IRINOTECAN CSC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Irinotecan CSC 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg/ml di irinotecan.

flaconcino da 2 ml (40 mg irinotecan cloridrato triidrato)

flaconcino da 5 ml (100 mg irinotecan cloridrato triidrato)

flaconcino da 15ml (300 mg irinotecan cloridrato triidrato)

flaconcino da 25 ml (500 mg irinotecan cloridrato triidrato)

Eccipienti:

Ogni flaconcino da 2 ml contiene 90 mg di sorbitolo e 0,47 mmoli di sodio.

Ogni flaconcino da 5 ml contiene 225 mg di sorbitolo e 1,19 mmoli di sodio.

Ogni flaconcino da 15 ml contiene 675 mg di sorbitolo e 3,56 mmoli di sodio.

Ogni flaconcino da 25 ml contiene 1125 mg di sorbitolo e 5,94 mmoli di sodio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione trasparente, incolore e priva di particelle visibili.

pH: 3,0–4,0

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Irinotecan è indicato per iI trattamento di pazienti con tumore del colon-retto in stadio avanzato:

L'irinotecan in associazione con il cetuximab è indicato per iI trattamento di pazienti con tumore metastatico del colon-retto che esprimono iI recettore per iI fattore di crescita epidermica (EGFR), KRAS wild-type, che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica o dopo iI fallimento di una terapia citotossica comprendente l'irinotecan (vedere paragrafo 5.1).

L'irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5-FU), acido folinico e bevacizumab è indicato per iI trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

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Irinotecan in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Solo per adulti. Dopo essere stata diluita, la soluzione per infusione di Irinotecan deve essere infusa in una vena centrale o periferica.

Posologia raccomandata

In monoterapia (per pazienti già trattati in precedenza):

La posologia raccomandata di irinotecan è 350 mg/m2 da somministrare ogni tre settimane sotto forma di infusione endovenosa della durata di 30–90 minuti (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza):

La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan in associazione con 5FU e acido folinico sono state valutate con lo schema di somministrazione seguente (vedere paragrafo 5.1):

La dose raccomandata di irinotecan è 180 mg/m2 da somministrare ogni 2 settimane come infusione endovenosa per 30–90 minuti, seguita da un’infusione di acido folinico e 5-FU.

Per la posologia e iI metodo di somministrazione del cetuximab concomitante, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale. Normalmente, si usa la stessa dose di irinotecan che si era somministrata negli ultimi cicli del regime precedente che comprendeva l'irinotecan. Non si deve somministrare l'irinotecan prima che sia trascorsa 1 ora dal termine dell'infusione del cetuximab.

Per la posologia e iI metodo di somministrazione del bevacizumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del bevacizumab.

Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con la capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.

Regolazione della dose

L'irinotecan si deve somministrare dopo appropriata riduzione di tutti gli eventi avversi al grado 0 o 1 secondo la classificazione NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea legata al trattamento si sia completamente risolta.

All'inizio della successiva infusione del trattamento, la dose di Irinotecan, e quella di 5FU quando applicabile, si devono ridurre in base al grado più alto (iI peggiore) di eventi avversi osservato nell'infusione precedente. Si deve posporre iI trattamento di 1 o 2 settimane in modo da consentire la remissione di tutti gli eventi avversi legati al trattamento.

Si deve effettuare una riduzione della dose del 15–20% dell'irinotecan (e/o del 5FU quando applicabile) con i seguenti eventi avversi:

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Si devono seguire le raccomandazioni per le modifiche della dose del cetuximab somministrato in associazione con l'irinotecan in accordo con iI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo medicinale.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del bevacizumab per le modifiche delle dosi di bevacizumab somministrato in associazione con lrinotecan/5FU/a­cido folinico.

In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.

II trattamento con irinotecan deve continuare fino a quando non si osserva un'oggettiva progressione della malattia o una tossicità inaccettabile.

Popolazioni speciali:

Pazienti con compromissione della funzione epatica:

In monoterapia: La dose iniziale di Irinotecan deve essere stabilita in base ai livelli ematici di bilirubina (fino a 3 volte iI limite superiore dell’ intervallo di normalità) nei pazienti con grado di performance ≤2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell'irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e conseguentemente iI rischio di tossicità ematologica è più elevato. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, si deve effettuare un monitoraggio settimanale completo dei valori ematici.

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica trattati con irinotecan in associazione.

