JOKATH - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Jokath 40 microgrammi/mL + 5 mg/mL, collirio, soluzione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 40 microgrammi di travoprost e 5 mg di timololo (come timololo maleato)

Eccipi ent e( i) con effetti noti :

Ogni ml di soluzione contiene 2 mg di macrogolglicerolo idrossistearato 40 (vedere paragrafo 4.4). Ogni ml di soluzione contiene 7,5 mg di glicole propilenico

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Collirio, soluzione (collirio).

Soluzione trasparente, incolore.

Osmolarità: 290 mOsm/kg ± 10% (261–319 mOsm/kg)

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Jokath è indicato negli adulti per la riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare che rispondono insufficientemente ai beta-bloccanti topici o agli analoghi delle prostaglandine (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Poso l o g i a

Uso ne gl i adulti , inclus a la popol azi one anzi ana

Il dosaggio è di una goccia di Jokath nel sacco congiuntivale dello/degli occhio/occhi affetto/i una volta al giorno, al mattino o alla sera. Deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.

Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non dovrà essere superiore ad una goccia al giorno per occhio/i affetto/i.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica e renale

Non sono stati condotti studi sull’uso di Jokath o colliri contenenti 5 mg/ml di timololo in pazienti con compromissione epatica o renale.

Travoprost è stato studiato in pazienti con compromissione epatica da lieve a grave e in pazienti con compromissione renale da lieve a grave (clearance della creatinina fino a 14 ml/min). Non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio in questi pazienti. E’ improbabile che il trattamento di pazienti con compromissione epatica o renale richieda una modifica del dosaggio di Jokath (vedere paragrafo 5.2).

Popol a z i o ne p e d i a tri c a

Documento reso disponibile da AIFA il 14/03/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La sicurezza e l'efficacia di Jokath in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di so m m i n i s tr a z i one

Uso oftalmico.

La soluzione per gocce oculari Jokath è una soluzione sterile che non contiene un conservante.

I pazienti devono essere istruiti a lavarsi le mani prima dell'uso ed evitare che la punta del contenitore entri in contatto con l'occhio o le strutture circostanti, poiché ciò potrebbe causare lesioni agli occhi. I pazienti devono inoltre essere informati che le soluzioni oculari, se manipolate in modo improprio, possono essere contaminate da batteri comuni noti per causare infezioni oculari. Gravi danni agli occhi e conseguente perdita della vista possono derivare dall'uso di soluzioni contaminate.

Per evitare la contaminazione della punta e della soluzione del contagocce, prestare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del contagocce della bottiglia.

L’assorbimento sistemico viene ridotto occludendo il condotto naso lacrimale o abbassando la palpebra per 2 minuti. Questo può risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici ed in un aumento dell’attività locale (vedere paragrafo 4.4).

Se si stanno utilizzando più farmaci oftalmici per uso topico, questi devono essere somministrati a distanza di almeno 5 minuti (vedere paragrafo 4.5).

Quando Jokath viene usato in sostituzione di un altro medicinale oftalmico anti-glaucoma, si deve interrompere la somministrazione dell’altro medicinale e iniziare la terapia con Jokath il giorno successivo.

Ai pazienti si deve comunicare di togliere le lenti a contatto morbide prima dell'applicazione di Jokath e di reinserirle 15 minuti dopo l'instillazione di Jokath (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ad altri beta-bloccanti.

Malattia reattiva delle vie aeree, incluse asma bronchiale e un'anamnesi di asma bronchiale, pneumopatia ostruttiva cronica grave.

Bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, incluso blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pace-maker. Insufficienza cardiaca manifesta o shock cardiogeno.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Eff e tti s i s t e mi ci

Come altre sostanze oftalmiche per uso topico, travoprost e timololo vengono assorbiti per via sistemica. A causa della componente beta-adrenergica, timololo, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati cardiovascolari, polmonari ed altre reazioni avverse osservate con i medicinali beta-bloccanti adrenergici sistemici. L’incidenza di ADR sistemiche dopo somministrazione oftalmica topica è inferiore rispetto alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico vedere paragrafo 4.2.

