JAVLOR - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 16/02/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

1. denominazione del medicinale

Javlor 25 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di concentrato contiene 25 mg di vinflunina (come bitartrato).

Un flaconcino da 2 mL contiene 50 mg di vinflunina (come bitartrato).

Un flaconcino da 4 mL contiene 100 mg di vinflunina (come bitartrato).

Un flaconcino da 10 mL contiene 250 mg di vinflunina (come bitartrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Javlor è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.

L’efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con performance status (PS) 2.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con vinflunina deve essere iniziato sotto la responsabilità di un medico qualificato nell’utilizzo della chemioterapia antitumorale ed è riservato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica.

Prima di ogni ciclo, deve essere effettuato un adeguato monitoraggio dell’emocromo per verificare il valore della conta assoluta dei neutrofili (ANC), le piastrine e l’emoglobina poiché neutropenia, trombocitopenia e anemia sono reazioni avverse frequenti di vinflunina.

Posologia

La dose raccomandata è 320 mg/m² di vinflunina mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti ogni 3 settimane.

In caso di performance status WHO/ECOG (PS) pari a 1 o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica, il trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/m². In assenza di qualsiasi tossicità ematologica durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest’ultima dovrà essere aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane per i successivi cicli.

Documento reso disponibile da AIFA il 16/02/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Co-trattamenti raccomandati

Al fine di prevenire la stipsi, si raccomandano lassativi e misure dietetiche, comprendenti idratazione per via orale, dal giorno 1 al giorno 5 o 7 dopo ogni somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.4).

Ritardo della somministrazione della dose o interruzione dovuti a tossicità

Tabella 1: Ritardo della somministrazione della dose per cicli successivi dovuto a tossicità

Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità

Tabella 2: Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità

1Stipsi di Grado 2 secondo NCI CTC è definita come necessitante di lassativi, di Grado 3 come stitichezza ostinata che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. Mucosite di Grado 2 è definita come “moderata”, di Grado 3 come “grave” e di Grado 4 come “potenzialmente letale”.

2 Nausea di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come nessuna assunzione significativa, necessitante di fluidi per via endovenosa. Vomito di Grado 3 è definito come ≥ 6 episodi in 24 ore oltre il pretrattamento, o necessità di fluidi per via endovenosa.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica

E’ stato completato uno studio di farmacocinetica e tollerabilità di Fase I in pazienti con funzionalità epatica alterata (vedere paragrafo 5.2).La farmacocinetica di vinflunina non era modificata in questi pazienti, tuttavia, in base a variazioni dei parametri biologici epatici a seguito della somministrazione di vinflunina (gamma glutamil transferasi (GGT), transaminasi, bilirubina) si raccomanda un aggiustamento della dose secondo quanto segue:

– Nessun aggiustamento della dose è necessario in pazienti:

– con un tempo di protrombina >70% NV (Valori Normali) e che presentano almeno uno dei seguenti criteri: [ULN (Limite superiore della normalità) <bilirubina 1.5×ULN e/o 1.5×ULN <transaminasi 2.5×ULN e/o ULN <GGT 5×ULN]

– con transaminasi ≤ 2.5 x ULN (< 5 x ULN solo in caso di metastasi epatiche)

– La dose raccomandata di vinflunina è di 250 mg/m² somministrata una volta ogni 3 settimane in pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh di grado A) o in pazienti con un tempo di protrombina 60% NV e 1.5×ULN <bilirubina 3×ULN e che presentano almeno uno dei seguenti criteri: [transaminasi >ULN e/o GGT >5×ULN].

– La dose raccomandata di vinflunina è di 200 mg/m² somministrata una volta ogni 3 settimane in pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh di grado B) o in pazienti con un tempo di protrombina 50% NV e bilirubina >3×ULN e transaminasi >ULN e GGT >ULN.

Vinflunina non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh di grado C), o in pazienti con un tempo di protrombina <50% NV o con bilirubina >5×ULN o con transaminasi isolate > 2.5×ULN (≥5×ULN solo in caso di metastasi epatiche) o con GGT >15×ULN.

