sono verificati abbassamenti delle conte dei neutrofili al di sotto di 1 × 109/L nel 6,4% e nel 3,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD, rispetto a nessun paziente nel gruppo che assumeva placebo + DMARD. Si sono verificati abbassamenti delle conte dei neutrofili al di sotto di 0,5 × 109/L nello 0,8% e nello 0,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD. Nei pazienti che hanno manifestato un abbassamento della conta dei neutrofili (ANC), le modifiche del regime di trattamento quali l’interruzione o una riduzione della dose di Kevzara hanno avuto come risultato l’aumento o la normalizzazione dell’ANC (vedere paragrafo 4.2). L’abbassamento dell’ANC non era associato a una maggiore incidenza di infezioni, comprese le infezioni gravi.

Nella popolazione di sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sulla conta dei neutrofili sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Conta piastrinica

Si sono verificati abbassamenti delle conte piastriniche al di sotto di 100 × 103/μL nell’1,2% e nello 0,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di Kevzara + DMARD, rispetto a nessun paziente nel gruppo che assumeva placebo + DMARD.

Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sulla conta piastrinica sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo.

Non vi sono stati eventi di sanguinamento associati all’abbassamento della conta piastrinica.

Enzimi epatici

Le anomalie degli enzimi epatici sono riassunte nella Tabella 2. Nei pazienti che hanno manifestato un aumento degli enzimi epatici, le modifiche del regime di trattamento quali l’interruzione di Kevzara o una riduzione della sua dose hanno avuto come risultato la diminuzione o la normalizzazione degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.2). Questi aumenti non erano associati ad aumenti clinicamente rilevanti della bilirubina diretta, né ad evidenze cliniche di epatite o di insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 2: Incidenza delle anomalie degli enzimi epatici negli studi clinici controllati

Lipidi

Nella popolazione controllata con placebo i parametri lipidici (LDL, HDL e trigliceridi) sono stati valutati per la prima volta 4 settimane dopo l’inizio della terapia con Kevzara+ DMARD. Alla Settimana 4 l’LDL medio è aumentato di 14 mg/dL; i trigliceridi medi sono aumentati di 23 mg/dL; e l’HDL medio è aumentato di 3 mg/dL. Dopo la Settimana 4 non sono stati osservati ulteriori aumenti. Non vi sono state differenze significative fra le diverse dosi.

Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sui parametri lipidici sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, con Kevzara esiste il rischio di immunogenicità.

Nella popolazione controllata con placebo, il 4,0%, il 5,6% e il 2,0% dei pazienti trattati rispettivamente con Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD e placebo + DMARD ha presentato una risposta positiva al dosaggio di anticorpi anti-farmaco (ADA). Sono state rilevate risposte positive al dosaggio di anticorpi neutralizzante (NAb) nell’1,0%, nell’1,6% e nello 0,2% dei pazienti trattati rispettivamente con Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg e placebo.

Nella popolazione che assumeva Kevzara in monoterapia, le osservazioni sono state coerenti con quelle relative alla popolazione Kevzara + DMARD.

La formazione di anticorpi anti-farmaco (ADA) può influire sulla farmacocinetica di Kevzara. Non è stata osservata alcuna correlazione fra lo sviluppo di ADA e la perdita di efficacia o la manifestazione di eventi avversi.

Il rilevamento di una risposta immunitaria dipende notevolmente dalla sensibilità e la specificità dei test utilizzati e dalle condizioni dei test. Per questi motivi, il confronto fra l’incidenza di anticorpi contro Kevzara e l’incidenza di anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante.

Tumorigenesi

Nella popolazione controllata con placebo, si sono manifestati tumori in egual misura nei pazienti che assumevano Kevzara + DMARD e in quelli che assumevano placebo + DMARD (1,0 eventi per 100 anni-paziente).

Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva Kevzara + DMARD e in quella che assumeva Kevzara in monoterapia, i tassi di tumorigenesi sono stati coerenti con quelli osservati nella popolazione controllata con placebo (vedere paragrafo 4.4).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

I dati disponibili sul sovradosaggio di Kevzara sono limitati. Non c’è un trattamento specifico per il sovradosaggio di Kevzara. In caso di sovradosaggio, è necessario tenere il paziente sotto stretta osservazione, somministrargli un trattamento sintomatico ed istituire le misure di sostegno necessarie.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC14

Meccanismo d’azione

Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano (sottotipo IgG1) che si lega specificamente ai recettori dell’IL-6 (IL-6R^) sia solubili che legati alla membrana e inibisce la segnalazione mediata dall’IL-6 che coinvolge la glicoproteina 130 (gp130), proteina ubiquitaria trasduttrice del segnale, e il trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT-3).