Pazienti con compromissione della funzione renale: Non è raccomandato l'uso di irinotecan nei pazienti con compromissione della funzione renale, perché non sono ancora stati condotti studi relativi a questa popolazione. (Vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Anziani: Non sono stati effettuati studi farmacocinetici specifici sugli anziani. Comunque, la dose in questi pazienti deve essere scelta con attenzione, a causa della più alta frequenza di una diminuzione delle funzioni biologiche in questa popolazione. I pazienti anziani richiedono pertanto una sorveglianza più intensa rispetto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica:

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La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan nei bambini non è stata dimostrata. Non ci sono dati disponibili.

4.3 controindicazioni

Malattia intestinale infiammatoria cronica e/o ostruzione intestinale (vedere paragrafo 4.4).

Per altre controindicazioni del cetuximab, del bevacizumab o della capecitabina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

L'uso dell’ Irinotecan deve essere limitato alle unità specializzate in chemioterapia citotossica e somministrato esclusivamente sotto la diretta supervisione di un medico qualificato per l'uso della chemioterapia antitumorale.

Data la natura e l'incidenza di eventi avversi, Irinotecan deve essere prescritto nei seguenti casi solo quando i previsti benefici vengano considerati superiori ai possibili rischi terapeutici:

Quando si utilizza Irinotecan in monoterapia, di solito viene prescritto un dosaggio ogni 3 settimane. Tuttavia, si può prendere in considerazione un'infusione settimanale (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti che hanno bisogno di un follow-up più ravvicinato o che sono particolarmente a rischio di grave neutropenia.

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere resi consapevoli del rischio di diarrea ritardata che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan ed in un momento qualsiasi prima del ciclo successivo. In monoterapia, iI tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide era iI quinto giorno dopo l'infusione di irinotecan. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico della sua comparsa in modo da iniziare tempestivamente la terapia appropriata.

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I pazienti con un rischio più elevato di diarrea sono quelli che si sono sottoposti in precedenza ad una radioterapia pelvica o addominale, quelli con una iperleucocitosi basale, quelli con un grado di performance ≥2 e le donne. Se non viene propiamente trattata, la diarrea può comportare pericolo di morte, soprattutto se i pazienti hanno una neutropenia concomitante.

Non appena compaiono le prime feci liquide, iI paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande che contengono elettroliti e deve iniziare inmediatamente un'appropriata terapia contro la diarrea. Questo trattamento antidiarroico deve essere prescritto dal reparto dove è stato somministrato l'irinotecan. Dopo essere stato dimesso dall'ospedale, iI paziente deve ottenere i medicinali necessari, in modo da potere trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, deve informare iI proprio medico o iI reparto che somministra l'irinotecan quando e se la diarrea compare.

II trattamento antidiarroico annualmente raccomandato consiste in alte dosi di loperamide (4 mg per la prima assunzione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo le ultime feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso si deve somministrare loperamide per più di 48 ore consecutive a queste dosi, a causa del rischio di ileo paralitico, ma non per meno di 12 ore.

Oltre al trattamento antidiarroico si deve somministrare un antibiotico a largo spettro profilattico, quando la diarrea è associata a grave neutropenia (conta dei neutrofili <0,5 × 109/l).

Oltre al trattamento antibiotico, è consigliato iI ricovero ospedaliero per iI trattamento della diarrea nei seguenti casi:

Non si deve somministrare loperamide come terapia profilattica, anche in pazienti che hanno avuto diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Nei pazienti che hanno avuto grave diarrea, si raccomanda di ridurre la dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

Si consiglia un monitoraggio settimanale completo dei valori ematici durante iI trattamento con irinotecan. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e dell'importanza della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1,0 × 109 /l) deve essere trattata con urgenza in ospedale con antibiotici endovenosi a largo spettro.

Nei pazienti che hanno avuto eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le successive somministrazioni (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con grave diarrea esiste un maggior rischio di infezioni e tossicità ematologica. In tali pazienti si deve eseguire un esame emocromocitome­trico.

Compromissione epatica

Si devono eseguire i test della funzione epatica al basale e prima di ciascun ciclo.

Si deve effettuare iI monitoraggio settimanale di tutti i valori ematici nei pazienti con bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore dell’ intervallo di normalità, causata da diminuzione della clearance dell'irinotecan (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche) e conseguente rischio più elevato di tossicità ematologica.

Non si deve somministrare irinotecan a pazienti con bilirubina 3 volte il limite superiore dell’ intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.3 Controindi­cazioni).

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Nausea e vomito

Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ciascun trattamento con irinotecan. Nausea e vomito sono stati segnalati di frequente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati al più presto per iI trattamento.

