INREBIC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Inrebic 100 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene fedratinib dicloridrato monoidrato equivalente a 100 mg di fedratinib.

ePr l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida.

Capsule opache marrone-rossastro, 21,4–22,0 mm (dimensione 0), con stampato, in inchiostro bianco, “FEDR” sul cappuccio e “100 mg” sul corpo.

4. informazioni cliniche

4.1 idincaziointeraeptuiche

Inrebic è indicato per il trattamento della splenomegalia correlata alla malattia o dei sintomi in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale che sono naïve agli inibitori della chinasi Janus-associata (JAK) o che sono stati trattati con ruxolitinib.

4.2 Posologia e mood di sommiin strazione

Il trattamento con Inrebic deve essere avviato e monitorato sotto la supervisione di medici con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali.

oP sologia

I pazienti in terapia con ruxolitinib, prima di iniziare il trattamento con Inrebic, devono ridurre e interrompere il trattamento con ruxolitinib in base alle informazioni per la prescrizione di ruxolitinib.

Il test al basale dei livelli di tiamina (vitamina B1), l’emocromo completo, il pannello epatico, l’amilasi/lipasi, l’azotemia (BUN) e la creatinina devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento con Inrebic, periodicamente durante il trattamento e se clinicamente indicato. Il trattamento con Inrebic non deve essere iniziato nei pazienti con carenza di tiamina, fino a quando i livelli di tiamina non saranno stati corretti (vedere paragrafo 4.4). L’inizio del trattamento con Inrebic non è raccomandato nei pazienti con una conta piastrinica al basale inferiore a 50 × 109/L e un’ANC < 1,0 x109/L.

iS raccomanda di usare la profilassi con antiemetici secondo la prassi locale per le prime 8 settimane di trattamento e continuarla successivamente laddove indicato clinicamente (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di Inrebic con un pasto ad alto contenuto di grassi può ridurre l’incidenza di nausea e vomito.

2

La dose raccomandata di Inrebic è 400 mg una volta al giorno.

Il trattamento può essere continuato fintantoché i pazienti ne traggono un beneficio clinico. In caso di tossicità ematologiche e non ematologiche (Tabella 1) devono essere prese in considerazione modifiche della dose. Inrebic deve essere interrotto nei pazienti che non sono in grado di tollerare una dose di 200 mg al giorno.

S

l’assunzione di capsule aggiuntive per compensare la dose dimenticata.

M

Le modifiche della dose per tossicità ematologiche, tossicità non ematologiche e gestione Wdell’encefalo­patia di

Gestione della dose per i livelli di tiamina

P

bassi. Durante il trattamento, i livelli di tiamina devono essere valutati periodicamente (ad es. mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mesi) e laddove clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

M

PQualora non sia possibile evitare l’uso concomitante di forti inibitori del CY

deve essere ridotta a 200 mg. I pazienti devono essere attentamente monitorati (ad es. almeno una volta a settimana) per la sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

PNei casi in cui la somministrazione concomitante con un forte inibitore del CY

interrotta, la dose di Inrebic deve essere aumentata a 300 mg una volta al giorno durante le prime Pdue settimane dopo l’interruzione dell’inibitore del CY

al giorno se tollerata. Ulteriori modifiche della dose devono essere apportate secondo necessità, sulla base del monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia correlate a Inrebic.

Nuovo incremento della dose

S

con una gestione efficace e la tossicità si risolve per almeno 28 giorni, il livello di dose può essere incrementato nuovamente a un grado superiore ogni mese fino a ritornare a quello iniziale. Un nuovo incremento della dose non è raccomandato se la riduzione della dose era dovuta a tossicità non ematologiche di grado 4, a un aumento di grado ≥3 dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), di Saspartato aminotransferasi (A ematologica di grado 4.

bTa

ntrattame

Documento reso disponibile da AIFA il 20/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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L’intervallo normale per i livelli di tiamina può differire in base ai metodi utilizzati in laboratorio.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

ePr i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina [CLcr] da 15 mL/min a 29 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault [C-G]), la dose deve essere ridotta a 200 mg. ePr i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (CLcr da 30 mL/min a 89 mL/min secondo C-G) non è raccomandata la modifica della dose iniziale. A causa del potenziale aumento dell’esposizione, i pazienti con insufficienza renale moderata preesistente potrebbero avere bisogno di un monitoraggio di sicurezza almeno una volta a settimana e, se necessario, di modifiche della dose in base alle reazioni avverse.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di Inrebic non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica grave. L’uso di Inrebic nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh o bilirubina totale >3 volte LNS e qualsiasi aumento dei livelli di AST) deve essere evitato. Per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale.

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (di età >65 anni).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Inrebic nei bambini e negli adolescenti di età fino a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Inrebic è per uso orale.