Nei test funzionali su cellule umane, sarilumab è stato in grado di bloccare la cascata del segnale dell’IL-6, misurato in termini di inibizione dello STAT-3, solo in presenza di IL-6.

L’IL-6 è una citochina pleiotropica che stimola risposte cellulari diversificate quali proliferazione, differenziazione, sopravvivenza e apoptosi e che può attivare gli epatociti per rilasciare proteine di fase acuta, quali la proteina C-reattiva (CRP) e la proteina amiloide sierica A. Alti livelli di IL-6 si trovano nel liquido sinoviale dei pazienti che soffrono di artrite reumatoide e giocano un ruolo sia nell’infiammazione patologica che nella distruzione articolare che sono segni distintivi dell’AR. L’IL-6 partecipa a svariati processi fisiologici quali la migrazione e l’attivazione dei linfociti T, dei linfociti B, dei monociti e degli osteoclasti che portano all’infiammazione sistemica, all’infiammazione sinoviale e all’erosione ossea dei pazienti con AR.

L’attività di sarilumab nel ridurre l’infiammazione è associata ad alterazioni di laboratorio quali la diminuzione dell’ANC e l’aumento dei lipidi (vedere paragrafo 4.4).

Effetti farmacodinamici

Dopo la somministrazione sottocutanea (SC) di una singola dose di sarilumab 200 mg e 150 mg in pazienti con AR, è stata osservata una rapida riduzione dei livelli di CRP. I livelli si sono ridotti fino a raggiungere quelli normali già 4 giorni dopo l’inizio del trattamento. Dopo la somministrazione di una dose singola di sarilumab, nei pazienti con AR, l’ANC è sceso al punto più basso 3–4 giorni dopo per poi ritornareverso i valoribasali (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con sarilumab ha determinato una diminuzione del fibrinogeno e del siero amiloide A, oltre ad aumenti dell’emoglobina e dell’albumina sierica.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di Kevzara sono state valutate in tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati (MOBILITY e TARGET erano studi controllati con placebo e MONARCH era uno studio controllato con comparatore attivo) in pazienti di età superiore a 18 anni con artrite reumatoide attiva da moderata a severa diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). I pazienti avevano almeno 8 articolazioni dolorabili e 6 tumefatte al basale.

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Studi controllati con placebo

Lo studio MOBILITY ha valutato 1.197 pazienti con AR con risposta inadeguata al MTX. I pazienti hanno ricevuto Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg o placebo ogni 2 settimane con MTX concomitante. Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una risposta ACR20 alla Settimana 24, le variazioni dal basale nel punteggio riportato nel Questionario di valutazione dello stato di salute – Indice di disabilità (HAQ-DI) alla Settimana 16 e la variazione dal basale del punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) alla Settimana 52.

Lo studio TARGET ha valutato 546 pazienti con AR che avevano avuto una risposta clinica inadeguata o erano intolleranti a uno o più antagonisti del TNF-^^ I pazienti hanno ricevuto Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg o placebo ogni 2 settimane con DMARD convenzionali (cDMARD) concomitanti. Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR20 alla Settimana 24 e le variazioni dal basale del punteggio HAQ-DI alla Settimana 12.

Risposta clinica

Le percentuali di pazienti trattati con Kevzara + DMARD che hanno raggiunto risposte ACR20, ACR50 e ACR70 negli studi MOBILITY e TARGET sono indicate nella Tabella 3. In entrambi gli studi, i pazienti trattati con 200 mg o 150 mg di Kevzara + DMARD ogni due settimane presentavano tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 più elevati rispetto ai pazienti trattati con placebo alla Settimana 24. Queste risposte sono perdurate per 3 anni di terapia in uno studio di estensione in aperto.

In MOBILITY, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Kevzara 200 mg o 150 mg ogni due settimane insieme a MTX ha raggiunto la remissione, definita dal punteggio di attività della malattia con valutazione su 28 articolazioni e l’indice del livello di proteina C reattiva (DAS28-CRP) < 2,6 rispetto a quelli trattati con placebo + MTX alla Settimana 52. I risultati a 24 settimane di TARGET sono stati simili a quelli a 52 settimane di MOBILITY (vedere Tabella 3).

