IRBESARTAN ARISTO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Irbesartan Aristo 75 mg compresse rivestite con film

Irbesartan Aristo 150 mg compresse rivestite con film

Irbesartan Aristo 300 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Irbesartan Aristo 75 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di irbesartan.

Irbesartan Aristo 150 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di irbesartan.

Irbesartan Aristo 300 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di irbesartan.

Eccipienti:

Irbesartan Aristo 75 mg compresse rivestite con film 6,463 mg di lattosio monoidrato.

Irbesartan Aristo 150 mg compresse rivestite con film

12,925 mg di lattosio monoidrato.

Irbesartan Aristo 300 mg compresse rivestite con film 25,850 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Irbesartan Aristo 75 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film bianche, ovali, biconvesse, con l’incisione “75” su un lato e una linea di frattura sull’altro.

La linea di frattura serve solo ad agevolare la rottura della compressa per poterla deglutire più facilmente e non a dividerla in due parti uguali.

Irbesartan Aristo 150 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film bianche, ovali, biconvesse, con l’incisione “150” su un lato e una linea di frattura sull’altro.

La linea di frattura serve solo ad agevolare la rottura della compressa per poterla deglutire più facilmente e non a dividerla in due parti uguali.

Irbesartan Aristo 300 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film bianche, ovali, biconvesse, con l’incisione “300” su un lato e una linea di frattura sull’altro.

La linea di frattura serve solo ad agevolare la rottura della compressa per poterla deglutire più facilmente e non a dividerla in due parti uguali.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Irbesartan Aristo è indicato negli adulti per il trattamento dell’ipertensione essenziale.

E’ anche indicato per il trattamento della malattia renale nei pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2, come parte di un regime a base di medicinali antipertensivi (vedere i paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose abituale iniziale e di mantenimento raccomandata è di 150 mg una volta al giorno. Irbesartan Aristo alla dose di 150 mg una volta al giorno fornisce in genere un migliore controllo della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore rispetto alla dose di 75 mg. Si potrebbe tuttavia iniziare la terapia con 75 mg, in particolare nei pazienti emodializzati e nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni.

Nei pazienti non adeguatamente controllati con 150 mg una volta al giorno, è possibile aumentare il dosaggio di Irbesartan Aristo a 300 mg, oppure possono essere aggiunti altri agenti antipertensivi (vedere i paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). In particolare, l’aggiunta di un diuretico come idroclorotiazide ha dimostrato un effetto additivo con irbesartan (vedere il paragrafo 4.5).

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 la terapia deve essere iniziata con 150 mg di irbesartan una volta al giorno e titolata fino a 300 mg una volta al giorno, come dose di mantenimento consigliata per il trattamento della malattia renale.

La dimostrazione del beneficio renale di irbesartan nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 si basa su studi nel corso dei quali irbesartan è stato usato in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, a seconda delle necessità, allo scopo di raggiungere la pressione arteriosa desiderata (vedere il paragrafo 5.1).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei soggetti con funzionalità renale compromessa non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti sottoposti a emodialisi deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa (75 mg). ( vedere paragrafo 4.4)

Compromissione epatica

Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non esiste alcuna esperienza clinica relativa a pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani

Sebbene nei pazienti di età superiore ai 75 anni debba essere presa in considerazione la possibilità di iniziare la terapia con 75 mg, in genere negli anziani non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Irbesartan Aristo nei soggetti di età compresa tra 0 e 18 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma nessuna raccomandazione posologica può essere fatta.

Modo di somministrazione

Per via orale.

Irbesartan Aristo deve essere somministrato una volta al giorno, con o senza cibo.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere il paragrafo 6.1). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6). L’uso concomitante di Irbesartan Aristo con prodotti a base di aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere i paragrafi 4.5 e 5.1)

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti volume e/o sodio-depleti, a causa di un’intensa terapia diuretica, di una dieta a basso contenuto di sale, di diarrea o vomito, si può verificare ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose. Tali disturbi devono essere corretti prima della somministrazione di irbesartan.

Ipertensione renovascolare

Quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale con unico rene funzionante sono trattati con medicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone, (RAAS) esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. Sebbene ciò non sia stato documentato nella terapia con irbesartan, un effetto simile deve essere previsto con gli antagonisti dei recettori dell’angioten­sina II.