Le capsule non devono essere aperte, frantumate o masticate. Devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, e possono essere assunte con o senza cibo. La somministrazione con un pasto ricco di grassi può ridurre l’incidenza di nausea e vomito, pertanto, si raccomanda l’assunzione con cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’imip ego

Encefalopatia, compresa l’encefalopatia di Wernicke

Tra i pazienti che assumevano Inrebic sono stati riportati casi severi e fatali di encefalopatia, compresa quella di Wernicke. L’encefalopatia di Wernicke è un’emergenza neurologica causata dalla carenza di tiamina (vitamina B1). I segni e sintomi dell’encefalopatia di Wernicke possono includere atassia, alterazioni dello stato mentale e oftalmoplegia (ad es. nistagmo, diplopia). Qualsiasi alterazione dello stato mentale, confusione o compromissione della memoria dovrebbe suscitare preoccupazione per una possibile encefalopatia, compresa quella di Wernicke, e indurre una valutazione completa che preveda un esame neurologico, la misurazione dei livelli di tiamina ed esami di diagnostica per immagini (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

I livelli di tiamina e lo stato nutrizionale dei pazienti devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con Inrebic, periodicamente durante il trattamento (ad es. mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mesi) e laddove clinicamente indicato. Il trattamento con Inrebic non deve

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Pessere iniziato nei pazienti con carenza di tiamina.

livelli di tiamina devono essere reintegrati se sono bassi. In caso di sospetta encefalopatia, il trattamento con Inrebic deve essere interrotto immediatamente e si deve iniziare il trattamento con tiamina per via parenterale, valutando al tempo stesso tutte le possibili cause. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i sintomi non siano risolti o siano migliorati e i livelli di tiamina siano rientrati nella norma (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Anemia, trombocitopenia e neutropenia

Il trattamento con Inrebic può causare anemia, trombocitopenia e neutropenia. L’emocromo completo deve essere acquisito al basale, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Inrebic non è stato studiato in pazienti con una conta piastrinica al basale <50 × 109/L e un’ANC < 1,0 × 109/L.

Anemia

L’anemia generalmente si manifesta entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con un livello di emoglobina inferiore a 10,0 g/dL all’inizio della terapia hanno maggiori probabilità di sviluppare anemia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere attentamente monitorati (ad es. una volta a settimana durante il primo mese fino al miglioramento del livello di emoglobina). I pazienti che Psviluppano anemia potrebbero dover ricorrere a trasfusioni di sangue.

riduzione della dose per i pazienti che sviluppano anemia, in particolare per quelli che diventano dipendenti da trasfusioni di eritrociti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

T

La trombocitopenia generalmente si manifesta entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con bassa conta piastrinica (<100 × 109/L) all’inizio della terapia hanno maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere attentamente monitorati (ad es. una volta a settimana durante il primo mese fino al miglioramento della conta piastrinica) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La trombocitopenia è generalmente reversibile e di solito viene gestita con trattamenti di supporto come interruzioni della dose, riduzioni della dose e/o trasfusioni di piastrine se necessario. I pazienti devono essere informati circa il maggior rischio di sanguinamento associato alla trombocitopenia.

Neutropenia

La neutropenia è risultata generalmente reversibile ed è stata gestita sospendendo temporaneamente il trattamento con Inrebic (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Eventi gastrointestinali

Nausea, vomito e diarrea sono tra le più frequenti reazioni avverse che si manifestano nei pazienti trattati con Inrebic. La maggior parte delle reazioni avverse è di grado 1 o 2 e di solito si manifestano entro le prime 2 settimane di trattamento. Considerare la possibilità di somministrare un’adeguata terapia profilattica con antiemetici (ad es. antagonisti del recettore 5-HT3) durante il trattamento con Inrebic. Trattare immediatamente la diarrea con medicinali antidiarroici non appena compaiono i primi Psintomi.

entro 48 ore, la somministrazione di Inrebic deve essere interrotta fino a risoluzione al grado ≤1/al basale. La somministrazione deve essere riavviata alla dose di 100 mg al giorno al di sotto dell’ultima dose somministrata. I livelli di tiamina devono essere monitorati e reintegrati ove necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Epatotossicità

SDurante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti dei livelli di ALT e A segnalato un caso di insufficienza epatica. I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio della funzione epatica al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. Una volta osservata la tossicità, i pazienti devono essere monitorati Salmeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione. Gli aumenti dei livelli di ALT e A generalmente reversibili con modifiche della dose o l’interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Livelli elevati di amilasi/lipasi

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti nei livelli di amilasi e/o lipasi ed è stato segnalato un caso di pancreatite. I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio dei livelli di amilasi e lipasi al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. Una volta osservata la tossicità, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione. ePr aumenti di grado ≥3 dei livelli di amilasi e/o lipasi, si raccomandano modifiche della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Aumento della creatinina

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riscontrati aumenti nei livelli di creatinina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sottoporsi al monitoraggio dei livelli di creatinina al basale, almeno una volta al mese per i primi 3 mesi, periodicamente durante il trattamento e laddove clinicamente indicato. In caso di compromissione renale grave (CLcr da 15 mL/min a 29 mL/min secondo C-G), sono raccomandate modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni

La somministrazione concomitante di Inrebic con forti inibitori del CYP3A4 aumenta l’esposizione a Inrebic. La maggiore esposizione a Inrebic può aumentare il rischio di reazioni avverse. Al posto di forti inibitori del CY3P A4, valutare la somministrazione di terapie alternative che non inibiscono l’attività del CY3P A4 in maniera significativa. Qualora gli inibitori forti del CYP3A4 non possano essere sostituiti, la dose di Inrebic deve essere ridotta quando somministrato con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, ritonavir). I pazienti devono essere attentamente monitorati (ad es.almeno una volta a settimana) per la sicurezza. La somministrazione concomitante prolungata di un inibitore moderato del CY3P A4 può richiedere un attento monitoraggio della sicurezza e, se necessario, modifiche della dose in base alle reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Agenti che inibiscono contemporaneamente il CY3P A4 e il CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina) o la combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 possono aumentare l’esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (vedere paragrafo 4.5).