Pa t o l o g i e Car di a che

In pazienti con malattie cardiovascolari (per esempio cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) ed ipotensione, la terapia con i beta-bloccanti deve essere valutata criticamente e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. In pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati segnali di peggioramento di tali malattie e reazioni avverse.

A causa dell’effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

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D i s tur b i v a s co l ar i

I pazienti con gravi alterazioni/dis­turbi circolatori periferici (per esempio gravi forme di malattia di Raynauld o di sindrome di Raynauld) devono essere trattati con cautela.

Pa t o l o g i e r e s p ir a t o ri e

Sono state riportate reazioni respiratorie, inclusa morte dovuta a broncospasmo in pazienti con asma, a seguito di somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici.

In pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica da lieve a moderata Jokath deve essere usato con cautela e solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

I p o g li ce mi a/ di ab e t e

I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti ad ipoglicemia spontanea o in pazienti affetti da diabete labile, in quanto i beta-bloccanti possono mascherare i segni ed i sintomi dell’ipoglice­mia acuta.

D ebo l e zz a m us c o l ar e

E’ stato riportato che i medicinali beta-bloccanti adrenergici incrementano la debolezza muscolare consistente con alcuni sintomi miastenici (es. diplopia, ptosi e debolezza generalizzata).

M a l a tt i e c or ne a l i

I beta-bloccanti oftalmici possono causare secchezza degli occhi. I pazienti con malattie corneali devono essere trattati con cautela.

D i s t a cco di c or o i de

E’ stato riportato distacco di coroide con somministrazione di terapia acquosa di soppressione (per esempio timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione.

A ltri a g ent i b e ta – b l oc c ant i

L’effetto sulla pressione intra-oculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti che ricevono già un medicinale beta-bloccante sistemico. La risposta di tali pazienti deve essere attentamente monitorata. L’uso topico di due agenti beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

A ne s te s i a c h ir ur g i ca

Le preparazioni oftalmologiche beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici beta-agonisti per esempio dell’adrenalina. L’anestesiologo deve essere informato quando il paziente sta assumendo timololo.

I pe rtir o i di s m o

I beta-bloccanti possono mascherare i segni dell’ipertiro­idismo.

C on t a tt o cu t aneo

Le prostaglandine e gli analoghi delle prostaglandine sono sostanze biologicamente attive che potrebbero essere assorbite attraverso la pelle. Donne in stato di gravidanza o che intendono concepire devono adottare opportune precauzioni per evitare l’esposizione diretta al contenuto del flacone. In caso di accidentale contatto con una quantità abbondante contenuta nel flacone, sciacquare accuratamente ed immediatamente l’area esposta.

R ea z i oni an a fi l a tti che

Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con un’anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura possono essere più reattivi al contatto ripetuto con tali allergeni e possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina impiegate per il trattamento di reazioni anafilattiche.

T er a p i a c onco m i ta n t e

Il timololo può interagire con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).

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Si sconsiglia l’uso topico di due prostaglandine.

Eff e tti o c ul ari

Travoprost può indurre un graduale cambiamento del colore dell’iride aumentando il numero di melanosomi (granuli di pigmento) nei melanociti. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati circa la possibilità di un cambiamento permanente del colore dell’iride. Il trattamento unilaterale può portare ad eterocromia permanente. Gli effetti a lungo termine sui melanociti e ulteriori conseguenze sono attualmente sconosciuti. Il cambio del colore dell’iride avviene lentamente e può non essere notato per mesi o anni. Il cambio di colorazione degli occhi è stato notato principalmente in pazienti con iridi di colore misto, es. blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone; è stato tuttavia osservato anche in pazienti con occhi marroni. Tipicamente, la colorazione marrone intorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica degli occhi interessati, ma tutta o parte dell’iride finisce per tendere al marrone.

Non è stato osservato un ulteriore aumento della pigmentazione marrone dell’iride dopo la sospensione della terapia.