Compromissione renale e trapianto renale

Quando irbesartan viene usato in pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. Non esiste alcuna esperienza relativa alla somministrazione di irbesartan in pazienti con trapianto renale recente.

Pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e malattia renale

In un’analisi effettuata nell’ambito di uno studio condotto su pazienti con malattia renale avanzata, gli effetti di irbesartan sugli eventi renali e cardiovascolari non sono stati uniformi in tutti i sottogruppi. In particolare, sono risultati meno favorevoli nelle donne e nei soggetti di razza non bianca (vedere il paragrafo 5.1).

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Iperkaliemia

Come con altri medicinali che interferiscono con il sistema renina-angiotensina-aldosterone, durante il trattamento con irbesartan si può manifestare iperkaliemia, specialmente in presenza di compromissione renale, di proteinuria manifesta dovuta alla malattia renale diabetica e/o di insufficienza cardiaca. Nei pazienti a rischio si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.5).

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, particolare cautela è indicata nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

In genere i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. L’uso di irbesartan non è pertanto raccomandato.

Litio

La combinazione di litio e irbesartan non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.5).

Uso in pazienti di razza nera

Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, irbesartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di condizioni a bassa renina nella popolazione ipertesa nera (vedere il paragrafo 5.1).

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con AIIRA non sia considerato essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

Avvertenze generali

Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono prevalentemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o con patologia renale di base, inclusa stenosi dell’arteria renale) il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, che interessano tale sistema, è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Come per qualsiasi agente antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica potrebbe determinare un infarto del miocardio o un ictus.

Popolazione pediatrica

Irbesartan è stato studiato nella popolazione pediatrica dai 6 ai 16 anni ma i dati attualmente disponibili sono insufficienti a supportare un’estensione dell’uso nei bambini (vedere paragrafi 4.8, 5.1. e 5.2.).

Irbesartan Aristo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Diuretici ed altri agenti antipertensivi

Altri agenti antipertensivi potrebbero aumentare gli effetti ipotensivi di irbesartan; tuttavia irbesartan è stato somministrato in sicurezza in combinazione con altri agenti antipertensivi, quali beta-bloccanti, calcioantagonisti ad azione prolungata e diuretici tiazidici. Un precedente trattamento con dosi elevate di diuretici potrebbe provocare, all’inizio della terapia con irbesartan, una condizione di ipovolemia e il rischio di ipotensione (vedere il paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio

In base all’esperienza con l’uso di altri medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per esempio eparina) può provocare un incremento dei livelli sierici di potassio e pertanto non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.4).

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Effetti simili sono stati finora documentati molto raramente con irbesartan. Questa combinazione non è pertanto raccomandata (vedere il paragrafo 4.4). Nel caso la combinazione si riveli necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Farmaci antinfiammatori non-steroidei

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (cioè inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico [>3 g/die] e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, specie nei pazienti con scarsa funzionalità renale preesistente. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e dopo l’inizio della terapia combinata si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale, che in seguito deve essere effettuato periodicamente.

Ulteriori informazioni sulle interazioni con irbesartan

Nel corso di studi clinici la farmacocinetica di irbesartan non è stata influenzata da idroclorotiazide. Irbesartan viene metabolizzato in prevalenza dal CYP2C9, e in misura minore mediante glucuronizzazione. Quando irbesartan è stato somministrato in concomitanza con warfarina, un medicinale metabolizzato dal CYP2C9, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative. Gli effetti degli induttori del CYP2C9, come rifampicina, sulla farmacocinetica di irbesartan non sono stati valutati. La farmacocinetica di digossina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’uso di AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di teratogenicità in seguito a esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; un piccolo aumento del rischio non può tuttavia essere escluso. Sebbene non esistano dati epidemiologici controllati sui rischi derivanti dall’uso degli inibitori dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA) tuttavia la possibilità che esistano rischi simili per questa classe di farmaci non può essere esclusa. A meno che la terapia con AIIRA non sia considerata essenziale,Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Nel caso si verifichi esposizione agli AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere sottoposti ad attenta osservazione per ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Irbesartan Aristo durante l’allattamento, Irbesartan Aristo non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Non è noto se irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

I dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci disponibili nei ratti hanno dimostrato l’escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (vedere il paragrafo 5.3.).