Pazienti con compromissione renale

In studi clinici sono stati inclusi e trattati alla dose raccomandata pazienti con clearance della creatinina (CrCl)  60 mL/min.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (40 mL/min CrCl 60 mL/min), la dose raccomandata è 280 mg/m² una volta ogni 3 settimane.

Nei pazienti con compromissione renale grave (20 mL/min CrCl <40 mL/min) la dose raccomandata è 250 mg/m² una volta ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2).

Per ulteriori cicli, in caso di tossicità, la dose deve essere aggiustata secondo la tabella 3 sottostante.

Pazienti anziani ( ≥75 anni)

In pazienti di età inferiore a 75 anni non è richiesta alcuna modifica della dose correlata all’età (vedere paragrafo 5.2)

Le dosi raccomandate in pazienti di almeno 75 anni di età sono le seguenti:

– In pazienti di almeno 75 anni ma di età inferiore agli 80 anni, la dose di vinflunina da somministrare è di 280 mg/m² ogni 3 settimane

– In pazienti di 80 anni e di età superiore, la dose di vinflunina da somministrare è di 250 mg/m² ogni 3 settimane.

Per ulteriori cicli, in caso di tossicità, la dose deve essere aggiustata secondo la tabella 3 sottostante:

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Tabella 3: Aggiustamenti della dose dovuti a tossicità in pazienti con compromissione renale o in

pazienti anziani

Criteri Comuni di Tossicità Versione 2.0 del National Cancer Institute (NCI-CTC v 2.0)

1 Stipsi di Grado 2 secondo NCI CTC è definita come come necessitante di lassativi, di Grado 3 come stitichezza ostinata che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. Mucosite di Grado 2 è definita come “moderata”, di Grado 3 come “grave” e di Grado 4 come “potenzialmente letale”.

2 Nausea di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come nessuna assunzione significativa, necessitante di fluidi per via endovenosa. Vomito di Grado 3 è definito come  6 episodi in 24 ore oltre il pretrattamento, o necessità di fluidi per via endovenosa.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Javlor nella popolazione pediatrica.

Modalità di somministrazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale.

Javlor deve essere diluito prima della somministrazione. Javlor è esclusivamente monouso.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Javlor DEVE essere somministrato ESCLUSIVAMENTE per via endovenosa. Javlor deve essere somministrato mediante infusione endovenosa di 20 minuti e NON con rapido bolo endovenoso.

Per la somministrazione di vinflunina è possibile utilizzare accessi periferici oppure un catetere venoso centrale. Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può provocare irritazione venosa (vedere paragrafo 4.4). In caso di vene piccole o sclerotizzate, di linfoedema o di venipuntura recente della stessa vena è preferibile utilizzare un catetere centrale. Al fine di evitare stravasi è importante assicurarsi che l’ago sia introdotto correttamente prima di iniziare l’infusione.

Per lavare la vena, la somministrazione di Javlor diluito dovrebbe essere sempre seguita da almeno un uguale volume di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione per infusione o di glucosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione.

Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri alcaloidi della vinca.

Grave infezione recente (nelle ultime 2 settimane) o in corso.

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) al basale 1.500/mm3 per la prima somministrazione, ANC al basale <1.000/mm3 per le successive somministrazioni (vedere paragrafo 4.4).

Piastrine 100.000/mm3 (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tossicità ematologica

Neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia sono reazioni avverse frequenti di vinflunina. È necessario condurre un adeguato monitoraggio della conta ematica completa per verificare i valori della conta assoluta dei neutrofili (ANC), delle piastrine e dell’emoglobina prima di ogni infusione di vinflunina (vedere paragrafo 4.3).

L’inizio del trattamento con vinflunina è controindicato in soggetti con ANC al basale <1.500/mm3 o piastrine <100.000/ mm3. Per somministrazioni successive, vinflunina è controindicata in soggetti con ANC al basale <1.000/mm3 o piastrine < 100.000/mm3. La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti con tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi gastrointestinali

Stipsi di Grado ≥ 3 si è verificata nel 15,3% dei pazienti trattati. Stipsi di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come costipazione che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un’ostruzione o come megacolon tossico. La stipsi è reversibile e può essere prevenuta da particolari misure dietetiche quali l’idratazione per via orale e l’assunzione di fibre, e dalla somministrazione di lassativi stimolanti o ammorbidenti fecali dal giorno 1 al giorno 5 o 7 del ciclo di trattamento. I pazienti ad alto rischio di stipsi (trattamento concomitante con oppiacei, carcinoma peritoneale, masse addominali, precedente chirurgia addominale maggiore) devono essere trattati con lassativi osmotici dal giorno 1 al giorno 7, somministrato una volta al giorno la mattina prima della colazione.