In studi clinici controllati, è stata riportata una pigmentazione progressivamente più scura della pelle nella zona periorbitale e/o palpebrale in associazione all’uso di travoprost.

Con gli analoghi delle prostaglandine sono state osservate modifiche periorbitali e della palpebra, incluso un aumento del solco palpebrale.

Travoprost può indurre cambiamenti graduali nelle ciglia dello(gli) occhio(i) trattato(i); tali cambiamenti sono stati osservati in circa metà dei pazienti durante gli studi clinici e comprendono: un aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e/o del numero di ciglia. Il meccanismo delle variazioni a livello delle ciglia e le loro conseguenze a lungo termine sono attualmente sconosciute.

Studi nelle scimmie hanno dimostrato che travoprost determina un leggero allargamento della fessura palpebrale. Comunque, questo effetto non è stato osservato durante gli studi clinici ed è considerato specie specifico.

Non c’è esperienza sull’uso di Jokath nelle infiammazioni oculari; né nei glaucomi neovascolari, da chiusura d’angolo, ad angolo stretto o congenito, e solo un’esperienza limitata nelle patologie oculari legate a disfunzioni tiroidee, nel glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachici e nel glaucoma pigmentario o pseudoesfoli­ativo.

E’ stato riportato edema maculare durante il trattamento con analoghi delle prostaglandine F2α. Si raccomanda cautela nell’utilizzo di Jokath in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con una lacerazione della capsula posteriore o con lenti in camera anteriore, o in pazienti a rischio conclamato per l’edema maculare cistoide.

In pazienti con fattori accertati di predisposizione al rischio di irite/uveite ed in pazienti con infiammazione intraoculare attiva, Jokath può essere utilizzato con cautela.

Ecc i p i e n ti

Jokath contiene Macrogolglicerolo idrossistearato 40, che può causare reazioni cutanee.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione tra farmaci con travopropst o timololo.

Esiste la possibilità di effetti additivi risultanti in ipotensione e/o bradicardia marcata quando una soluzione oftalmica beta-bloccante viene somministrata in concomitanza a calcio antagonisti orali,

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agenti beta-bloccanti adrenergici, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpatico­mimetici, guanetidina.

La reazione ipertensiva all’improvvisa eliminazione della clonidina può essere potenziata quando si assumono beta-bloccanti.

Sono stati riportati effetti sistemici potenziati dei beta-bloccanti (per esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (per esempio chinidina, fluoxetina paroxetina) e timololo.

Occasionalmente è stata riportata midriasi in seguito all’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemico dei medicinali antidiabetici. I beta-bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

D onne p o ten z i a lm en t e in gravidanza/ co n tr a cce z i o ne

Jokath non deve essere utilizzato in donne potenzialmente in gravidanza a meno che non stiano adottando misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 5.3).

Gr a v i dan z a

Travoprost ha effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato.

I dati sull’uso di Jokath o dei suoi componenti in donne in gravidanza non sono disponibili o sono limitati. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti malformativi ma mostrano un rischio di ritardo nella crescita intra-uterina quando i beta-bloccanti sono somministrati per via orale. In aggiunta, quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al momento del parto, nei neonati sono stati osservati segni e sintomi degli effetti dei beta-bloccanti (per esempio bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia). Se Jokath è somministrato fino al momento del parto, il neonato deve essere attentamente monitorato nei primi giorni di vita.

Jokath non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

A l l att a m ent o

Non è noto se il travoprost somministrato in collirio venga escreto nel latte materno umano. Studi condotti sugli animali hanno mostrato escrezione di travoprost e metaboliti nel latte materno. Iltimololo viene escreto nel latte materno e può potenzialmente causare reazioni avverse gravi nel

bambino durante l’ allattamento. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di somministrazione del timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti da causare sintomi clinici degli effetti dei beta-bloccanti nel bambino. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Si sconsiglia l’utilizzo di Jokath da parte di donne che allattano.