Sindrome colinergica acuta

In caso di comparsa di sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce e vari altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), si deve somministrare atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) tranne quando è clinicamente controindicata (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare estrema attenzione quando i pazienti sono affetti da asma. Nei pazienti con sindrome colinergica acuta e grave, si raccomanda l'uso profilattico di atropina solfato con le successive dosi di irinotecan.

Disturbi respiratori

La polmonite interstiziale che si presenta sotto forma di infiltrati polmonari è poco comune durante la terapia con irinotecan. La polmonite interstiziale può essere mortale. I fattori di rischio che si possono associare allo sviluppo di polmonite interstiziale comprendono l'uso di medicinan pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolatori di colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.

Anziani

Considerata la maggiore frequenza della riduzione delle funzioni biologiche dei pazienti anziani, in particolare la funzione epatica, in questa popolazione la dose di Irinotecan deve essere scelta con grande cautela (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con ostruzione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan finché la loro ostruzione intestinale non si sia risolta (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Non sono stati condotti studi su questa popolazione (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Patologie cardiache

Eventi ischemici miocardici sono stati osservati a seguito di terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con preesistente malattia cardiaca, con altri fattori noti di rischio per la malattia cardiaca o con precedenti di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8). Ne consegue che i pazienti con fattori di rischio noti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure appropriate per minimizzare i fattori di rischio variabili (ad esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia)

Effetti immunosoppressivi/ Maggiore suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici incluso l’irinotecan, può causare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata in pazienti trattati con irinotecan. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

Altri

Poiché Irinotecan contiene sorbitolo, non è adatto nei pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi.

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Questo medicinale contiene sodio (la quantità per flaconcino è indicata nel paragrafo 2). Deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta sodio-controllata.

Durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la cessazione della stessa, si devono prendere misure anticoncezionali.

La somministrazione concomitante di irinotecan e di un forte inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYPP450 3A4 può alterare iI metabolismo dell'irinotecan e deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non si può escludere un'interazione fra l’ irinotecan e i bloccanti neuromuscolari dato che l'irinotecan possiede un'attività anticolineste­rasica. I medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio, e contrastare iI blocco neuromuscolare dei medicinali non depolarizzanti.

Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di medicinali anticonvulsivanti che inducono iI CYP3A (come la carbamazepina, iI fenobarbital o la fenitoina) causa riduzione dei livelli di irinotecan, di SN-38 e di SN-38 glucuronide e riduzione degli effetti farmacodinamici. Gli effetti di questi medicinali anticonvulsivanti erano rispecchiati da una diminuzione del 50% o più dell'AUC dell'SN-38 e dell'SN-38G. Oltre all'induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, anche l'aumento di glucuronazione e l'aumento di escrezione biliare possono svolgere un ruolo nel ridurre la concentrazione di irinotecan e dei suoi metaboliti.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo portava a una diminuzione dell'87% dell'AUC dell'APC e un aumento del 109% dell'AUC dell'SN-38 rispetto all'irinotecan somministrato da solo.

Deve essere prestata particolare attenzione ai pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che notoriamente inibiscono (per es. ketoconazolo) o inducono (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) iI metabolismo del medicinale attraverso iI citocromo P450 3A4. La somministrazione contemporanea di irinotecan e di un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare iI metabolismo dell'irinotecan e si deve pertanto evitare (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale venivano somministrati contemporaneamente irinotecan 350 mg/m2 ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) 900 mg, si è osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell'irinotecan, SN-38. L'Erba di San Giovanni diminuisce i livelli plasmatici dell'SN-38. Pertanto, non si deve somministrare l'Erba di San Giovanni in concomitanza con l'irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione contemporanea di 5-FU/acido folinico in uno schema terapeutico di associazione non altera la farmacocinetica dell'irinotecan.

Non vi sono evidenze che iI profilo di sicurezza dell'irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.

In uno studio, le concentrazioni di irinotecan nei pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/a­cido folinico e quelli che ricevevano irinotecan/5FU/a­cido folinico in associazione con bevacizumab

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erano simili. Le concentrazioni di SN-38, iI metabolita attivo dell'irinotecan, sono state analizzate in un sottogruppo di pazienti (circa 30 per braccio di trattamento). Tali concentrazioni erano mediamente più alte del 33% nei pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/a­cido folinico in associazione con bevacizumab rispetto a quelle osservate nei pazienti che ricevevano solo irinotecan/5FU/a­cido folinico. In considerazione dell'alta variabilità inter-pazienti e al limitato numero di campioni, non si sa se l'aumento dei livelli di SN-38 osservato fosse dovuto al bevacizumab. Vi è stato un lieve aumento di due eventi avversi: diarrea e leucopenia. Sono state segnalate più riduzioni di dose di irinotecan per i pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/a­cido folinico in associazione con bevacizumab.