In caso di stipsi di Grado 2, definita come necessitante di lassativi, di durata uguale o superiore a 5 giorni o di Grado 3 di qualsiasi durata, la dose di vinflunina deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2).

In caso di qualsiasi tossicità gastrointestinale di Grado 3 (ad eccezione di vomito o nausea) o di mucosite (di Grado 2 per 5 o più giorni o di Grado 3 di qualsiasi durata) è necessario aggiustare la dose. Il Grado 2 è definito come “moderato”, il Grado 3 come “grave” e il Grado 4 come “potenzialmente letale”(vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2).

Patologie Cardiache

Dopo la somministrazione di vinflunina si è osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT. Questo effetto può portare ad un aumento del rischio di aritmia ventricolare benché non sia stata osservata con vinflunina nessuna aritmia ventricolare. Nonostante ciò, occorre usare vinflunina con cautela in pazienti con aumento del rischio pro-aritmico (es. insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi nota di prolungamento dell’intervallo QT, ipokaliemia) (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di due o più sostanze che prolungano l’intervallo QT/QTc non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda una particolare attenzione quando vinflunina è somministrata a pazienti con precedente anamnesi di infarto miocardico/ischemia miocardica o angina pectoris (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi di ischemia cardiaca possono verificarsi specialmente nei soggetti con patologia cardiaca latente. Pertanto, i pazienti che ricevono Javlor devono essere monitorati attentamente dal personale medico per il controllo di eventi cardiaci. Si deve prestare particolare cautela nei pazienti con un’anamnesi positiva per malattie cardiache e si deve valutare attentamente e regolarmente il rapporto rischio/beneficio. La sospensione del trattamento con vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ischemia cardiaca.

Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Casi di PRES sono stati osservati dopo la somministrazione di vinflunina. I tipici sintomi clinici, con vari gradi, sono: neurologici (cefalea, confusione, crisi epilettica, disturbi visivi), sistemici (ipertensione), e gastrointestinali (nausea, vomito).

I segni radiologici sono anomalie della sostanza bianca nelle regioni posteriori del cervello. La pressione arteriosa deve essere controllata in pazienti che sviluppano sintomi di PRES. Per confermare la diagnosi, sono raccomandati degli esami radiologici del cervello.

I segni clinici e radiologici generalmente si risolvono rapidamente senza sequele dopo l’interruzione del trattamento.

L’interruzione di vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano i segni neurologici di PRES (vedere paragrafo 4.8).

Iponatriemia:

Iponatriemia grave, compresi casi dovuti a Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH), sono stati osservati con l’uso di vinflunina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di sodio sierico durante il trattamento con vinflunina.

Compromissione epatica

La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti anziani (≥75 anni di età)

La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti di 75 anni di età e oltre (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni

L’uso concomitante di vinflunina con potenti inibitori o potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione

La somministrazione intratecale di Javlor può essere letale.

Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può indurre irritazione venosa di Grado 1 (22% dei pazienti, 14,1% dei cicli), di Grado 2 (11% dei pazienti, 6,8% dei cicli) o di Grado 3 (0,8% dei pazienti, 0,2% dei cicli). Tutti i casi si sono risolti rapidamente senza necessità di interrompere il trattamento. È necessario seguire le istruzioni per la somministrazione riportate nel paragrafo 6.6.

Contraccezione

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.6).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina non ha avuto né effetti induttivi sull’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 né effetti inibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.

Studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina, come altri alcaloidi della vinca, è un substrato della Pgp (P-glicoproteina) ma con una più bassa affinità. E’ quindi poco probabile che ci siano rischi di interazioni clinicamente significative.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con cisplatino, carboplatino, capecitabina, o gemcitabina.