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Tabella 3: Risposta clinica alle Settimane 12, 24 e 52 negli studi controllati con placebo MOBILITY e TARGET

† Valore p < 0,01 per la differenza dal placebo

†† Valore p < 0,001 per la differenza dal placebo

†††Valore p < 0,0001 per la differenza dal placebo

‡Endpoint primario

§ NA=Non applicabile, dato che TARGET era uno studio di 24 settimane

¶Risposta clinica importante = ACR70 per almeno 24 settimane consecutive durante il periodo di 52 settimane

In entrambi gli studi MOBILITY e TARGET sono stati osservati tassi di risposta ACR20 superiori rispetto al placebo entro 2 settimane, che sono stati mantenuti per l’intera durata degli studi (vedere Figure 1 e 2).

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Figura 1: Percentuale di risposta ACR20 per visita in MOBILITY

Figura 2: Percentuale di risposta ACR20 per visita in TARGET

I risultati dei componenti dei criteri di risposta ACR alla Settimana 24 in MOBILITY e TARGET sono indicati nella Tabella 4. I risultati a 52 settimane di MOBILITY sono stati simili a quelli a 24 settimane di TARGET.

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Tabella 4: Riduzioni medie fra basale e Settimana 24 nei componenti del punteggio ACR

q2w = ogni 2 settimane

‡ Scala analogico-visiva

†Valore p < 0,01 per la differenza dal placebo

††Valore p < 0,001 per la differenza dal placebo

†††Valore p < 0,0001 per la differenza dal placebo

Risposta radiografica

In MOBILITY, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è stato espresso in termini di variazione del punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di restringimento dello spazio articolare alla Settimana 52. Sono state ottenute radiografie delle mani e dei piedi al basale, a 24 settimane e a 52 settimane e valutate indipendentemente da almeno due lettori ben addestrati che agivano in cieco rispetto al gruppo di trattamento cui fosse stato assegnato il paziente e al numero di visita.

Entrambe le dosi di Kevzara + MTX sono state superiori a placebo + MTX nella variazione dal basale del mTSS a 24 e a 52 settimane (vedere Tabella 5). È stata segnalata una progressione inferiore dei punteggi sia dell’erosione che del restringimento dello spazio articolare a 24 e a 52 settimane nei gruppi di trattamento con sarilumab rispetto al gruppo del placebo.

Il trattamento con Kevzara + MTX è stato associato a una progressione radiografica significativamente inferiore del danno strutturale rispetto al placebo. Alla Settimana 52, il 55,6% dei pazienti che assumevano Kevzara 200 mg e il 47,8% dei pazienti che assumevano Kevzara 150 mg non riportava alcuna progressione del danno strutturale (definito come variazione del TSS di zero o meno) rispetto al 38,7% dei pazienti che assumevano il placebo.

Il trattamento con Kevzara 200 mg e 150 mg + MTX ha inibito la progressione del danno strutturale rispettivamente del 91% e del 68%, rispetto a placebo + MTX alla Settimana 52.

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L’efficacia di sarilumab con DMARD concomitanti sull’inibizione della progressione radiografica che è stata valutata nell’ambito degli endpoint primari alla Settimana 52 di MOBILITY è stata mantenuta fino a tre anni dopo l’inizio del trattamento.

Tabella 5: Variazione radiografica media dal basale alle Settimane 24 e 52 in MOBILITY

* q2w= ogni 2 settimane

† Valore p <0,001

† † Valore p <0,0001

‡ Endpoint primario

Risposta della funzionalità fisica

In MOBILITY e TARGET sono state valutate la funzionalità fisica e la disabilità mediante il Questionario di valutazione dello stato di salute – Indice di disabilità (HAQ-DI). I pazienti che assumevano Kevzara 200 mg o 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore della funzionalità fisica dal basale rispetto al gruppo del placebo alla Settimana 16 e alla Settimana 12, rispettivamente, in MOBILITY e TARGET.