Fertilità

Irbesartan non ha effetto sulla fertilità dei ratti trattati né sulla loro prole fino ai dosaggi che determinano i primi segni di tossicità genitoriale (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non è stato condotto alcuno studio sugli effetti di Irbesartan Aristo sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Irbesartan Aristo influenzi tali capacità. Qualora si guidino veicoli o si usino macchinari, è necessario tener presente che durante il trattamento potrebbero verificarsi capogiri o stanchezza.

4.8 effetti indesiderati

Nel corso di studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti ipertesi, l’incidenza totale degli eventi avversi nei soggetti trattati con irbesartan (56,2%) non è stata diversa da quella rilevata nei soggetti trattati con placebo (56,5%). Le interruzioni della terapia dovute a un qualsiasi effetto indesiderato clinico o di laboratorio sono state meno frequenti per i pazienti trattati con irbesartan (3,3%) rispetto a quelli trattati con placebo (4,5%). L’incidenza degli eventi avversi non era correlata alla dose (nel range posologico raccomandato), né a sesso, età, razza o durata del trattamento.

Nei pazienti diabetici ipertesi con microalbuminuria e funzione renale normale, sono stati riportati capogiri, ipotensione ortostatica nello 0,5% dei pazienti (cioè noncomune), con un’incidenza superiore rispetto al placebo.

La tabella seguente presenta gli effetti indesiderati che sono stati segnalati negli studi clinici controllati verso placebo nei quali 1.965 pazienti ipertesi hanno ricevuto irbesartan. Le voci contrassegnate con un asterisco (*) si riferiscono ad effetti indesiderati che sono stati ulteriormente segnalati in > 2% dei pazienti diabetici ipertesi con insufficienza renale cronica e proteinuria manifesta e con frequenza maggiore rispetto al placebo.La frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito è definita sulla base della seguente convenzione:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1000); molto rara (<1/10.000), sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati vengono elencati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

In uno studio clinico randomizzato condotto su 318 bambini e adolescenti ipertesi di età compresa tra i 6 ed i 16 anni , durante la fase in doppio cieco di tre settimane , si sono manifestate le seguenti reazioni avverse correlate: cefalea (7.9%), ipotensione (2.2%), vertigini (1.9%), tosse (0.9%). Nel periodo open label di 26 settimane di questo studio clinico, le anomalie di laboratorio segnalate con maggiore frequenza sono state: incrementi della creatinina (6.5%) ed elevati valori di CK nel 2% dei gruppi di bambini trattati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

Sintomi

L’esperienza nei soggetti adulti esposti a dosi fino a 900 mg/die per 8 settimane non ha evidenziato prove di tossicità. Le manifestazioni di sovradosaggio più probabili sono ritenute essere ipotensione e tachicardia; al sovradosaggio potrebbe essere associata anche bradicardia.

Trattamento

Non sono disponibili informazioni specifiche relative al trattamento del sovradosaggio da irbesartan. Il paziente deve essere attentamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite comprendono l’induzione di emesi e/o la lavanda gastrica. Nel trattamento del sovradosaggio può essere utile il carbone attivo. Irbesartan non viene eliminato tramite emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati.

Codice ATC: C09CA04.

Meccanismo d’azione

Irbesartan è un antagonista potente, oralmente attivo e selettivo dei recettori dell’angiotensina II (tipo AT1). Irbesartan blocca tutti gli effetti dell’angiotensina II mediati dai recettori di tipo AT1, indipendentemente dall’origine o dalla via della sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo per i recettori dell’angiotensina II (AT1) provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina II e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone. I livelli sierici di potassio non vengono invece sostanzialmente alterati da irbesartan in monoterapia e ai dosaggi raccomandati. Irbesartan non inibisce l’ACE (chininasi II), un enzima che genera angiotensina II e degrada la bradichinina in metaboliti inattivi. Irbesartan non richiede un’attivazione metabolica per esercitare la propria attività.