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Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con doxorubicina. Tuttavia, questa combinazione era associata ad un rischio particolarmente elevato di tossicità ematologica.

Uno studio di fase I per valutare l’effetto del trattamento con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di vinflunina ha indicato che una somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno per 8 giorni) determinava un aumento nell’esposizione ematica a vinflunina e al suo metabolita 4Odeacetil-vinflunina (DVFL) rispettivamente del 30% e del 50%.

Pertanto l’utilizzo concomitante di vinflunina e potenti inibitori del CYP3A4 (quali il ritonavir, il ketoconazolo, l’itraconazolo e il succo di pompelmo) o induttori (quali la rifampicina e l’Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) deve essere evitato, dal momento che questi possono aumentare o diminuire le concentrazioni di vinflunina e di DVFL (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L’uso concomitante di vinflunina con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT/QTc deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

È stata osservata un’interazione farmacocinetica tra vinflunina e doxorubicina pegilata/lipo­somiale che ha prodotto un apparente aumento dal 15 al 30% nell’esposizione a vinflunina e un’apparente diminuzione da 2 a 3 volte dell’AUC di doxorubicina, mentre per quanto riguarda il doxorubicinolo le concentrazioni del metabolita non sono state modificate. Secondo uno studio in vitro , tali cambiamenti potrebbero essere correlati all’adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i composti. Pertanto si deve prestare cautela in caso di utilizzo di questo tipo di associazione.

Una possibile interazione con paclitaxel e docetaxel (substrati del CYP3) è stata suggerita da uno studio in vitro (leggera inibizione del metabolismo di vinflunina). Non sono ancora stati condotti specifici studi clinici con vinflunina in associazione a questi composti.

L’utilizzo concomitante di oppioidi potrebbe aumentare il rischio di stipsi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono adottare adeguate misure contraccettive fino ai tre mesi successivi all’interruzione della terapia.

Gravidanza

Non vi sono dati disponibili sull’utilizzo di vinflunina in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale, esiste un potenziale rischio di anormalità embrionali e fetali.

Vinflunina pertanto non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se la gravidanza sopraggiunge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il nascituro e tenuta sotto stretta osservazione. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Quest’ultima è raccomandata anche per pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia.

Allattamento

Non è noto se vinflunina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa dei possibili effetti altamente dannosi sui neonati, l’allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con vinflunina (vedere paragrafo 4.3).

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Fertilità

Devono essere chiesti consigli sulla conservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile conseguente a terapia con vinflunina.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Javlor può causare reazioni avverse quali affaticamento (molto comune) e capogiri (comune) che possono influenzare in misura minore o moderata la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Si deve consigliare ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari qualora abbiano avuto esperienza di qualsiasi reazione avversa con potenziale impatto sulla capacità di svolgere queste attività (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento riportate in due studi clinici di fase II e in uno di fase III in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio (450 pazienti trattati con vinflunina) sono stati disturbi ematologici, principalmente neutropenia ed anemia; disturbi gastrointestinali, in particolare stitichezza, anoressia, nausea, stomatite/mucosite, vomito, dolori addominali e diarrea, e disturbi generali come astenia/stanchezza.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella sottostante in base alla Classificazione per Sistemi e Organi, alla frequenza ed al grado di gravità (NCI CTC versione 2.0). La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (da1/100 a 1/10); non comune (da 1/1.000 a1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4 Reazioni avverse osservate in pazienti con carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio trattati con vinflunina

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areazioni avverse riportate dall’esperienza post-marketing.

bfrequenza calcolata sulla base degli studi clinici non-TCCU

Reazioni avverse in tutte le indicazioni

Le reazioni avverse verificatesi in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio e le reazioni avverse potenzialmente gravi verificatesi in pazienti con patologia diversa da questa indicazione o le reazioni avverse che sono un effetto di classe degli alcaloidi della vinca, sono elencate di seguito:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 43,8% dei pazienti. Grave anemia e trombocitopenia sono risultate meno comuni (rispettivamente 8,8 e 3,1 %). Neutropenia febbrile definita come ANC <1.000/mm3 e febbre 38,5°C di origine sconosciuta senza infezione documentata clinicamente-

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microbiologicamente (NCI CTC versione 2.0) è stata osservata nel 5,2% dei pazienti. Infezione con neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 2,8% dei pazienti.