Agenti che sono induttori forti o moderati del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, efavirenz) possono ridurre l’esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (vedere paragrafo 4.5).

eS Inrebic deve essere somministrato in concomitanza con un substrato del CY3P A4 (ad es. midazolam, simvastatina), del CYP2C19 (ad es. omeprazolo, S-mefenitoina) o del CY2P D6 (ad es. metoprololo, destrometorfano), le modifiche della dose dei medicinali somministrati in concomitanza devono essere apportate secondo necessità, con uno stretto monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia (vedere paragrafo 4.5).

eS Inrebic deve essere somministrato in concomitanza con agenti che sono escreti per via renale tramite trasportatori di cationi organici (OCT)2 e proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1/2-K (es. metformina), si deve usare cautela e le modifiche alla dose si devono apportare secondo necessità (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di fattori di crescita emopoietici con Inrebic non è stato studiato. La sicurezza e l’efficacia di queste somministrazioni concomitanti non sono note (vedere paragrafi 4.5 e 4.2).

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oP polazioni speciali

Anziani

L’esperienza nel gruppo di età pari o superiore a 75 anni è limitata. Negli studi clinici, il 13,8% (28/203) dei pazienti trattati con Inrebic aveva un’età ≥75 anni e le reazioni avverse gravi e le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificate con maggiore frequenza.

Eccipienti

Inrebic capsule contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Itn erazioni con altri medicinali e d altre forme ’d interazione

Effetto di altri medicinali su fedratinib

eF dratinib è metabolizzato da vari CYP in vitro, con il contributo predominante proveniente dal

CYP3A4 e un contributo minore dal CYP2C19 e dalle monoossigenasi contenenti flavina (FMO).

Inibitori forti e moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4: 200 mg due volte al giorno) con una singola dose di fedratinib (300 mg) ha determinato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo di fedratinib, dal tempo zero all’infinito (AUCinf), di circa 3 volte (vedere paragrafo 4.2).

uS lla base di simulazioni farmacocinetiche su base fisiologica (BP PK), si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4, eritromicina (500 mg tre volte al giorno) o diltiazem (120 mg due volte al giorno), con fedratinib 400 mg una volta al giorno, aumenti l’AUC di fedratinib allo stato stazionario rispettivamente di1,2 e 1,1 volte. Non si possono escludere reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante prolungata di un inibitore moderato del CYP3A4.

Inibizione simultanea del CYP3A4 e del CYP2C19

L’effetto della somministrazione concomitante di un inibitore duplice o della combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CY2P C19 sulla farmacocinetica di fedratinib non è stato studiato. Le simulazioni di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) suggeriscono che la somministrazione concomitante di un duplice inibitore del CYP3A4 e del CYP2C19 con una singola dose di fedratinib possa aumentare l’AUCinf di fedratinib di circa 4 volte e la situazione può cambiare con la somministrazione di dosi multiple di fedratinib a causa della complessa interazione reciproca tra autoinibizione e autoinduzione degli enzimi CYP. Agenti che inibiscono contemporaneamente il CYP3A4 e il CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina) o la combinazione di inibitori del CYP3A4 e del CY2P C19 possono aumentare l’esposizione di fedratinib e devono essere evitati nei pazienti che ricevono fedratinib.

Induttori forti e moderati del CPY 3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina (induttore forte del CYP3A4: 600 mg una volta al giorno) o efavirenz (induttore moderato del CY3P A4: 600 mg una volta al giorno) con una singola dose di fedratinib (500 mg) ha ridotto l’AUCinf di fedratinib di circa l’80% o il 50%, rispettivamente.

Inibitori della pompa protonica

La somministrazione concomitante di pantoprazolo (inibitore della pompa protonica: 40 mg al giorno) con una singola dose di fedratinib (500 mg) ha determinato un aumento dell’AUCinf di fedratinib in misura clinicamente non significativa (di 1,15 volte). eP rtanto, un aumento del pH gastrico non si prevede possa avere un impatto clinicamente significativo sull’esposizione a fedratinib e non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di fedratinib con agenti che aumentano il pH gastrico.

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Effetto di fedratinib su altri medicinali

Effetti sugli enzimi: substrati del CYP3A4, del CYP2C19 o del CYP2D6

La somministrazione concomitante di fedratinib con il substrato del CY3P A4, midazolam (2 mg), il substrato del CYP2C19, omeprazolo (20 mg) e il substrato del CYP2D6, metoprololo (100 mg) aumenta l’AUCinf di midazolam, omeprazolo e metoprololo di 3,8, 2,8, 1,8 volte e le concentrazioni al picco (Cmax) di 1,8, 1,1 e 1,6 volte, rispettivamente. eP rtanto, eventuali modifiche della dose di medicinali che sono substrati del CYP3A4, CY2P C19 o del CYP2D6 devono essere apportate secondo necessità, con uno stretto monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia.