Efficacia clinica

Ipertensione

Irbesartan riduce i valori di pressione arteriosa con minime alterazioni della frequenza cardiaca. Con la monosomministra­zione quotidiana la riduzione della pressione arteriosa è dose-dipendente, con una tendenza verso un plateau a dosi superiori a 300 mg. Dosi di 150–300 mg una volta al giorno riducono i valori di pressione arteriosa in posizione supina o seduta a valle (per esempio nelle 24 ore successive alla somministrazione), con decrementi medi superiori di 8–13/5–8 mmHg (sistolici/di­astolici) rispetto a quelli associati al placebo.

Il picco della riduzione pressoria viene raggiunto entro 3–6 ore dalla somministrazione e l’effetto di riduzione viene mantenuto per almeno 24 ore. Ai dosaggi raccomandati, a 24 ore dalla somministrazione, la riduzione della pressione arteriosa era ancora il 60–70% circa del corrispondente picco massimo sistolico e diastolico. Una monosomministra­zione giornaliera di 150 mg ha prodotto risposte minime e medie nelle 24 ore simili a quelle derivate da una somministrazione due volte al giorno della stessa dose complessiva.

L’effetto antipertensivo di irbesartan risulta evidente entro 1–2 settimane, con l’effetto massimo che si manifesta entro 4–6 settimane dall’inizio della terapia. Gli effetti antipertensivi vengono mantenuti nel corso di una terapia a lungo termine. In seguito alla sospensione della terapia la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori di base. Non è stata osservata ipertensione di “rebound”.

Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa di irbesartan e dei diuretici tiazidici sono additivi. Nei pazienti non adeguatamente controllati con irbesartan in monoterapia, l’aggiunta di una bassa dose di idroclorotiazide (12,5 mg al giorno) a irbesartan somministrato una volta al giorno produce un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa rispetto al placebo fino a un valore minimo di 7–10/3–6 mmHg (sistolica/di­astolica).

L’efficacia di irbesartan non è influenzata dall’età o dal sesso. Come è il caso di altri medicinali che influiscono sul sistema renina-angiotensina, i pazienti ipertesi di razza nera hanno una risposta notevolmente inferiore alla monoterapia con irbesartan. Quando irbesartan viene somministrato in concomitanza con una

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bassa dose di idroclorotiazide (per esempio 12,5 mg/die), la risposta antipertensiva dei pazienti di razza nera si avvicina a quella dei pazienti di razza bianca.

Non si verifica alcun effetto clinico rilevante sui livelli sierici di acido urico o sulla secrezione di acido urico urinario.

Popolazione pediatrica

La riduzione della pressione arteriosa con dosaggi titolati stabiliti di irbesartan di 0,5 mg/kg (bassa), 1,5 mg/kg (media) e 4,5 mg/kg (alta) è stata valutata per un periodo di tre settimane su 318 bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 16 anni ipertesi o a rischio (diabetici, anamnesi familiare di ipertensione). Al termine delle tre settimane la riduzione media rispetto al basale della variabile primaria di efficacia è stata per la pressione arteriosa sistolica da seduto a valle (SeSBP) di 11,7 mmHg (dose bassa), 9,3 mmHg (dose media) e 13,2 mmgHg (dose alta). Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra questi dosaggi. La variazione media aggiustata della pressione arteriosa diastolica da seduto a valle (SeDBP) è stata la seguente: 3,8 mmHg (dose bassa), 3,2 mmHg (dose media), 5,6 mmHg (dose alta). Nel corso del successivo periodo di 2 settimane, durante il quale i pazienti sono stati nuovamente randomizzati con il principio attivo o con placebo, i pazienti trattati con placebo hanno avuto incrementi pari a 2,4 mmHg di SeSBP e 2,0 mmHg di SeDBP, rispetto alle variazioni (rispettivamente di +0,1 e –0,3 mmHg) di quelli trattati con tutti i dosaggi di irbesartan (vedere il paragrafo 4.2).