Fer ti li tà

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Jokath sulla fertilità umana. Studi condotti sugli animali non hanno evidenziato effetti di travoprost o timololo sulla fertilità a dosi 250 volte superiori

alla dose massima raccomandata nell’uomo per uso oftalmico.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

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Jokath non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Come per tutti i colliri, possono verificarsi un temporaneo offuscamento della visione o altri disturbi

visivi. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente dovrà attendere che la visione torni chiara prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Ri a s s un t o de l pr o fi l o di s i c ur e zz a

In studi clinici condotti su 2170 pazienti trattati con Jokath, la reazione avversa correlata con il trattamento che è stata riportata più frequentemente è l'iperemia oculare (12,0%).

T a b e ll a d e l l e r ea z i o n i a vv e r se

Le reazioni avverse elencate nella seguente tabella sono state osservate nel corso di studi clinici o durante l’esperienza post-marketing. Esse sono ordinate in accordo alla classificazione per sistemi e organi e classificate secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10), comuni

(≥1/100, fino a <1/10), non comuni (≥1/1000, fino a <1/100), rari (≥1/10.000, fino a <1/1000) molto rari (<1/10.000) o non note (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

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Ulteriori reazioni avverse, che sono state osservate con uno dei principi attivi e che possono potenzialmente verificarsi con Jokath:

T ravoprost

Timol ol o

Come altri farmaci oftalmici applicati localmente, il timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli rilevati con agenti beta-bloccanti sistemici. Ulteriori reazioni indesiderate includono reazioni riscontrate nella classe dei beta-bloccanti oftalmici. L’incidenza di ADR sistemiche dopo somministrazione oftalmica topica è inferiore rispetto alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico vedere paragrafo 4.2.

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Se g na l a z i one de l l e r ea z i o ni a vv er se so s p e tt e

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

E’ improbabile che si verifichi un sovradosaggio con Jokath o che sia associato a tossicità.

In caso di ingestione accidentale, i sintomi di sovradosaggio da beta-blocco sistemico possono includere bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca.

In caso di sovradosaggio di Jokath, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il timololo non si dializza con facilità.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici. Preparati antiglaucoma e miotici. Codice ATC: S01ED51

M e c c an i s m o d ' a z i one

Jokath contiene due principi attivi: travoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare con meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato risulta in una riduzione della pressione intraoculare maggiore rispetto a quella indotta dai componenti somministrati singolarmente.

Travoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista completo altamente selettivo e con un’alta affinità per il recettore FP delle prostaglandine, e riduce la pressione intraoculare aumentando il deflusso dell’umore acqueo attraverso il trabecolato e la via uveosclerale. La riduzione della pressione intraoculare nell'uomo inizia entro due ore circa dalla somministrazione e l'effetto massimo

è raggiunto dopo 12 ore. Una riduzione significativa della pressione intraoculare può essere mantenuta per periodi superiori alle 24 ore con una dose singola.

Il timololo è un agente bloccante adrenergico non selettivo che non ha attività simpaticomimetica intrinseca, sedativa diretta a livello del miocardio o stabilizzante di membrana. Studi di tonografia e fluorofotometria sull'uomo indicano che la sua azione predominante è correlata con una riduzione della formazione di umore acqueo e un leggero aumento della facilità di deflusso.

Far m aco l o g i a s econ d ari a

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Travoprost ha aumentato in misura significativa il flusso sanguigno alla testa del nervo ottico nei conigli dopo 7 giorni di somministrazione oculare topica (1,4 microgrammi, una volta al giorno).

Eff e tti f ar m acod i na mi ci

Effetti clinici

In uno studio clinico controllato della durata di dodici mesi, in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare con un valore basale medio di PIO compreso tra 25 e 27 mmHg, la

riduzione media della pressione intraoculare di Jokath somministrato una volta al giorno al mattino, è risultata compresa tra 8 e 10 mmHg. La non inferiorità di Jokath confrontato con latanoprost 50 microgrammi/ml + timololo 5 mg/ml nella riduzione della pressione intraoculare media è stata dimostrata a tutti i tempi in tutte le visite.