MOBILITY ha dimostrato un miglioramento significativo della funzionalità fisica, misurata mediante l’HAQ-DI alla Settimana 16 rispetto al placebo (-0,58, –0,54 e –0,30 rispetti­vamente per Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX e placebo + MTX, ogni due settimane). TARGET ha dimostrato un miglioramento significativo di punteggi HAQ-DI alla Settimana 12 rispetto al placebo (0,49, –0,50 e –0,29 rispetti­vamente per Kevzara 200 mg + DMARD, Kevzara 150 mg + DMARD e placebo + DMARD, ogni due settimane).

In MOBILITY, il miglioramento della funzionalità fisica misurato mediante il questionario HAQ-DI è stato mantenuto fino alla Settimana 52 (-0,75, –0,71 e –0,46 rispetti­vamente per i gruppi di trattamento Kevzara 200 mg + MTX, Kevzara 150 mg + MTX e placebo + MTX).

I pazienti trattati con Kevzara + MTX (il 47,6% nel gruppo di trattamento 200 mg e il 47,0% nel gruppo di trattamento 150 mg) hanno ottenuto un miglioramento clinicamente rilevante nell’HAQ-DI (variazione dal basale di ^^^^ unità) alla Settimana 52 rispetto al 26,1% del gruppo di trattamento con placebo + MTX.

Esiti riferiti dal paziente

Lo stato generale di salute è stato valutato mediante questionario Short Form Health Survey (SF-36). In MOBILITY e TARGET, i pazienti che assumevano Kevzara 200 mg + DMARD ogni due

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settimane o Kevzara 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al gruppo del placebo nel riepilogo della componente fisica (PCS) e nessun peggioramento del riepilogo della componente mentale (MCS) alla Settimana 24. I pazienti che assumevano Kevzara 200 mg + DMARD hanno segnalato un miglioramento maggiore rispetto al placebo in ambiti quali funzionalità fisica, ruolo fisico, dolore corporeo, percezione generale della salute, vitalità, funzione sociale e salute mentale.

L’affaticamento è stato valutato mediante la scala di valutazione funzionale della terapia per le malattie croniche (FACIT)-Affaticamento. In MOBILITY e TARGET, i pazienti che assumevano sarilumab 200 mg + DMARD ogni due settimane o sarilumab 150 mg + DMARD ogni due settimane hanno dimostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al gruppo placebo + DMARD.

Studio controllato con comparatore attivo

MONARCH era uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy che ha confrontato Kevzara 200 mg in monoterapia con adalimumab 40 mg in monoterapia somministrato sottocute ogni due settimane in 369 pazienti con AR attiva da moderata a severa ritenuti inappropriati al trattamento con MTX, compresi quelli che erano intolleranti o caratterizzati da risposta inadeguata al MTX.

Kevzara 200 mg si è dimostrato superiore ad adalimumab 40 mg nella riduzione dell’attività di malattia e nel miglioramento della funzione fisica, con un numero maggiore di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica in 24 settimane (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia di MONARCH

*Comprende i pazienti che hanno aumentato la frequenza del dosaggio di adalimumab 40 mg a ogni settimana per risposta inadeguata

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha posticipato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kevzara (sarilumab) in uno o più sottoinsiemi della popolazione pediatrica con artrite idiopatica cronica (compresa l’artrite reumatoide, la spondiloartrite, l’artrite psoriasica e l’artrite idiopatica giovanile) (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di sarilumab è stata caratterizzata in 2.186 pazienti con AR trattati con sarilumab che comprendevano 751 pazienti trattati con dosi sottocutanee da 150 mg e 891 pazienti trattati con dosi sottocutanee da 200 mg ogni due settimane per un periodo fino a 52 settimane.

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Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di sarilumab dopo iniezione SC è stata stimata essere dell’80% attraverso un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Il valore mediano di tmax dopo una singola dose sottocutanea è stato osservato dopo 2–4 giorni. Dopo dosi multiple da 150 a 200 mg ogni due settimane, lo stato stazionario era raggiunto in 12–16 settimane con unaccumulo di 2–3 volte rispetto all’esposizione dopodose singola.

Per quanto riguarda il regime da 150 mg ogni due settimane, l’area sotto la curva (AUC) media stimata allo stato stazionario (± deviazione standard, SD), Cmin, e Cmax di sarilumab erano rispettivamente 210 ± 115 mg.giorno/L, 6,95 ± 7,60 mg/L e 20,4 ± 8,27 mg/L.