Per i pazienti che sviluppano grave diarrea, leucopenia, o neutropenia con l'associazione di bevacizumab e irinotecan si devono effettuare modifiche della dose come specificato nel paragrafo 4.2.

Interazioni comuni a tutti i citotossici:

L'uso di anticoagulanti è comune a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se viene ritenuta appropriata una terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza di monitoraggio dell’ INR (International Normalized Ratio, Rapporto Internazionale Normalizzato), a causa del loro ristretto margine terapeutico, dell'elevata variabilità individuale di trombogenicità sanguigna e della possibilità di interazioni tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale.

Uso contemporaneo controindicato

- Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini

Uso contemporaneo non raccomandato

- Vaccini vivi attenuati (eccetto la febbre gialla): rischio di possibile malattia sistemica fatale (ad esempio infezioni). Questo rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa di una malattia preesistente.

Uso di un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).

– Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione di assorbimento intestinale della fenitoina da parte del medicinale citotossico o rischio di aumentata tossicità dovuta ad un aumento del metabolismo epatico da fenitoina.

L'uso concomitante da prendere in considerazione

-Ciclosporina, Tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono informazioni sull'uso dell'irinotecan nelle donne gravide. È stato dimostrato in studi su ratti e conigli che l'irinotecan è embriotossico, fetotossico e teratogeno. Pertanto non si deve utilizzare Irinotecan durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile che assumono Irinotecan devono essere avvertite di evitare un'eventuale gravidanza, e di avvertire immediatamente iI proprio medico qualora restassero comunque gravide (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Le donne in età fertile e i loro partner devono prendere misure anticoncezionali durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la cessazione della stessa.

Allattamento

14C-irinotecan è stato rilevato nel latte di ratti che allattavano. Non è noto se l'irinotecan viene

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escreto anche nel latte umano, e di conseguenza, in considerazione delle possibili reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l'allattamento al seno deve essere sospeso per l'intera durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacita di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Si devono avvertire i pazienti della possibile comparsa di capogiri o disturbi della vista nelle 24 ore successive alla somministrazione di irinotecan, e si deve consigliare di non guidare veicoli né utilizzare macchinari qualora questi sintomi dovessero comparire.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati specificati nel presente paragrafo riguardano l'irinotecan. Non vi sono evidenze che iI profilo di sicurezza dell'irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. In associazione con iI cetuximab, ulteriori effetti indesiderati segnalati sono quelli previsti con l'uso del cetuximab (come l'eruzione acneiforme 88%). Bisogna pertanto fare riferimento alle informazioni sul cetuximab.

Per informazioni sulle reazioni avverse in associazione con iI bevacizumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del bevacizumab.

Le seguenti reazioni avverse considerate come la possibile o probabile conseguenza della somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato sono state segnalate da 765 pazienti alla dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia, e da 145 pazienti trattati con irinotecan cloridrato triidrato in terapia di associazione con 5FU/acido folinico con lo schema posologico bisettimanale alla dose raccomandata di 180 mg/m2.

Gli effetti indesiderati più comuni limitanti la dose (>1/10) determinate da irinotecan concentrato sono diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione) e disturbi ematici come neutropenia, anemia e trombocitopenia.

È stata spesso osservata la comparsa di sindrome colinergica acuta grave e transitoria. I sintomi principali sono diarrea precoce e vari altri sintomi come dolori addominali, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, vertigini, disturbi visivi, miosi, lacrimazione, aumento della salivazione; tali sintomi si manifestano durante o entro le prime 24 ore successive all'infusione di irinotecan concentrato per soluzione per infusione. Questi sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4)

Gli effetti indesiderati sono stati riassunti nella tabella seguente secondo il sistema MedDRA per la frequenza. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Molto comune: ≥ 1/10

Comune: ≥ 1/100, < 1/10

Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100

Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000;

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classe sistemica organica

Frequenza Effetti indesiderati

Patologie gastrointestinali:

Molto comune – Diarrea ritardata

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Patologie del sistema emolinfopoietico:

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Esami diagnostici:

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Disturbi del sistema immunitario:

Infezioni e infestazioni:

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state osservate in pazienti che hanno avuto sepsi.