In uno studio clinico controllato della durata di tre mesi in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare con un valore basale medio di PIO compreso tra 27 e 30 mmHg, la riduzione media della pressione intraoculare di Jokath somministrato una volta al giorno al mattino, è risultata compresa tra 9 e 12 mmHg e fino a 2 mmHg superiore rispetto a quella di travoprost 40 microgrammi/ml somministrato una volta al giorno alla sera e da 2 a 3 mmHg superiore a quella di timololo 5 mg/ml somministrato due volte al giorno. Rispetto al travoprost, in tutte le visite effettuate nel corso dello studio, è stata osservata una riduzione statisticamente superiore della pressione intraoculare media al mattino (8 del mattino-24 ore dopo l'ultima dose di Jokath).

In due studi clinici controllati della durata di tre mesi in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare con un valore basale medio di pressione intraoculare compreso tra 23 e 26 mmHg, la riduzione della pressione intraoculare media di Jokath somministrato una volta al giorno al mattino, è risultata compresa tra 7 e 9 mmHg. Le riduzioni della pressione intraoculare media non erano inferiori, sebbene numericamente minori, rispetto a quelle ottenute con terapia concomitante con travoprost 40 microgrammi/ml somministrato una volta al giorno alla sera e di timololo 5 mg/ml somministrato una volta al giorno al mattino.

In uno studio clinico controllato della durata di 6 settimane, in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare con un valore basale medio di PIO compreso tra 24 e 26 mmHg, la riduzione media della pressione intraoculare con Jokath (conservato con polyquaternium-1) somministrato una volta al giorno al mattino, è risultata pari a 8 mmHg ed equivalente a quella ottenuta con Jokath (conservato con benzalconio cloruro).

I criteri di inclusione adottati erano comuni in tutti gli studi, ad esclusione del criterio relativo al valore di PIO d’ingresso ed alla risposta a precedenti terapie per la riduzione della PIO. Lo sviluppo clinico di Jokath ha incluso sia pazienti non sottoposti a terapia che in terapia. Non è stata inserita tra i criteri d’inclusione l’insufficiente risposta alla monoterapia.

I dati esistenti indicano che la somministrazione alla sera potrebbe avere alcuni vantaggi in termini di riduzione della pressione intraoculare media. Nel prescrivere una dose al mattino piuttosto che alla sera si deve tenere conto della praticità per il paziente nonché della sua probabilità di adesione al trattamento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

A s s o r b i m ent o

Travoprost e timololo vengono assorbiti attraverso la cornea. Travoprost è un profarmaco che subisce una rapida idrolisi dell'estere nella cornea per ottenere l'acido libero attivo. Dopo la somministrazione di una dose al giorno di Jokath PQ per 5 giorni, in soggetti sani (N=22), l'acido libero di travoprost non era quantificabile nei campioni di plasma prelevati dalla maggioranza dei soggetti (94,4%) e non era generalmente rilevabile un’ora dopo il dosaggio. Quando misurabili (≥ 0,01 ng/ml, il limite di quantificazione dell'analisi), le concentrazioni erano comprese tra 0,01 e 0,03 ng/ml. Allo stato stazionario la Cmax media del timolo era pari a 1,34 ng/ml e il Tmax era circa 0,69 ore dopo la somministrazione della dose singola giornaliera di Jokath.

D i s tri b u z i on e :

L'acido libero di travoprost può essere misurato nell'umore acqueo degli animali durante le prime ore e nel plasma umano solo durante la prima ora dopo la somministrazione oculare di Jokath. Il timololo può essere misurato nell'umore acqueo umano dopo la somministrazione oculare di timololo e nel plasma fino a 12 ore dopo la somministrazione oculare di Jokath.