Per quanto riguarda il regime da 200 mg ogni due settimane, l’AUC media stimata allo stato stazionario (± SD), Cmin, e Cmax di sarilumab erano rispettivamente 396 ± 194 mg.giorno/L, 16,7 ± 13,5 mg/L e 35,4 ± 13,9 mg/L.

In uno studio di usabilità l’esposizione a sarilumab dopo 200 mg Q2W è stata leggermente superiore (Cmax + 24–34%, AUC(0–2w) +7–21%) dopo l’uso di una penna preriempita rispetto alla siringa preriempita.

Distribuzione

Nei pazienti affetti da AR, il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario era di 8,3 L.

Biotrasformazione

Il pathway metabolico di sarilumab non è stato caratterizzato. Quale anticorpo monoclonale, ci si aspetta che sarilumab sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi mediante pathways catabolici nello stesso modo in cui ciò avviene per le IgG endogene.

Eliminazione

Sarilumab viene eliminato da pathwaylineare e non lineare parallelamente. Alle concentrazioni più elevate l’eliminazione avviene prevalentemente attraverso un pathway proteolitico lineare non saturabile, mentre a quelle più basse, predomina l’eliminazione non lineare saturabile target-mediata. Questi pathways di eliminazione parallela determinano un’emivita iniziale di 8–10 giorni, e si stima un’emivita effettiva allo stato stazionario di 21 giorni.

Dopo l’ultima dose allo stato stazionario di 150 mg e 200 mg di sarilumab, i tempi mediani per arrivare ad una concentrazione non rilevabile sono rispettivamente di 30 e 49 giorni.

Gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati per via renale o epatica.

Linearità/non linearità

Nei pazienti con AR è stato osservato un aumento più che proporzionale alla dose dell’esposizione farmacocinetica. Allo stato stazionario, l’esposizione nell’arco dell’intervallo di dosaggio misurato mediante area sotto la curva (AUC) è aumentata di circa 2 volte con un aumento di 1,33 volte della dose da 150 a 200 mg ogni due settimane.

Interazioni con i substrati del CYP450

Simvastatina è un substrato del CYP3A4 e OATP1B1. In 17 pazienti con AR, una settimana dopo la somministrazione sottocutanea singola di sarilumab 200mg, l’esposizione a simvastatina e simvastatina acida è diminuita del 45% e del 36% rispettivamente (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Età, genere, etnia e peso corporeo

Le analisi di farmacocinetica di popolazionecondotte sui pazienti adulti con AR (di età compresa fra 18 e 88 anni con il 14% al di sopra dei 65 anni) hanno dimostrato che l’età, il genere e la razza non hanno influenzato in modo significativo la farmacocinetica del sarilumab.

Il peso corporeo ha influito sulla farmacocinetica di sarilumab. Nei pazienti con peso corporeo più elevato (>100 Kg), entrambe le dosi da 150 mg e 200 mg hanno dimostrato di essere efficaci; tuttavia i pazienti di peso >100 Kg hanno ricevuto benefici terapeutici maggiori con la dose da 200 mg.

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Danno renale

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto del danno renale sulla farmacocinetica di sarilumab. Un danno renale da lieve a moderato non ha influito sulla farmacocinetica di sarilumab. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con danno renale da lieve a moderato. Non sono stati studiati pazienti con danno renale grave.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di sarilumab (vedere paragrafo 4.2).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano alcun pericolo speciale per l’uomo in base agli studi di tossicità a dosi ripetute, valutazione del rischio di carcinogenicità e studi di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo.

Non sono stati effettuati studi su modelli animali a lungo termine per stabilire la potenziale carcinogenicità del sarilumab. Il peso dell’evidenza di inibizione dell’IL-^^^ indica soprattutto effetti antitumorali mediati da meccanismi multipli che comportano prevalentemente l’inibizione diSTAT-3. Gli studi in vitro e in vivo con sarilumab che utilizzavano linee cellulari tumorali umane hanno evidenziato l’inibizione dell’attivazione di STAT-3 e l’inibizione della crescita tumorale nei modelli animali con xenotrapianto di tumore umano.

Gli studi di fertilità condotti su topi maschi e femmine utilizzando un anticorpo surrogato murino contro l’IL-6R^ di topo non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità.