Effetti sui trasportatori

Negli studi in vitro, fedratinib inibisce la glicoproteina P (P-gp), la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), MATE1 e MATE2-K, i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP)1B1 e OAT1P B3 e OCT2. La somministrazione concomitante di una singola dose di fedratinib (600 mg) con una singola dose di digossina (substrato di -P gp: 0,25 mg), rosuvastatina (substrato di OAT1P B1/1B3 e BCRP: 10 mg), e metformina (substrato di OCT2 e MATE1/2-K: 1000 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’ AUCinf di digossina, rosuvastatina, e metformina. La clearance renale della metformina è diminuita del 36% in presenza di fedratinib. L’effetto farmacodinamico ipoglicemizzante della metformina in presenza di fedratinib appare ridotto, con l’ AUC0–3h del glucosio superiore del 17%. Si deve usare cautela e si devono apportare modifiche alla dose secondo necessità per gli agenti che sono escreti per via renale tramite OCT2 e MATE1/2-K.

aF ttori di crescita emopoietici

L’uso concomitante di fattori di crescita emopoietici e fedratinib non è stato studiato. Non è noto se l’inibizione di JAK ad opera di fedratinib riduca l’efficacia dei fattori di crescita emopoietici o se i fattori di crescita emopoietici influenzino l’efficacia di fedratinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattametn o

Donne in età fertile/contrac­cezione

I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere informati della necessità di evitare una gravidanza durante la terapia con Inrebic e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Inrebic e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Inrebic in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3); l’esposizione in questi studi era inferiore rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata. In base al suo meccanismo d’azione, Inrebic può causare danno fetale. Inrebic appartiene a una classe di farmaci, inibitori di JAK, che in femmine di ratto e coniglio gravide si sono rivelati in grado di causare mortalità embrio-fetale e teratogenicità ad esposizioni clinicamente rilevanti. Inrebic è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose. eS Inrebic è usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume questo medicinale, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se fedratinib/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con Inrebic e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose di Inrebic.

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Non esistono dati relativi all’effetto di fedratinib sulla fertilità nell’uomo. Non esistono dati relativi agli effetti sulla fertilità negli animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

u4.7 Effetti s

Inrebic altera lievemente la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti che avvertono capogiri dopo l’assunzione di Inrebic devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari.

n4.8 Effetti i

Riassunto del profilo di sicurezza

Le informazioni sulla sicurezza complessiva di Inrebic sono state valutate in 608 pazienti che hanno ricevuto dosi continue di Inrebic in studi clinici di fase 1, 2 e 3.

Mielofibrosi primaria o secondaria (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)

FIn studi clinici condotti su pazienti affetti da mielofibrosi primaria (M

Fvera (M

Inrebic 400 mg (N = 203), compresi i pazienti precedentemente esposti a ruxolitinib (N = 97; JAKARTA2), l’esposizione mediana è stata di 35,6 settimane (intervallo: da 0,7 a 114,6 settimane) e il numero mediano di cicli (1 ciclo = 28 giorni) avviati era di 9 cicli. Il sessantatre percento (63%)dei 203 pazienti è stato esposto per ≥6 mesi e il 38% è stato esposto per ≥12 mesi.

FTra i 203 pazienti con M

avverse non ematologiche più frequenti sono state diarrea (67,5%), nausea (61,6%) e vomito (44,8%). Le reazioni avverse ematologiche più frequenti sono state anemia (99,0%) e trombocitopenia (68,5%) in base ai valori di laboratorio (Tabella 2). Le reazioni avverse gravi più frequenti nei pazienti affetti Fda M

di laboratorio) e diarrea (1,5%). L’interruzione permanente dovuta ad un evento avverso a prescindere dalla causa si è verificata nel 24% dei pazienti trattati con 400 mg di Inrebic.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse emerse negli studi clinici per l’intera durata del trattamento (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono ordinate per frequenza, con le reazioni più frequenti indicate per prime. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 20/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella 2: rp eferito

utte le reazioni avverse epr classificazioen per sistemi e orgain e termine

MedDRA = Dizionario medico delle attività regolatorie

MS Q = quesito MedDRA standardizzato (un raggruppamento di vari termini preferiti MedDRA per acquisire un concetto medico).

a La frequenza si basa sul valore di laboratorio.

b aS nguinamento include qualsiasi tipologia associata a trombocitopenia che richiede un intervento clinico. Il sanguinamento viene valutato utilizzando i termini di emorragia dell’SMQ MedDRA (ambito ampio).

1

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Encefalopatia, compresa quella di Wernicke

Casi gravi di encefalopatia, compreso 1 caso confermato di encefalopatia di Wernicke, sono stati segnalati nell’1,3% (8/608) dei pazienti trattati con Inrebic nell’ambito di studi clinici; 7 pazienti stavano assumendo Inrebic a una dose di 500 mg al giorno prima della comparsa delle evidenze neurologiche e presentavano fattori predisponenti come malnutrizione, eventi avversi gastrointestinali e altri fattori di rischio che potrebbero portare a una carenza di tiamina. In un paziente trattato con Inrebic a una dose di 400 mg è stata riscontrata encefalopatia epatica. La maggior parte degli eventi si è risolta con qualche sintomo neurologico residuo, tra cui perdita di memoria, disturbo cognitivo e capogiro, fatta eccezione per un caso fatale (1/608; 0,16%). iS trattava di un paziente con carcinoma della testa e del collo, metastasi cerebrali, difficoltà a mangiare e perdita di peso che aveva ricevuto fedratinib 500 mg in uno studio per un’altra indicazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione, e il paragrafo 4.9).

oT ssicità gastrointestinale

Nausea, vomito e diarrea sono tra le più frequenti reazioni avverse manifestate dai pazienti trattati con Inrebic. Tra i pazienti affetti da MF trattati con 400 mg di Inrebic, la diarrea si è verificata nel 68% dei pazienti, la nausea nel 62% dei pazienti e il vomito nel 45% dei pazienti. Casi di diarrea, nausea e vomito di grado 3 si sono verificati nel 5%, 0,5% e 2% dei pazienti, rispettivamente. Il tempo mediano alla comparsa di nausea, vomito e diarrea di qualsiasi grado è stato di 2 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 settimane dall’inizio del trattamento. Interruzioni e riduzioni della dose dovute a tossicità gastrointestinali sono state segnalate nell’11% e nel 9% dei pazienti, rispettivamente.