Patologie cardiache:

Raro – Ipertensione durante o dopo l’infusione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Raro – Effetti precoci come contrazioni o crampi muscolari e parestesia

Patologie del sistema nervoso:

Molto raro – Distrubi transitori del linguaggio

Diarrea ritardata

In monoterapia :

In caso di monoterapia, sono stati osservati casi di grave diarrea nel 20% dei pazienti che si sono attenuti ai consigli per il trattamento della diarrea. Sul totale dei cicli valutabili, nel 14% dei casi si è manifestata una grave diarrea. Il tempo medio di insorgenza della prima evacuazione di feci liquide è stato di 5 giorni dopo l’infusione di irinotecan concentrato per soluzione per infusione.

Nella terapia di associazione :

Sono stati osservati casi di grave diarrea nel 13,1% dei pazienti che si sono attenuti ai consigli per il trattamento della diarrea. Sul totale dei cicli valutabili, nel 3,9% dei casi si è manifestata una grave diarrea.

Disturbi del sangue

Neutropenia

La neutropenia è stata reversibile e non cumulativa; il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 8 giorni, in caso sia di monoterapia sia di terapia combinata.

In monoterapia :

La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti e si è manifestata in forma grave (conta dei neutrofili <0,5 × 109 /l) nel 22,6% dei pazienti. Sul totale dei cicli valutabili, il 18% presentava neutrofili inferiori a 1,0 × 109 /l, incluso il 7,6% con neutrofili <0,5 × 109 /l.

Il recupero totale è stato solitamente ottenuto entro il ventiduesimo giorno.

Nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli è stata riferita febbre con grave neutropenia.

Si sono verificati episodi infettivi in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% dei cicli); questi erano associati a una grave neutropenia in circa il 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli) e hanno avuto esito letale in 2 casi.

Nella terapia di associazione :

La neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti e si è manifestata in forma grave (neutrofili <0,5 × 109cellule /l) nel 9,8% dei pazienti.

Sul totale dei cicli valutabili, il 67,3% presentava neutrofili inferiori a <1,0 × 109 cellule/l, incluso il 2,7% con neutrofili <0,5 × 109 cellule/l.

Il recupero totale è stato solitamente ottenuto entro il settimo-ottavo giorno.

Nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli è stata riferita febbre unitamente a grave neutropenia.

Si sono verificati episodi infettivi in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli); questi erano associati a una grave neutropenia in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% dei cicli) e hanno avuto esiti letali in 1 caso.

Anemia

In monoterapia:

L’anemia è stata riferita in circa il 58,7% dei pazienti (8% con livelli di emoglobina < 80g/l e 0,9% con livelli di emoglobina < 65 g/l).

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Nella terapia di associazione:

È stata riferita anemia nel 97,2% dei pazienti (2,1% con livelli di emoglobina < 80g/l).

Trombocitopenia

In monoterapia:

La trombocitopenia (<100 × 109 cellule/l) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli; con conta delle piastrine ≤ 50 × 109 cellule/l rispettivamente nello 0,9% dei pazienti e nello 0,2% dei cicli.

Quasi tutti i pazienti hanno recuperato livelli normali entro il ventiduesimo giorno.

Nella terapia di associazione :

È stata osservata trombocitopenia (<100 × 109 cellule/l) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50 × 109 cellule/l).

È stato riferito un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine nell’esperienza successiva alla commercializza­zione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sono stati riferiti casi di sovradosaggio con dosaggi approssimativamente doppi rispetto alla dose terapeutica consigliata, con esiti potenzialmente letali. Le reazioni avverse più significative riferite sono state grave neutropenia e grave diarrea. Per l’irinotecan non esiste un antidoto noto. Occorre istituire una terapia di sostegno allo scopo di prevenire la disidratazione dovuta alla diarrea e di trattare qualsiasi complicanza di natura infettiva.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della topoisomerasi I. Codice ATC: L01XX19

Dati pre-clinici

L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. Si tratta di un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. Viene metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, il quale ha dimostrato di essere più attivo rispetto all’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico rispetto all’irinotecan contro svariate linee cellulari di tumori murini e umani.

L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o dell’SN-38 determina lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attivita citotossica risulta essere tempo-dipendente e specifica per la fase S.

In studi in vitro , l’irinotecan e l’SN-38 non sono stati significativamente riconosciuti dalla glicoproteina MDR-P ed evidenziano attività citotossica contro linee cellulari resistenti a

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doxorubicina e vinblastina.

Inoltre, l’irinotecan esplica una ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinoma del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16). L’irinotecan è attivo anche contro i tumori che esprimono la glicoproteina P-MDR (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).

Oltre all'attività antitumorale, l'effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’ acetilcolines­terasi.