Complessivamente 8 pazienti (0,6% delle persone sottoposte a trattamento) sono deceduti a causa di infezione sorta come complicanza della neutropenia.

Patologie gastrointestinali

La stitichezza è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca: l’ 11,8% dei pazienti hanno manifestato una grave stitichezza durante il trattamento con vinflunina. L’ileo di Grado 3/4 riferito nel 1,9% dei pazienti è stato reversibile a seguito di cure mediche. La stitichezza viene gestita con cure mediche (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema nervoso

La neuropatia sensoriale periferica è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca. Nello 0,6% dei pazienti è stato di grado 3. Tutti questi eventi si sono risolti nel corso dello studio.

Sono stati riportati rari casi di Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (vedere paragrafo 4.4).

Patologie cardiovascolari

Eventi cardiaci sono un noto effetto di classe degli alcaloidi della vinca. L’infarto miocardico o l’ischemia miocardica si sono verificati nello 0,5% dei pazienti e la maggior parte di essi aveva una patologia cardiovascolare o dei fattori di rischio preesistenti. Un paziente è morto in seguito a infarto miocardico e un altro in seguito ad arresto cardiopolmonare.

Dopo la somministrazione di vinflunina è stato osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Casi di dispnea si sono verificati nel 3,2% dei pazienti, ma raramente gravi (Grado 3/4: 1,2%).

E’ stato riportato broncospasmo in un paziente trattato con vinflunina per un tumore diverso dall’indicazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

L’effetto tossico principale dovuto ad un sovradosaggio di vinflunina è la soppressione del midollo osseo, con conseguente rischio di grave infezione.

Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio di vinflunina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una Unità specializzata e le sue funzioni vitali devono essere monitorate costantemente. È necessario adottare altre misure appropriate, quali trasfusioni di sangue, somministrazione di antibiotici e fattori di crescita.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici, alcaloidi della vinca e analoghi, codice ATC: L01CA05.

Meccanismo d’azione

Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi, inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli, l’interruzione della dinamica dei

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microtubuli, l’arresto della mitosi ed apoptosi. Vinflunina in vivo mostra significativa attività antitumorale contro un ampio spettro di xenotrapianti umani in topi, sia in termini di prolungamento della sopravvivenza sia di inibizione della crescita tumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

Uno studio di fase III e due studi di fase II supportano l’utilizzo di Javlor per il trattamento del carcinoma a cellule transizionali avanzato o metastatico dell’urotelio come terapia di seconda linea dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.

Nei due studi clinici multicentrici, di fase II, in aperto e a singolo braccio, sono stati sottoposti a trattamento con vinflunina complessivamente 202 pazienti.

Nello studio clinico controllato di fase III multicentrico, in aperto, 253 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con vinflunina + BSC (Best Supportive Care, miglior terapia di supporto) e 117 pazienti al braccio BSC. La sopravvivenza globale mediana è stata di 6,9 mesi (vinflunina + BSC) verso 4.6 mesi (BSC) ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica; hazard ratio 0,88 (95% IC 0,69, 1,12). Tuttavia, un effetto statisticamente significativo è stato osservato sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS Progression Free Survival). La PFS mediana è stata di 3,0 mesi (vinflunina + BSC) verso 1,5 mesi (BSC) (p=0,0012).

Inoltre, una analisi multivariata pre-determinata effettuata sulla popolazione ITT ha dimostrato che il trattamento con vinflunina ha avuto un effetto statisticamente significativo (p=0,036) sulla sopravvivenza globale quando i fattori prognostici (PS (Performance Status), coinvolgimento viscerale, fosfatasi alcalina, emoglobina, irradiazione pelvica) venivano presi in considerazione; hazard ratio 0,77 (95% IC 0,61, 0,98). Una differenza statisticamente significativa sulla sopravvivenza globale (p=0,040) è stata inoltre osservata nella popolazione eleggibile (che ha escluso 13 pazienti con violazioni clinicamente significative del protocollo al basale che non erano eleggibili per il trattamento); hazard ratio 0,78 (95% IC 0,61, 0,99). Questa viene considerata la popolazione più pertinente per l’analisi dell’efficacia, poiché è quella che riflette più da vicino la popolazione destinata al trattamento.