In uno studio potenziato sulla tossicità evolutiva comprensivo di casi pre e post-natali eseguito su scimmie Cynomolgus gravide è stato somministrato sarilumab una volta alla settimana per via endovenosa dalle prime fasi della gestazione alla nascita naturale (circa 21 settimane). L’esposizione materna fino a circa 83 volte l’esposizione umana in base all’AUC dopo dosi sottocutanee di 200 mg ogni 2 settimane, non ha causato alcun effetto materno o embrio-fetale. Sarilumab non ha avuto alcun effetto sul mantenimento della gravidanza né sui neonati valutati fino a 1 mese dopo la nascita in termini di misurazioni del peso corporeo, di parametri di sviluppo funzionale o morfologico, comprese le valutazioni scheletriche, di immunofenotipo dei linfociti del sangue periferico e di valutazioni microscopiche. Sarilumab è stato rilevato nel siero dei neonati fino a 1 mese di età. L’escrezione di sarilumab nel latte delle scimmie Cynomolgus non è stata studiata.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Istidina

Arginina

Polisorbato 20

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

36 mesi.

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Una volta tolto dal frigorifero, Kevzara deve essere somministrato entro 14 giorni e non deve essere conservato al di sopra di 25 ºC.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.

Conservare la siringa preriempita/penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Tutte le presentazioni contengono 1,14 ml di soluzione in una siringa (vetro di tipo 1) dotata di ago fisso in acciaio inossidabile e stantuffo in elastomero.

Siringa preriempita da 150 mg:

La siringa preriempita per uso singolo ha un cappuccio dell’ago in elastomero stirene butadiene ed è dotata di asticella dello stantuffo in polistirene bianco e di una flangia per l’appoggio delle dita in polipropilene arancione chiaro.

Siringa preriempita da 200 mg:

La siringa preriempita per uso singolo ha un cappuccio dell’ago in elastomero stirene butadiene ed è dotata di asticella dello stantuffo in polistirene bianco e di una flangia per l’appoggio delle dita in polipropilene arancione scuro.

Penna preriempita da 150 mg:

I componenti della siringa sono pre-assemblati in una penna preriempita monouso con copri-ago giallo e cappuccio arancione chiaro.

Penna preriempita da 200 mg:

I componenti della siringa sono pre-assemblati in una penna preriempita monouso con copri-ago giallo e cappuccio arancione scuro.

Confezioni disponibili:

^ 1 siringa preriempita

^ 2 siringhe preriempite

^ Confezione multipla contenente 6 (3 confezioni da 2) siringhe preriempite

^ 1 penna preriempita

^ 2 penne preriempite

^ Confezione multipla contenente 6 (3 confezioni da 2) penne preriempite

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La siringa preriempita/penna preriempita deve essere ispezionata prima dell’uso. La soluzione non deve essere utilizzata se è torbida o ha cambiato colore o se contiene particelle o se qualsiasi parte del dispositivo presenta segni di danneggiamento.

Dopo aver estratto la siringa preriempita/penna preriempita dal frigorifero, è necessario farle raggiungere la temperatura ambiente (<25°C) prima di iniettare Kevzara.

Sono disponibili istruzioni complete per la somministrazione di Kevzara in siringa preriempita/penna preriempita nel foglio illustrativo della confezione.

Documento reso disponibile da AIFA il 15/12/2021 21

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Dopo l’uso collocare la siringa/penna preriempita in un contenitore resistente alle perforazioni e smaltirla come richiesto dalle normative locali. Non riciclare il contenitore. Tenere il contenitore fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

75008 Paris

Francia

8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/17/1196/001

EU/1/17/1196/002

EU/1/17/1196/003

EU/1/17/1196/004

EU/1/17/1196/005

EU/1/17/1196/006

EU/1/17/1196/007

EU/1/17/1196/008

EU/1/17/1196/009

EU/1/17/1196/010

EU/1/17/1196/011

EU/1/17/1196/012

9. data della prima autorizzazione/del rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 giugno 2017

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Documento reso disponibile da AIFA il 15/12/2021 22

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Documento reso disponibile da AIFA il 15/12/2021 23

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Regeneron Pharmaceutical­s Inc.

81 Columbia Turnpike

Rensselaer

12144

Stati Uniti

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Sanofi Winthrop Industrie

Boulevard Industriel, Zone Industrielle,

Le Trait, 76580,

Francia

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brueningstrasse 50

Industriepark Hochst

65926 Frankfurt am Main

Germania

Genzyme Ireland Ltd.

IDA Industrial Park

Old Kilmeaden Road

Waterford

Irlanda

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.