L’interruzione permanente di Inrebic 400 mg a causa di tossicità gastrointestinali si è verificata nel 4% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Anemia

Nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria trattati con 400 mg di Inrebic, il 52% dei pazienti ha sviluppato anemia di grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di anemia di grado 3 è stato di circa 60 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 4 mesi dall’inizio del trattamento. Trasfusioni di eritrociti sono state somministrate al 58% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg e l’interruzione permanente di Inrebic 400 mg dovuta all’anemia si è verificata nell’1,5% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

rT ombocitopenia

Nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria trattati con 400 mg di Inrebic, il 14% e il 9% dei pazienti ha sviluppato trombocitopenia di grado 3 e grado 4, rispettivamente. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di trombocitopenia di grado 3 o 4 è stato di circa 70 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 7 mesi dall’inizio del trattamento. Trasfusioni di piastrine sono state somministrate al 9% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg. Casi di sanguinamento (associato a trombocitopenia) che hanno reso necessario un intervento clinico si sono verificati nell’11% dei pazienti. L’interruzione permanente del trattamento a causa di trombocitopenia si è verificata nel 3% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Neutropenia

Casi di neutropenia di grado 4 si sono verificati nel 3,5% dei pazienti e l’interruzione della dose dovuta alla neutropenia è stata riportata nello 0,5% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Epatotossicità

Aumenti nei livelli di ALT e AST (tutti i gradi) si sono verificati rispettivamente nel 52% e 59% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg, mentre con casi di grado 3 o 4 rispetti­vamente nel 3% e 2%,. Il tempo mediano alla comparsa dell’episodio di aumento delle transaminasi di qualsiasi grado è stato di circa 1 mese, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

12

iL velli elevati di amilasi/lipasi

Casi di aumento dei livelli di amilasi e/o lipasi (tutti i gradi) si sono verificati nel 24% e 40%, rispettivamente, dei pazienti affetti da MF trattati con Inrebic. La maggior parte di questi eventi è stato di grado 1 o 2, con casi di grado 3/4, rispettivamente, nel 2,5% e 12% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2). Il tempo mediano all’insorgenza dell’episodio di aumento dei livelli di amilasi o lipasi di qualsiasi grado è stato di 16 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. L’interruzione permanente del trattamento a causa dell’aumento dei livelli di amilasi e/o lipasi si è verificata nell’1,0% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione).

Aumento della creatinina

Aumenti della creatinina (tutti i gradi) si sono verificati nel 74% dei pazienti affetti da MF trattati con Inrebic 400 mg. Questi aumenti sono stati eventi generalmente asintomatici di grado 1 o 2, con aumenti di grado 3 osservati nel 3% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza dell’episodio di aumento dei livelli di creatinina di qualsiasi grado è stato di 27 giorni, con il 75% dei casi verificatosi entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Interruzioni e riduzioni della dose dovute all’aumento dei livelli di creatinina sono state segnalate nell’1% e nello 0,5% dei pazienti, rispettivamente.

L’interruzione permanente del trattamento a causa dell’aumento dei livelli di creatinina si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con Inrebic 400 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

eS gnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 oS vradosaggio

L’esperienza con il sovradosaggio di Inrebic è limitata. Durante gli studi clinici di Inrebic in pazienti affetti da mielofibrosi, le dosi sono state aumentate fino a 600 mg al giorno, compreso

1 sovradosaggio accidentale a 800 mg. A dosi superiori a 400 mg, episodi di tossicità gastrointestinale, stanchezza e capogiro nonché anemia e trombocitopenia tendevano a verificarsi con maggiore frequenza. Dai dati raggruppati di studi clinici è emerso che l’encefalopatia, compresa l’encefalopatia di Wernicke, era associata a dosi di 500 mg. In caso di sovradosaggio, non deve essere somministrata alcuna dose ulteriore di Inrebic; il soggetto deve essere sottoposto a monitoraggio clinico e, laddove clinicamente indicato, devono essere intraprese misure di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della chinasi proteica, codice ATC: L01EJ02

Meccanismo d’azione

eF dratinib è un inibitore chinasico con attività contro la chinasi Janus-associata 2 (JAK2) e la tirosinchinasi 3 di tipo FMS(FLT3) nella loro forma attivata wild-type e mutata. eF dratinib è un

inibitore selettivo di JAK2 con maggiore attività inibitoria nei confronti di JAK2 rispetto agli altri membri della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2. Fedratinib ha ridotto la fosforilazione mediata da JAK2 delle proteine di trasduzione del segnale e di attivazione della trascrizione (STAT3/5) e ha inibito la proliferazione di cellule maligne in vitro e in vivo.