Dati clinici

Terapia di combinazione per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico

In terapia di combinazione con Acido Folinico e 5FU

Su 385 pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto non trattati in precedenza, è stato effettuato uno studio di fase III con un regime terapeutico con una somministrazione ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) o una volta alla settimana. Nel regime terapeutico con una somministrazione ogni 2 settimane, il primo giorno la somministrazione di Irinotecan alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane è seguita dall’infusione di acido folinico (200 mg/m2 in un’infusione endovenosa della durata di 2 ore) e 5-fluorouracile (400 mg/m2 come bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa della durata di 22 ore). Il secondo giorno, sono somministrati acido folinico e 5-FU alle stesse dosi e seguendo lo stesso schema posologico del primo giorno.

Nell’ambito del regime posologico con una somministrazione 1 volta alla settimana, la somministrazione di Irinotecan alla dose di 80 mg/m2 è seguita dall’infusione di acido folinico (500 mg/m2 in infusione endovenosa della durata di 2 ore) e quindi di 5-FU (2.300 mg/m2 in infusione endovenosa della durata di 24 ore) nell’arco di 6 settimane.

Nello studio che ha utilizzato la terapia combinata con i 2 regimi descritti sopra, l'efficacia di Irinotecan è stata valutata in 198 pazienti trattati con:

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

5FU: 5-fluorouracile

NS: non significativo

*: Come da analisi della popolazione secondo il protocollo

Nello schema di somministrazione 1 volta alla settimana, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5FU/acido folinico e del 25,6% nei pazienti trattati con 5FU/acido folinico da soli. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili <0,5 × 109/l) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5FU/acido folinico e del 2,4% nei pazienti trattati 5FU/acido folinico da soli.

Inoltre, il tempo medio al deterioramento definitivo del grado performance è stato significativamente maggiore nel gruppo che ha assunto irinotecan in associazione rispetto al gruppo che ha assunto 5FU/acido folinico da soli (p=0,046).

La qualità della vita è stata valutata nell’ambito di questo studio di fase III utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo al deterioramento definitivo è stato costantemente maggiore nei gruppi che hanno assunto irinotecan. L’evoluzione dello stato di salute generale/della qualità di vita è stata lievemente migliore nel gruppo che ha assunto irinotecan in associazione, sebbene in misura non significativa; questo ha dimostrato che l’efficacia dell’irinotecan in associazione è ottenibile senza compromettere la qualità di vita.

In terapia di combinazione con bevacizumab :

Uno studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo ha valutato il bevacizumab in associazione con Irinotecan/5FU/a­cido folinico come terapia di prima linea per il carcinoma metastatico del colon-retto (studio AVF2107g). L’aggiunta di bevacizumab all’associazione irinotecan/5FU/FA ha determinato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza complessiva. Il beneficio clinico, misurato in base alla sopravvivenza complessiva, è stato rilevato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli

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definiti in base a età, sesso, grado di performance,

localizzazione del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della patologia metastatica. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del bevacizumab. I risultati relativi all’efficacia dello studio AVF2107g sono riassunti nella tabella sottostante.

a5 mg/kg ogni 2 settimane.

bRelativo al braccio di controllo.

In terapia di combinazione con cetuximab

EMR 62 202–013: questo studio randomizzato in pazienti con cancro del colon-retto metastatico mai trattati precedentemente per la malattia metastatica sono stati confrontati alla combinazione di cetuximab e irinotecan più infusione di 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/acido folinico) (599 pazienti) rispetto alla stessa chemioterapia senza cetuximab (599 pazienti). La proporzione di pazienti con tumore del tipo KRAS wild-type all’interno della popolazione di pazienti valutabili per lo stato KRAS era del 64%.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

IC = Intervallo di confidenza, FOLFIRI = Irinotecan più infusione di 5-FU/acido folinico, ORR = frequenza di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale), PFS = tempo di sopravvivenza libero da malattia.

Terapia di combinazione con capecitabina

I dati emersi da uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico. Un totale di 820 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), una seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 al giorno 1), e una terza linea con l’associazione di capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) e oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) associato a irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e una seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (95 % IC, 5,1 –6,2 mesi) per la capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (95 % IC, 7,0 – 8,3 mesi) per XELIRI(p=0,0002).

I dati emersi da un’analisi intermedia di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di fase II (AIO KRK 0604) supportano l’uso di capecitabina alla dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione ad irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colon-rettale metastatico. Un totale di 115 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina associato ad irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), irinotecan (200 mg/m2 in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); un totale di 118 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina in associazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da 7 giorni di riposo), oxaliplatino (130 mg/m2 in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza senza progressione a 6 mesi nella popolazione intent-to-treat è stata pari all’80% (XELIRI più bevacizumab) contro il 74% (XELOX più bevacizumab). Il tasso di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) contro il 47% (XELIRI più bevacizumab).