Ipertensione e diabete di tipo 2 con malattia renale

Lo studio clinico “Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)” dimostra che irbesartan diminuisce la progressione della malattia renale nei pazienti con insufficienza renale cronica e proteinuria manifesta. L’IDNT è stato uno studio controllato in doppio cieco di morbilità e mortalità, che ha confrontato irbesartan, amlodipina e placebo. Sono stati esaminati gli effetti a lungo termine (media 2,6 anni) di irbesartan sulla progressione della malattia renale e sulla mortalità per tutte le cause in 1715 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, proteinuria ≥900 mg/die e creatinina sierica da 1,0 a 3,0 mg/dl. I pazienti sono stati portati gradualmente da 75 mg a una dose di mantenimento di 300 mg di irbesartan, da 2,5 mg a 10 mg di amlodipina o di placebo, come tollerato. I pazienti di tutti i gruppi di trattamento hanno in genere ricevuto tra 2 e 4 agenti antipertensivi (per esempio diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti) per raggiungere una pressione arteriosa predefinita, stabilita a ≤135/85 mmHg, o una riduzione nella pressione arteriosa sistolica di 10 mmHg se la pressione era >160 mmHg. Il 60% dei pazienti nel gruppo placebo ha raggiunto questo obiettivo per la pressione arteriosa, laddove nel gruppo irbesartan e in quello amlodipina le percentuali sono state rispettivamente del 76% e del 78%. Irbesartan ha ridotto in modo significativo il rischio relativo dell’endpoint primario combinato, comprensivo di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale terminale (ESRD) o mortalità per tutte le cause. Circa il 33% dei pazienti del gruppo irbesartan ha raggiunto l’endpoint primario renale composito, rispetto al 39% e al 41% del gruppo placebo e di quello amlodipina [20% di riduzione del rischio relativo versus placebo (p=0,024) e 23% di riduzione del rischio relativo versus amlodipina (p=0,006)]. Quando ciascun componente l’endpoint primario è stato analizzato, non si è osservato alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause, mentre sono state notate una tendenza positiva nella riduzione della malattia renale terminale (ESRD) e una significativa riduzione del raddoppio della creatinina sierica.

Per la verifica dell’efficacia del trattamento sono stati analizzati sottogruppi sulla base di sesso, razza, età, durata del diabete, pressione al basale, creatinina sierica e tasso di escrezione di albumina. Nelle donne e nei pazienti di razza nera, che rappresentavano rispettivamente il 32% e il 26% della popolazione totale dello studio, non si è manifestato un beneficio a livello renale, sebbene gli intervalli di confidenza non lo escludessero. Come per l’endpoint secondario degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali, non è stata osservata alcuna differenza tra i tre gruppi nella popolazione totale, sebbene nel gruppo irbesartan, rispetto al gruppo placebo, sia stato notato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico non fatale nelle donne e una diminuzione della sua incidenza negli uomini. Nelle donne nel gruppo irbesartan, rispetto a quello amlodipina, è stato osservato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico non fatale e di ictus, mentre l’ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca è risultata ridotta nella popolazione totale. Tuttavia, per questi risultati nelle donne non è stata identificata alcuna motivazione adeguata.

Lo studio “Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)” dimostra che irbesartan 300 mg rallenta la progressione verso la proteinuria manifesta nei pazienti con microalbuminuria. L’IRMA 2 è stato uno studio di morbilità in doppio cieco controllato con placebo, condotto su 590 pazienti con diabete di tipo 2, microalbuminuria (30–300 mg/die) e funzionalità renale normale (creatinina sierica ≤1,5 mg/dl negli uomini e <1,1 mg/dl nelle donne). Lo studio ha esaminato gli effetti a lungo termine (2 anni) di irbesartan sulla progressione verso proteinuria clinica (manifesta) (con un tasso di escrezione urinaria di albumina [UAER] >300 mg/die e un aumento dello stesso UAER di almeno il 30% rispetto al basale). L’obiettivo predefinito in termini di pressione era ≤135/85 mmHg. A seconda delle necessità, per agevolare il raggiungimento della pressione desiderata sono stati aggiunti ulteriori medicinali antipertensivi (a esclusione di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e calcio-antagonisti diidropiridinici). Mentre in tutti i gruppi è stata raggiunta una pressione arteriosa analoga, un numero inferiore di soggetti del gruppo irbesartan 300 mg (5,2%), rispetto al gruppo placebo (14,9%) o al gruppo irbesartan 150 mg (9,7%), ha raggiunto l’endpoint della proteinuria manifesta, dimostrando una riduzione del rischio relativo del 70% rispetto al placebo (p=0,0004) per le dosi più elevate. Durante i primi tre mesi di trattamento non è stato osservato un miglioramento parallelo del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Il rallentamento della progressione verso la proteinuria clinica era evidente già dopo tre mesi e si è protratto nel corso di un periodo di due anni. La regressione alla normoalbuminuria (<30 mg/die) è stata più frequente nel gruppo irbesartan 300 mg (34%) rispetto al gruppo placebo (21%).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