L’efficacia è stata dimostrata nei pazienti pretrattati o non pretrattati con cisplatino.

Nella popolazione eleggibile, l’analisi dei sottogruppi sulla sopravvivenza globale (OS) in relazione al precedente utilizzo di cisplatino verso BSC ha dimostrato un HR (95% IC) = [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] in assenza di precedente cisplatino e un HR (95% IC) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263] in presenza di precedente cisplatino. Quando aggiustate tenendo in considerazione i fattori prognostici, le analisi di sopravvivenza globale nei sottogruppi di pazienti senza o con precedente trattamento con cisplatino hanno dimostrato un HR (95% IC) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] e un HR (95% IC) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174], rispettivamente

Per la sopravvivenza libera da progressione (PFS), nelle analisi di sottogruppo con precedente utilizzo di cisplatino verso BSC, i risultati sono stati: HR (95% IC) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] in assenza di precedente cisplatino e un HR (95% IC) = [0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] in presenza di precedente cisplatino. Quando effettuate tenendo in considerazione i fattori prognostici, le analisi sulla PFS nei sottogruppi di pazienti senza o con precedente trattamento con cisplatino hanno dimostrato un HR (95% IC) = [0,51(0,31 – 0,86); p=0,0111] e un HR (95% IC) = [0,63(0,48 – 0,84); p=0,0016], rispettivamente.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Javlor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma dell’uretere e della vescica e per il trattamento del carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica di vinflunina è lineare nell’intervallo delle dosi somministrate (da 30 mg/m² a 400 mg/m2) in pazienti con tumore.

L’esposizione ematica a vinflunina (AUC) correla significativamente con la gravità della leucopenia, della neutropenia e dell’affaticamento.

Distribuzione

Vinflunina si lega moderatamente alle proteine plasmatiche umane (67,21,1%) con un rapporto di concentrazione tra plasma e sangue intero pari a 0,800,12. Il legame delle proteine coinvolge soprattutto le lipoproteine ad alta densità e la albumina sierica, ed è non saturabile nell’intervallo di concentrazioni di vinflunina osservate nei pazienti. Il legame all’alpha-1 glicoproteina acida e alle piastrine è trascurabile (5%).

Il volume terminale di distribuzione è ampio, 2422676 litri (circa 35 l/kg) e suggerisce un’ampia distribuzione all’interno dei tessuti.

Biotrasformazione

Tutti i metaboliti identificati sono prodotti dal citocromo isoenzima CYP3A4, tranne il 4-O-deacetilvinflunina (DVFL), l’unico metabolita attivo ed il principale metabolita nel sangue che viene prodotto da esterasi multiple.

Eliminazione

Vinflunina viene eliminata in seguito a un decadimento multi-esponenziale della concentrazione, con un’emivita terminale (t1/2) vicina alle 40 ore. Il DVFL si forma lentamente e viene eliminata più lentamente di vinflunina (t1/2 di circa 120 ore).

L’escrezione di vinflunina e dei suoi metaboliti avviene attraverso le feci (2/3) e l’urina (1/3).

In un’analisi farmacocinetica di popolazione su 372 pazienti (656 profili farmacocinetici), la clearance ematica totale è stata di 40 l/h con una bassa variabilità inter ed intra-individuo (rispettivamente 25% e 8%, espressa come coefficiente di variazione).

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Compromissione epatica

Non è stata osservata alcuna modifica della farmacocinetica di vinflunina e del DVFL nei 25 pazienti che presentavano vari gradi di compromissione epatica, rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica. Ciò è stato ulteriormente confermato dall’analisi farmacocinetica di popolazione (assenza di correlazione tra la clearance di vinflunina e i marcatori biologici dellacompromissione epatica). Tuttavia, si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