13

Effetti farmacodinamici

F

S(

di una dose singola da 300, 400 o 500 mg di fedratinib ha determinato l’inibizione massima della Sfosforilazione di

Sal basale dopo 24 ore.

stato stazionario il giorno 15 del ciclo 1, dopo la somministrazione giornaliera di 300, 400 o 500 mg di fedratinib.

Efficacia e sicurezza clinica

S mielofibrosi. JAKARTA era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato con placebo condotto su pazienti che sono naïve agli inibitori di JAK. JAKARTA2 era uno studio a braccio singolo condotto su pazienti che sono stati trattati con ruxolitinib.

TJAKAR

JAKARTA era uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su pazienti affetti da mielofibrosi a rischio intermedio-2 o elevato, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale con splenomegalia e conta piastrinica ≥50 × 109/L. Un totale di 289 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Inrebic 500 mg (n = 97), 400 mg (n = 96) o placebo (n = 96) una volta al giorno per almeno 24 settimane (6 cicli di 28 giorni). I pazienti trattati con placebo potevano passare al trattamento attivo dopo 24 settimane. La dose da 400 mg sembrava essere meglio tollerata rispetto alla dose da 500 mg, con un numero minore di pazienti nel braccio di 400 mg che ha segnalato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado 3 o 4, TEAE che hanno portato a una riduzione o interruzione della dose e TEAE che hanno portato all’interruzione permanente del trattamento. Il 59% dei pazienti era di sesso maschile e l’età mediana era di 65 anni (intervallo: 27–86 anni), con il 40% dei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni e l’11% dei pazienti Fcon almeno 75 anni. Il sessantaquattro percento (64%) dei pazienti presentava M Fpresentava M cinquantadue percento (52%) dei pazienti presentava malattia a rischio intermedio-2 e il 48% ad alto rischio. La conta emoglobinica mediana al basale era di 10,2 g/dL (intervallo: 4,5–17,4 g/dL). La conta piastrinica mediana era di 213,5 × 109/L (intervallo: 23,0–1.155,0 × 109/L); il 16,3% dei pazienti aveva una conta piastrinica <100 × 109/L e l’83,7% dei pazienti aveva una conta piastrinica ≥100 × 109/L. I pazienti avevano una lunghezza mediana della milza palpabile di 15 cm (intervallo: 4–40 cm) al basale e un volume splenico mediano misurato mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) o tomografia computerizzata (TAC) di 2.568,0 mL (intervallo: 316–8.244 mL) al basale (il volume splenico normale mediano è di circa 215 mL).

L’endpoint di efficacia primario era la percentuale di pazienti che ottenevano una riduzione ≥35% rispetto al basale del volume splenico alla settimana 24 (fine del ciclo 6) misurato mediante RMI o TAC e confermato 4 settimane più tardi.

Il principale endpoint secondario era la percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% nel Spunteggio totale dei sintomi (T Fmodificato del Modulo di valutazione dei sintomi della mielofibrosi (M

Le analisi della riduzione del volume splenico sono presentate nella Tabella 3.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Tabella 3: Percetn uale idpazietn i che ha otteunto una riudzioen del volume splenico dal basale

alla fien del ciclo 6 nello stiud o di fase 3 JAKARTA (op polazione intent-to-treat [ITT])

Una percentuale maggiore di pazienti trattati con Inrebic 400 mg ha raggiunto una riduzione del volume splenico ≥35% rispetto al basale a prescindere dalla presenza o assenza della mutazione JAKV617F.

In base alle stime di Kaplan-Meier, la durata mediana della risposta splenica era di 18,2 mesi per Inrebic 400 mg.

Il modulo MSAF F modificato comprendeva 6 sintomi principali associati alla M:F sudorazioni notturne, prurito, fastidio addominale, senso di sazietà precoce, dolore sottocostale sul lato sinistro e dolore osseo o muscolare. I sintomi sono stati misurati su una scala da 0 (assente) a 10 (il peggiore che si possa immaginare).

La percentuale di pazienti (intervallo di confidenza al 95%) con una riduzione ≥50% nel punteggio TSS al termine del ciclo 6 era del 40,4% (36/89, IC al 95%: 30,3%, 50,6%) nel braccio con Inrebic 400 mg e dell’8,6% (7/81, IC al 95%: 2,5%, 14,8%) nel braccio placebo.

JAKARAT 2: pazienti con mielofibrosi trattati con ruxolitinib

JAKARTA2 era uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo condotto su pazienti precedentemente esposti a ruxolitinib con una diagnosi di mielofibrosi primaria a rischio intermedio-1 con sintomi, rischio intermedio-2 o rischio elevato, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale con splenomegalia e conta piastrinica ≥50 × 109/L. Un totale di 97 pazienti precedentemente sottoposti a diverse linee di trattamento (il 79% dei pazienti aveva ricevuto un numero di precedenti terapie ≥2 e il 13% aveva ricevuto un numero di precedenti terapie ≥4) è stato arruolato e ha iniziato il trattamento con Inrebic 400 mg una volta al giorno con aumento della dose consentito fino a 600 mg. Il 55% dei pazienti era di sesso maschile e l’età mediana era di 67 anni (intervallo: 38–83 anni), con il 46% dei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni e il 17% dei pazienti con almeno 75 anni. Il cinquantacinque percento (55%) dei pazienti presentava MF primaria, il 26% presentava MF post-policitemia vera e il 19% presentava MF post-trombocitemia essenziale. Il sedici percento (16%) dei pazienti presentava malattia a rischio intermedio-1 con sintomi, il 49% a rischio intermedio-2 e il 35% a rischio elevato. Il valore mediano di emoglobina era di 9,8 g/dL (intervallo: 6,8–15,3 g/dL) al basale. La conta piastrinica mediana era di 147,0 × 109/L (intervallo: 48,0–929,0 × 109/L) al basale; il 34,0% dei pazienti aveva una conta piastrinica