In seguito a somministrazione orale, irbesartan è ben assorbito: studi di biodisponibilità assoluta hanno fornito valori del 60–80% circa. La concomitante assunzione di cibo non influenza significativamente la biodisponibilità di irbesartan. Il legame proteico è approssimativamente pari al 96%, con una percentuale trascurabile di legame alle cellule ematiche.

Il volume di distribuzione è di 53–93 litri. In seguito a somministrazione per via orale o endovenosa di irbesartan radiomarcato con 14C, una quota pari all’80–85% della radioattività rilevata è attribuibile a irbesartan immodificato.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

Nell’intervallo di dosaggio da 10 a 600 mg, irbesartan possiede una farmacocinetica lineare e doseproporzionale. È stato osservato un incremento meno che proporzionale nell’assorbimento orale a dosi superiori ai 600 mg (due volte la dose massima raccomandata); il meccanismo di questo fenomeno non è noto. I picchi delle concentrazioni plasmatiche vengono raggiunti 1,5–2 ore dopo la somministrazione orale. Le clearance organica e renale totali sono rispettivamente di 157–176 e 3–3,5 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale di irbesartan è di 11–15 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state vengono raggiunte entro 3 giorni dall’inizio di un regime di somministrazione una volta al giorno. In seguito a ripetute monosomministra­zioni giornaliere nel plasma si osserva un accumulo di irbesartan limitato (< 20%). Nel corso di uno studio sono state osservate concentrazioni plasmatiche leggermente più elevate nei pazienti ipertesi di sesso femminile. Non sono tuttavia emerse differenze nell’emivita né nell’accumulo di irbesartan. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti femmine. I valori di AUC e Cmax di irbesartan sono risultati leggermente più elevati anche nei pazienti anziani (>65 anni), rispetto ai soggetti giovani (1840 anni). L’emivita terminale non è tuttavia risultata significativamente alterata. Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Metabolismo ed eliminazione

Irbesartan è metabolizzato per via epatica mediante glucuronoconi­ugazione e ossidazione. Il più importante metabolita circolante (circa il 6%) è irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che irbesartan viene soprattutto ossidato dall’enzima CYP2C9 del citocromo P450. L’isoenzima CYP3A4 esercita un effetto trascurabile.

Irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati per via biliare e renale. In seguito a somministrazione di irbesartan radiomarcato 14C per via orale o endovenosa, il 20% circa della radioattività è rinvenuta nelle urine, il rimanente nelle feci. Meno del 2% della dose viene escreto nelle urine come irbesartan immodificato.

Popolazioni speciali

Pediatrica : la farmacocinetica di irbesartan è stata valutata su 23 bambini ipertesi dopo somministrazione singola e multipla di dosi giornaliere (2 mg/kg) fino a una dose giornaliera massima di 150 mg per quattro settimane. Di questi 23 bambini, 21 sono stati valutati per confronto con la farmacocinetica degli adulti (dodici bambini avevano più di 12 anni, nove bambini avevano tra i 6 e i 12 anni). I risultati hanno mostrato che la Cmax, l’AUC e i tassi di clearance erano comparabili con quelli osservati nei pazienti adulti che avevano ricevuto 150 mg di irbesartan al giorno. In seguito a una somministrazione giornaliera ripetuta una volta è stato osservato un accumulo limitato di irbesartan nel plasma (18%).

Compromissione renale : nei pazienti con compromissione renale o in quelli emodializzati i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano alterati in modo significativo. Irbesartan non viene rimosso dall’emodialisi.