E’stato eseguito uno studio di farmacocinetica di fase I in 2 gruppi di pazienti con compromissione renale classificati in base ai valori di clearance della creatinina (CrCl) calcolati: gruppo 1 (n=13 pazienti) con compromissione moderata (40 mL/min CrCl 60 mL/min) e gruppo 2 (n=20 pazienti) con compromissione grave (20 mL/min CrCl <40 mL/min). I risultati farmacocinetici di questo studio hanno evidenziato una riduzione della clearance di vinflunina quando la CrCl è diminuita. Ciò è ulteriormente confermato dall’analisi farmacocinetica di popolazione (56 pazienti con 20 mL/min CrCl 60 mL/min), che evidenzia che la clearence di vinflunina è influenzata dal valore della clearance della creatinina (formula di Crockcroft e Gault). Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti anziani (≥75 anni)

Uno studio di farmacocinetica di fase I con vinflunina è stato condotto su pazienti anziani (n=46). Le dosi di vinflunina erano aggiustate secondo 3 gruppi di età, come descritto sotto:

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La clearance di vinflunina era significativamente ridotta in pazienti di età ≥80 anni, rispetto a un gruppo di controllo di pazienti più giovani <70 anni. La farmacocinetica di vinflunina non era modificata in pazienti 70 ≤età <75 anni e 75 ≤età <80 anni.

In base ai dati sia di farmacocinetica che di sicurezza, si raccomanda una riduzione della dose nei gruppi più anziani: 75 ≤età <80 anni ed età ≥80 anni.

Nei cicli successivi la dose deve essere aggiustata in caso di tossicità (vedere paragrafo 4.2)

Altro

Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, né il genere né il performance status (punteggio ECOG) hanno un impatto sulla clearance di vinflunina, che è direttamente proporzionale alla superficie corporea.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Gli studi di distribuzione tramite tecniche di imaging dopo somministrazione di vinflunina radioattiva nel ratto hanno mostrato che i livelli di composto nei polmoni, nei reni, nel fegato, nelle ghiandole salivari ed endocrine, e nel tratto gastrointestinale divenivano rapidamente più elevati di quelli nel sangue.

I dati preclinici hanno rivelato una neutropenia da moderata a grave e una leggera anemia, in tutte le specie testate, con una tossicità epatica nei cani e nei ratti (caratterizzata da aumenti dose-dipendenti delle transaminasi del fegato e necrosi epatica/alterazioni epatocellulari a dosaggi elevati). Questi effetti tossici erano correlati alla dose e interamente o parzialmente reversibili dopo un periodo di recupero di 1 mese. Vinflunina non ha indotto neuropatia periferica negli animali.

Vinflunina si è dimostrata clastogenica (induce rottura dei cromosomi) nel test del micronucleo in vivo nel ratto, nonché mutagenica e clastogenica in un saggio su un linfoma murino (senza attivazione metabolica).

Il potenziale carcinogenico di vinflunina non è stato studiato.

Negli studi sulla riproduzione, vinflunina è risultata essere embrioletale e teratogena nei conigli e teratogena nei ratti.

Durante lo studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, vinflunina ha indotto malformazioni dell’utero e della vagina in 2 femmine e ha avuto effetti negativi sull’accoppiamento e/o sull’impianto degli ovuli ed ha significativamente ridotto il numero di prodotti del concepimento.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcino a confezionamento integro

3 anni

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Soluzione diluita

Per il prodotto diluito è stata dimostrata la seguente stabilità chimica e fisica:

– protetto dalla luce nella sacca di infusione in polietilene o polivinilcloruro: un massimo di 6 giorni in frigorifero (2°C – 8°C) o un massimo di 24 ore a 25°C;

– esposto alla luce nel set di infusione in polietilene o polivinilcloruro: un massimo di 1 ora a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utente e normalmente non devono essere superiori alle 24 ore a temperature da 2°C a 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale , vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro chiaro di tipo I chiusi con un tappo grigio in gomma butilica o nero in gomma clorobutilica rivestito da un anello in alluminio graffato e un cappuccio.Ogni flaconcino contiene 2 mL (50 mg di vinflunina), 4 mL (100 mg di vinflunina) o 10 mL (250 mg di vinflunina) di concentrato per soluzione per infusione.