<100 × 109/L e il 66,0% dei pazienti aveva una conta piastrinica ≥100 × 109/L. I pazienti avevano una lunghezza mediana della milza palpabile di 18 cm (intervallo: 5–36 cm) al basale e un volume splenico mediano misurato mediante risonanza magnetica (RMI) o tomografia computerizzata (TAC) di 2.893,5 mL (intervallo: 737–7.815 mL) al basale.

La durata mediana della precedente esposizione a ruxolitinib era di 10,7 mesi

51

(intervallo: 0,1–62,4 mesi). Il settantuno percento (71%) dei pazienti aveva ricevuto una dose di 30 mg o 40 mg/giorno di ruxolitinib prima dell’ingresso nello studio.

L’endpoint di efficacia primario era la percentuale di pazienti che raggiungeva una riduzione ≥35% del volume splenico dal basale alla fine del ciclo 6, misurato mediante RMI o TAC.

ePr l’endpoint primario, la percentuale di pazienti (intervallo di confidenza al 95%) che ha raggiunto una riduzione ≥35% nel volume splenico valutato mediante RMI o TAC con la dose da 400 mg al termine del ciclo 6 era del 22,7% (22/97, IC al 95%: 14,8%, 32,3%).

oP polazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Inrebic in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della mielofibrosi (MF) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocineticeh

Assorbimento

eF dratinib somministrato a una dose di 300–500 mg una volta al giorno (0,75–1,25 volte la dose raccomandata di 400 mg) determina un aumento proporzionale alla dose della media geometrica (Cmax) di fedratinib e dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nel corso dell’intervallo di somministrazione (AUCtau). I livelli medi allo stato stazionario vengono raggiunti entro 15 giorni di somministrazione giornaliera. I rapporti di accumulo medi sono simili in pazienti adulti affetti da MF, MF post-PV o MG post-ET, variando da 3 a 4 volte.

Alla dose di 400 mg una volta al giorno, la media geometrica (coefficiente di variazione, %CV) della concentrazione massima allo stato stazionario (Cmax,ss) di fedratinib è di 1.804 ng/mL (49%) e l’AUCtau,ss è di 26.870 ng.ora/mL (43%) nei pazienti con mielofibrosi.

Dopo somministrazione orale di una dose da 400 mg una volta al giorno, fedratinib viene rapidamente assorbito, raggiungendo la Cmax allo stato stazionario in 3 ore (intervallo: 2–4 ore). Sulla base di uno studio sull’equilibrio di massa nell’uomo, si stima che l’assorbimento orale di fedratinib sia di circa il 63–77%.

Un pasto ipocalorico e povero di grassi (per un totale di 162 calorie: 6% da grassi, 78% da carboidrati e 16% da proteine) o un pasto ipercalorico e ricco di grassi (per un totale 815 calorie: 52% da grassi, 33% da carboidrati e 15% da proteine) determina un aumento dell’AUCinf fino al 24% e della Cmax fino al 14% di una dose singola di fedratinib da 500 mg. eP rtanto, fedratinib può essere assunto con o senza cibo poiché non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di fedratinib con il cibo. La somministrazione con un pasto ricco di grassi può ridurre l’incidenza di nausea e vomito e, pertanto, si raccomanda di assumere fedratinib con del cibo.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di fedratinib allo stato stazionario è di 1.770 L nei pazienti con mielofibrosi a una dose giornaliera di 400 mg, suggerendo un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame di fedratinib con le proteine plasmatiche umane è di circa il 95%, soprattutto per l’α1-glicoproteina a­cida.

Biotrasformazione

eF dratinib è metabolizzato da vari CYP in vitro, con il contributo predominante proveniente dal CYP3A4 e un contributo minore dal CYP2C19 e dalle FMO.

16

eF dratinib è risultato essere il composto predominante (circa l’80% della radioattività plasmatica) nella circolazione sistemica dopo la somministrazione orale di fedratinib radiomarcato. Nessuno dei metaboliti contribuisce per più del 10% all’esposizione totale correlata alla sostanza madre nel plasma.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di fedratinib radiomarcato, l’eliminazione avveniva principalmente attraverso il metabolismo, con il 77% circa della radioattività escreta nelle feci e solo il 5% circa escreta nelle urine. La sostanza madre inalterata era il principale componente negli escreti, rappresentando in media circa il 23% e il 3% della dose nelle feci e nelle urine, rispettivamente.

La farmacocinetica di fedratinib è caratterizzata da una eliminazione bifasica, con un’emivita efficace di 41 ore, un’emivita terminale di circa 114 ore e una clearance apparente (CL/F) (%CV) di 13 L/ora (51%) nei pazienti con mielofibrosi.

oP polazioni speciali

Età, peso corporeo, sesso e razza

In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati cumulativi di 452 pazienti, non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di fedratinib in relazione a età (l’analisi comprendeva 170 pazienti di età 65–74 anni, 54 di età 75–84 anni e 4 di età superiore a 85 anni), peso corporeo (da 40 a 135 kg), sesso (l’analisi comprendeva 249 soggetti di sesso maschile e 203 soggetti di sesso femminile) e razza (l’analisi comprendeva 399 soggetti di razza bianca, 7 di razza nera, 44 asiatici e 2 altro).