In monoterapia per la terapia di seconda linea del carcinoma colon-retto metastatico:

sono stati eseguiti studi clinici di fase II/III in più di 980 pazienti con schema di

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somministrazione ogni 3 settimane con tumore del colon-retto metastatico, che non avevano risposto a un precedente trattamento con 5-FU. L’efficacia dell’irinotecan è stata valutata in 765 pazienti con progressione documentata che stavano assumendo 5-FU all’entrata nello studio.

NA: non applicabile

*: Differenza statisticamente significativa

Negli studi di fase II, effettuati su 455 pazienti secondo lo schema posologico con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza senza progressione a 6 mesi è stata del 30% mentre la sopravvivenza media è stata di 9 mesi. II tempo medio alla progressione è stato di 18 settimane.

Inoltre, sono stati effettuati studi di fase II non comparativi su 304 pazienti trattati con un regime posologico settimanale, a una dose di 125 mg/m2 somministrata mediante un’ infusione endovenosa della durata di 90 minuti per 4 settimane consecutive seguite seguite da 2 settimane di riposo. In questi studi, il tempo medio alla progressione è stato di 17 settimane, mentre la sopravvivenza media è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza analogo è stato osservato in 193 pazienti sottoposti a regime terapeutico con somministrazione settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2, rispetto a un regime con una somministrazione ogni 3 settimane. II tempo medio alla comparsa delle prime feci liquide è stato di 11 giorni.

In associazione con cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica comprensiva di irinotecan

L'efficacia dell'associazione di cetuximab e irinotecan è stata valutata in due studi clinici. Ha ricevuto iI trattamento in associazione un totale di 356 pazienti con tumore del colon-retto metastatico che esprimevano EGFR, i quali avevano di recente seguito senza successo una terapia citotossica con irinotecan e che avevano un grado minimo di performance secondo Karnofsky di 60, ma la maggioranza dei quali aveva un grado di performance secondo Karnofsky ≥ 80.

EMR 62 202–007: questo studio randomizzato ha messo a confronto l'associazione di cetuximab

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e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

IMCL CP02–9923: questo studio in aperto a braccio singolo ha studiato la terapia di associazione in 138 pazienti.

I dati di efficacia risultanti da questi studi sono riassunti nella seguente tabella:

Cl = intervallo di confidenza, DCR = tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane), ORR = tasso di risposta oggettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = sopravvivenza senza progressione della malattia.

L'efficacia dell'associazione di cetuximab e irinotecan è risultata superiore a quella del cetuximab in monoterapia, in termini di tasso di risposta oggettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS). Nello studio randomizzato, non è stato dimostrato nessun effetto sulla sopravvivenza globale (rapporto di rischio 0,91, p = 0,48).

Dati farmacocineti­ci/farmacodina­mici

L'intensità degli effetti tossici gravi riscontrati con l'uso di irinotecan (come la leuconeutropenia e la diarrea) è legata alla concentrazione (AUC) del medicinale progenitore e del suo metabolita SN-38. Sono state osservate correlazioni significative fra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al massimo dell'effetto) o l'intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell'irinotecan sia del metabolita SN-38 in monoterapia.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In uno studio di fase I su 60 pazienti che seguivano uno schema posologico di infusione endovenosa per 30 minuti di 100–750 mg/m2 ogni tre settimane, l'irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media era 15 l/h/m2 e iI

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volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era 157 l/m2. L'emivita plasmatica media della prima fase del modello trifasico era 12 minuti, quella della seconda fase 2,5 ore, e l'emivita della fase terminale 14,2 ore. L'SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un'emivita di eliminazione terminale media di 13,8 ore. Al termine dell'infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m2, le concentrazioni plasmatiche massime medie di irinotecan e SN-38 erano 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, rispettivamente, e i valori medi dell'area sottesa alla curva (AUC) erano 34 µg.h/ml e 451 ng.h/ml, rispettivamente. Si è in genere osservata un'ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici per l'SN-38.

È stata eseguita un'analisi farmacocinetica di popolazione dell'irinotecan in 148 pazienti con tumore metastatico del colon-retto trattati con vari schemi posologici e a dosi diverse in studi di fase II. I parametri farmacocinetici stimati con un modello a tre compartimenti sono risultati simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che la concentrazione di irinotecan (CPT-11) e di SN-38 aumenta proporzionalmente all'aumento della dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero dei cicli pregressi e dallo schema di somministrazione del medicinale.