Confezioni da 1 e da 10 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali per la preparazione e la somministrazione

Vinflunina è un medicinale citotossico antitumorale e pertanto, così come con altri preparati potenzialmente tossici, si devono adottare particolari precauzioni nella manipolazione di Javlor. Per la manipolazione e lo smaltimento di medicinali antitumorali si devono seguire le procedure appropriate. Tutte le procedure di trasferimento richiedono una stretta osservanza di tecniche asettiche, impiegando preferibilmente una cappa di sicurezza a flusso laminare verticale. Javlor soluzione per infusione deve essere preparato e somministrato solo da personale adeguatamente addestrato alla manipolazione di agenti citotossici. Qualsiasi membro del personale che si trovi in stato di gravidanza non deve manipolare Javlor. Si raccomanda l’utilizzo di guanti, occhiali e indumenti protettivi.

Se la soluzione viene a contatto con la pelle, è necessario lavarsi immediatamente e abbondantemente con sapone e acqua. Se viene a contatto con le membrane mucose, queste devono essere lavate abbondantemente con acqua.

Diluizione del concentrato

Il volume di Javlor (concentrato) corrispondente alla dose calcolata di vinflunina deve essere mescolato in una sacca da 100 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione. Si può anche utilizzare una soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) per infusione. La soluzione diluita deve essere protetta dalla luce fino alla somministrazione (vedere paragrafo 6.3).

Modo di somministrazione

Javlor è SOLO per uso endovenoso.

Javlor è solo monouso.

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Dopo diluizione di Javlor concentrato, la soluzione per infusione deve essere somministrata come segue:

 Si deve stabilire un accesso venoso per una sacca da 500 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione o di soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) per infusione su una grande vena preferibilmente nella parte superiore dell’avambraccio oppure utilizzando un catetere venoso centrale. Le vene del dorso della mano e quelle vicine alle articolazioni devono essere evitate.

 L’infusione endovenosa deve iniziare con metà della sacca da 500 mL, ovvero 250 mL, di

soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione o di soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) per infusione, ad una velocità libera di flusso per il lavaggio della vena.

 La soluzione di Javlor per infusione deve essere raccordata (tecnica piggy-back) al punto di iniezione laterale più vicino alla sacca da 500 mL per diluire ulteriormente Javlor durante la somministrazione.

 La soluzione per infusione di Javlor deve essere infusa nell’arco di 20 minuti.

 Si deve valutare frequentemente la pervietà e osservare le precauzioni per evitare stravasi durante tutta la durata dell’infusione.

 Dopo avere completato l’infusione di Javlor, si devono far scorrere i rimanenti 250 mL della soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione o di soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) per infusione a una velocità di flusso di 300 mL all’ora. Al fine di lavare la vena, la somministrazione di Javlor soluzione per infusione deve sempre essere seguita da almeno un uguale volume di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione oppure di soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) per infusione.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per prodotti medicinali citotossici.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pierre Fabre Médicament

45, place Abel Gance

F-92100 Boulogne

Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/550/001 (confezione di 1 flaconcino da 2 mL con tappo grigio)

EU/1/09/550/002 (confezione di 10 flaconcini da 2 mL con tappo grigio)

EU/1/09/550/003 (confezione di 1 flaconcino da 4 mL con tappo grigio)

EU/1/09/550/004 (confezione di 10 flaconcini da 4 mL con tappo grigio)

EU/1/09/550/005 (confezione di 1 flaconcino da 10 mL con tappo grigio)

EU/1/09/550/006 (confezione di 10 flaconcini da 10 mL con tappo grigio)

EU/1/09/550/007 (confezione di 1 flaconcino da 2 mL con tappo nero)

EU/1/09/550/008 (confezione di 10 flaconcini da 2 mL con tappo nero)

EU/1/09/550/009 (confezione di 1 flaconcino da 4 mL con tappo nero)

EU/1/09/550/010 (confezione di 10 flaconcini da 4 mL con tappo nero) EU/1/09/550/011 (confezione di 1 flaconcino da 10 mL con tappo nero) EU/1/09/550/012 (confezione di 10 flaconcini da 10 mL con tappo nero)

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione.

Data della prima autorizzazione: 21 Settembre 2009

Data del rinnovo più recente: 16 Maggio 2014

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali ( EMA):.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE (I) RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 16/02/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

FAREVA PAU 1

Avenue du Béarn

F-64320 Idron

France

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.