Compromissione epatica : nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata i parametri di farmacocinetica di irbesartan non risultano alterati in modo significativo. Non sono stati condotti studi nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

A dosi clinicamente appropriate non è emersa alcuna prova di anormale tossicità sistemica o dell’organo bersaglio. Nel corso di studi preclinici di sicurezza, dosi elevate di irbesartan (≥250 mg/kg/die nei ratti e ≥100 mg/kg/die nei macachi) hanno provocato una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate (≥500 mg/kg/die) irbesartan ha indotto nel ratto e nel macaco alterazioni degenerative nel rene (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina), che sono considerate secondarie all’effetto ipotensivo del medicinale e che hanno causato una diminuzione della perfusione renale. Inoltre irbesartan ha indotto iperplasia/iper­trofia delle cellule juxtaglomerulari (nei ratti a ≥90 mg/kg/die, nei macachi a ≥10 mg/kg/die). Si ritiene che tutte queste alterazioni siano imputabili all’azione farmacologica di irbesartan. Alle dosi terapeutiche umane di irbesartan, l’iperplasia/i­pertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

Non è emersa alcuna evidenza di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.

Da studi condotti su ratti maschi e femmine, si evince che la fertilità e la capacità riproduttiva non sono influenzate anche se dosi orali di irbesartan compresse tra 50 e 650 mg/kd/die causano tossicità parentale e tossicità ad alte dosi. Non è stato osservato alcun effetto significativo sul numero dei corpi lutei, sugli impianti o sul feto. Irbesartan non influenza la sopravvivenza, lo sviluppo o la riproduzione della prole. Gli studi su animali indicano che l’irbesartan radiomarcato è rilevato nei feti dei ratti e dei conigli. Irbesartan è escreto nel latte dei ratti che allattano.

Gli studi con irbesartan sugli animali hanno evidenziato nei feti di ratto effetti tossici transitori (aumento della formazione di cavità nella pelvi renale, idrouretere o edema sottocutaneo), che si sono risolti dopo la nascita. Nei conigli, alle dosi associate a significativa tossicità materna (incluso il decesso), è stato riscontrato aborto o riassorbimento precoce dell’embrione. Non sono stati osservati effetti teratogeni né nel ratto né nel coniglio.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

Ipromellosa

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Idrossipropil­cellulosa

Macrogol 6000

Lattosio monoidrato

Titanio diossido (E171)

Talco

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/Al/PVCAl e PVC/PVDCAl: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56 e 98 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna precauzione particolare.

Eventuali quantità di prodotto inutilizzato e materiali di scarto devono essere eliminati nel rispetto delle vigenti normative locali.

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aristo Pharma GmbH, Wallenroder Strasse 8–10, D-13435 Berlino, Germania (DE)

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

OPA/AL/PVC/AL

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040375242 – "150 OPA/AL/PVC/AL 040375255 – "150 PVC/PVDC/AL 040375267 – "150 PVC/PVDC/AL 040375279 – "150 PVC/PVDC/AL 040375281 – "150 PVC/PVDC/AL 040375293 – "150 PVC/PVDC/AL 040375305 – "150 PVC/PVDC/AL 040375317 – "150 PVC/PVDC/AL 040375329 – "150 PVC/PVDC/AL

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 7 COMPRESSE IN BLISTER

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER

MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER

040375331 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 7 COMPRESSE IN OPA/AL/PVC/AL

040375343 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 COMPRESSE IN OPA/AL/PVC/AL

040375356 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 COMPRESSE IN OPA/AL/PVC/AL 040375368/M – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 20 COMPRESSE IN

OPA/AL/PVC/AL 040375370 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN

OPA/AL/PVC/AL 040375382 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 OPA/AL/PVC/AL

040375394 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 56 OPA/AL/PVC/AL

040375406 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 OPA/AL/PVC/AL

040375418 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 7 PVC/PVDC/AL

040375420 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 PVC/PVDC/AL

040375432 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 14 PVC/PVDC/AL

040375444 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 20 PVC/PVDC/AL

040375457 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 PVC/PVDC/AL

040375469 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 PVC/PVDC/AL

040375471 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 56 PVC/PVDC/AL

040375483 – „300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98

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COMPRESSE IN

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PVC/PVDC/AL

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Documento reso disponibile da AIFA il 03/01/2020

Data di prima autorizzazione all’immissione in commercio: Agosto 2012

Data dell’ultimo Rinnovo AIC: Giugno 2016