Compromissione renale

Dopo una singola dose di fedratinib da 300 mg, l’AUCinf di fedratinib è aumentata di 1,5 volte nei soggetti con compromissione renale moderata (CLcr da 30 mL/min a 59 mL/min secondo C-G) e 1,9 volte nei soggetti con compromissione renale grave (CLcr da 15 mL/min a 29 mL/min secondo C-G), rispetto a quella dei soggetti con funzionalità renale normale (CLcr ≥90 mL/min secondo C-G).

In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati cumulativi di 452 pazienti, non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di fedratinib in relazione alla compromissione renale lieve (definita come CLcr ≥60 e <90 mL/min).

Compromissione epatica

La sicurezza e la farmacocinetica di una singola dose di fedratinib da 300 mg sono state valutate in uno studio su soggetti con funzionalità epatica normale e lieve compromissione epatica (classe Child-Pugh A). Nei soggetti con compromissione epatica lieve non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di fedratinib rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.

In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati cumulativi di 452 pazienti, non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di fedratinib in relazione alla compromissione epatica lieve (definita come livelli di bilirubina totale ≤LNS e AST >LSN o bilirubina totale 1–1,5 x LSN e qualsiasi aumento dell’AST; n = 115) o moderata (definita come livelli di bilirubina totale >1,5–3 x LSN e qualsiasi valore di ATS; n = 17).

La farmacocinetica di fedratinib non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C; vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati precliin ci di sicurezza

eF dratinib è stato valutato in studi di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva e in uno studio di carcinogenicità. Fedratinib non è risultato genotossico né cancerogeno nel modello di topo transgenico Tg.rasH2 di 6 mesi. Studi preclinici hanno dimostrato

71

che a dosi clinicamente rilevanti, fedratinib non inibisce il trasporto della tiamina nel tratto gastrointestinale o nel cervello (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In studi di tossicità a dosi ripetute fino a 9 mesi di durata, condotti su topi, ratti e cani, le principali tossicità osservate includevano ipoplasia del midollo osseo; ipertrofia, necrosi e proliferazione del dotto biliare; atrofia/deplezione linfoide; degenerazione/ne­crosi dei tubuli renali; infiammazione del tratto gastrointestinale; degenerazione/ne­crosi dei muscoli scheletrici e cardiaci; infiltrazione istiocitica del polmone; ed evidenza di immunosoppressione, inclusi polmonite e/o ascessi. Le esposizioni plasmatiche massime raggiunte negli studi di tossicità a dosi ripetute erano associate a tossicità significativa, inclusa la mortalità, ed erano al di sotto delle esposizioni plasmatiche tollerate nei pazienti alla dose massima raccomandata di 400 mg, suggerendo che gli esseri umani sono meno sensibili alle tossicità di fedratinib rispetto a specie precliniche. Nelle specie impiegate negli studi tossicologici non sono state raggiunte esposizioni clinicamente rilevanti; pertanto, il valore di questi studi riguardo alla produzione di dati sulla sicurezza clinicamente rilevanti su fedratinib è limitato.

F

F

accoppiamento, sulla fertilità, sul tasso di gravidanza o sui parametri riproduttivi in femmine o maschi di ratto. L’esposizione (AUC) era di circa 0,10–0,13 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata di 400 mg una volta al giorno. In uno studio di tossicità a dosi ripetute, a esposizioni all’incirca equivalenti all’esposizione clinica nell’uomo, fedratinib ha causato aspermia, oligospermia e degenerazione dei tubuli seminiferi in esemplari maschi di cane (vedere paragrafo 4.6).

S

F

era associato a esii avversi tra cui perdita embrio-fetale post-impianto, riduzione del peso corporeo fetale e alterazioni scheletriche. Questi effetti si sono verificati nei ratti a esposizioni pari a circa 0,1 volte l’esposizione clinica alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo di 400 mg/giorno. Nei conigli, fedratinib non ha avuto effetti tossici sullo sviluppo al livello di dose massimo testato (esposizione pari a circa 0,08 volte l’esposizione clinica alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo).

M6. INFOR

n6.1 Ele

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina silicizzata (contiene cellulosa microcristallina [E460] e silice colloidale anidra [E551]).

S

Involucro della capsula

Gelatina (E441)

Titanio diossido (E171) F

Inchiostro di stampa

Gommalacca (E904)

Titanio diossido (E171)

P

Documento reso disponibile da AIFA il 20/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

6.2 Icn ompatibilità

Non pertinente.

6.3 periood di validità

4 anni.

6.4 Precauzioin particolari epr la conservazione

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di temperatura per la conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

lF acone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di bambino e sigillo a induzione termica.

Ogni flacone contiene 120 capsule rigide ed è imballato in un astuccio di cartone.

6.6 Precauzioin particolari epr lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere restituiti al farmacista per essere smaltiti in modo sicuro in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’imim sione in comercio

Bristol-Myers qS uibb Pharma EEIG

lP aza 254

Blanchardstown Corporate aPrk 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. numero dell’autorizzazione all’imisione in commercio

EU/1/20/1514/001