In vitro, iI legame alle proteine plasmatiche dell'irinotecan e dell'SN-38 era del 65% e del 95% circa, rispettivamente.

Gli studi sul metabolismo e l'equilibrio di massa col medicinale radiomarcato con C14 hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa viene escreto come medicinale inalterato: iI 33% nelle feci, prevalentemente per via biliare e iI 22% nell'urina.

Due vie metaboliche spiegano ciascuna l'eliminazione di almeno iI 12% della dose:

L'irinotecan inalterato è la maggiore entità che si trova nel plasma, seguito dall'APC, dal SN-38 glucuronide e dall'SN-38. Solo quest'ultimo possiede una significativa attività citotossica.

La clearance dell'irinotecan è inferiore del 40% circa nei pazienti con bilirubinemia fra 1,5 e 3 volte iI limite superiore dell’ intervallo di normalità. In questi pazienti, una dose di irinotecan di 200 mg/m2 porta a una concentrazione plasmatica del medicinale simile a quella osservata con 350 mg/m2 in pazienti affetti da cancro con parametri epatici normali.

5.3 dati preclinici di sicurezza

È stato dimostrato in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO ed in vivo nel test del micronucleo eseguito sul topo che irinotecan e SN-38 sono mutageni.

Hanno tuttavia dimostrato di essere privi di qualsiasi potenziale mutageno nel test di Ames.

In ratti trattati una volta la settimana per 13 settimane alla dose massima di 150 mg/m2 (che è meno della metà della dose umana raccomandata), non sono stati segnalati tumori legati al trattamento a 91 settimane di distanza del termine del trattamento.

Sono stati eseguiti studi di tossicità con dose singola e dosi ripetute di irinotecan su topi, ratti e cani. I principali effetti tossici sono stati osservati nel sistema ematopoietico e in quello linfatico. Nei cani è stata segnalata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della

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mucosa intestinale. Nei cani è stata osservata anche alopecia.

La gravità di questi effetti era dose-correlata e reversibile.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sorbitolo E420

Acido lattico

Sodio idrossido (per aggiustare il pH),

Acido cloridrico (per aggiustare il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci, fatta eccezione per quelli elencati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Il periodo di validità dei flaconcini sigillati è di 3 anni.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto va utilizzato subito. In caso contrario, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione del prodotto e delle condizioni pre-uso che, di norma, non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C.

È stato dimostrato che la stabilità chimica e fisica durante l'uso del prodotto dopo la diluizione nelle soluzioni raccomandate per l'infusione (vedere paragrafo 6.6) dura 12 ore a una temperatura di 25ºC±2ºC e per 24 ore a 5±3 °C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

I flaconcini di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione devono essere conservati a temperatura inferiore ai 25°C e protetti dalla luce.

Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro scuro da 2ml (40 mg), 5ml (100mg), 15ml (300mg) e 25 ml (500mg) con chiusura in gomma alobutilica coperta con Teflon nel lato interno.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come altri agenti antineoplastici, Irinotecan concentrato per soluzione per infusione va preparato e maneggiato con cautela. È necessario utilizzare occhiali, mascherina e guanti.

Se Irinotecan concentrato o in soluzione diluita entra in contatto con la pelle, lavarsi immediatamente e a fondo con acqua e sapone. Se Irinotecan concentrato o in soluzione diluita entra in contatto con le membrane mucose, sciacquare immediatamente con acqua.

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Preparazione per la somministrazione mediante infusione endovenosa:

Come qualsiasi altro farmaco iniettabile, irinotecan concentrato per soluzione per infusione va diluito in condizioni asettiche (vedere paragrafo 6.3).

Se nei flaconcini sigillati o dopo la ricostituzione si osserva qualsiasi tipo di precipitato, il prodotto va gettato e smaltito nel rispetto delle procedure standard previste per gli agenti citotossici.

Aspirare in condizioni asettiche la quantità necessaria di Irinotecan concentrato dal flaconcino mediante una siringa calibrata e iniettarla in una sacca o in un flacone per infusione da 250 ml contenente sodio cloruro soluzione 9 mg/ml o glucosio soluzione 50 mg/ml. La soluzione per infusione va quindi mescolata a fondo mediante rotazione manuale.

Smaltimento:

Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione vanno smaltiti nel rispetto delle procedure ospedaliere standard previste per gli agenti citotossici.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

CSC Pharmaceuticals Handels GmbH

Gewerbestrasse 18 – 20, 2102 Bisamberg

Austria

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

040933018 “20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 2 ml 040933020 “20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 5 ml 040933032 “20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 15 ml 040933044 “20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 25 ml