B i o tr a s f o r m a z i one

Il metabolismo è la principale via di eliminazione sia di travoprost che dell'acido libero attivo. Le vie metaboliche sistemiche sono parallele a quelle delle prostaglandine endogene F2αche sono caratterizzate dalla riduzione del doppio legame 13–14, dall’ossidazione dell’idrossile in posizione 15 e dalle scissioni β-ossidative della parte superiore della catena laterale.

Timololo viene metabolizzato per due vie. Una via produce una catena laterale etanolamminica sull'anello tiadiazolico e l'altra genera una catena laterale etanolica sull’atomo di azoto della morfolina ed una seconda catena laterale simile con un gruppo carbonile adiacente all'azoto. Il t1/2 del timololo nel plasma è 4 ore dopo la somministrazione oculare di Jokath.

El i m i na z i one

L'acido libero di Travoprost e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente dai reni. Un quantitativo inferiore al 2% di una dose oculare di travoprost è stato ritrovato nelle urine sotto forma di acido libero. Il timololo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente dai reni. Circa il 20% di una dose di timololo viene escreta non modificata nelle urine e il resto viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nelle scimmie, è stato dimostrato che la somministrazione di Jokath due volte al giorno induce un incremento della fessura palpebrale ed un aumento della pigmentazione dell'iride simili a quelli osservati con la somministrazione oculare di prostanoidi.

Jokath conservato con polyquaternium-1 ha indotto una tossicità minima della superficie oculare, paragonato al collirio conservato con benzalconio cloruro, su cellule corneali umane in coltura e a seguito di somministrazione oculare topica nei conigli.

T r a v op r o s t

La somministrazione oculare topica di travoprost nelle scimmie a concentrazioni fino a 0,012% nell'occhio destro, due volte al giorno per un anno, non ha prodotto alcun risultato in termini di tossicità sistemica.

Studi sulla tossicità riproduttiva con travoprost sono stati effettuati su ratti, topi e conigli per via sistemica. Le conclusioni mostrano una correlazione tra l'attività agonista del recettore FP nell'utero e mortalità embrionale precoce, perdita dopo l'impianto, fetotossicità. In femmine di ratto gravide, la somministrazione sistemica di travoprost a dosi superiori a 200 volte la dose clinica durante il periodo di organogenesi, ha comportato un aumento dell'incidenza di malformazioni. Bassi livelli di radioattività sono stati misurati nel fluido amniotico e nei tessuti fetali di femmine di ratto gravide a cui è stato somministrato 3H-travoprost. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo hanno dimostrato un effetto marcato sulla perdita del feto con una frequenza elevata osservata nei ratti e nei topi (180 pg/ml e 30 pg/ml di plasma, rispettivamente) a esposizioni da 1,2 a 6 volte l'esposizione clinica (fino a 25 pg/ml).

T im o l o l o

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo dovuti all'uso di timololo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva con timololo hanno mostrato un ritardo dell'ossificazione fetale in ratti senza alcun effetto avverso sullo sviluppo postnatale (7000 volte la dose clinica) e un aumento di riassorbimenti fetali nei conigli (14000 volte la dose clinica).

Documento reso disponibile da AIFA il 14/03/2019

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Macrogolglicerolo

idrossistearato

(valore nominale

40)

Glicole propilenico (E1520)

Acido borico.

Mannitolo (E421)

Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

Acqua depurata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Jokath collirio, la soluzione deve essere utilizzata non più di 28 giorni dopo la prima apertura del contenitore multidose.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

In una scatola di cartone è incluso un contenitore multidose bianco (PP) da 5 ml con pompa (PP, HDPE, LDPE) e cilindro e tappo a pressione (HDPE) contenente 2,5 ml di soluzione oftalmica.

Il prodotto è disponibile nelle seguenti confezioni:

Cartoni contenenti 1 o 3 bottiglie.

E’ possibilie che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Pharmathen SA

6 Dervenakion str

153 51, Pallini, Attiki

Grecia

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE(DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

045782012 “40 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione” 1 contenitore multidose in PP

045782024 “40 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione” 3 contenitori multidose in PP

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Documento reso disponibile da AIFA il 14/03/2019