IGREDEX - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Igredex 50 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di bicalutamide.

Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 60,15 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa di forma rotonda e di colore bianco rivestita con film con diametro di 7 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Terapia di combinazione con Igredex 50 mg compresse

Trattamento di forme avanzate di tumore alla prostata in associazione con una terapia a base di un analogo dell’LHRH (ormone di liberazione dell’ormone luteinizzante) o con la castrazione chirurgica.

Monoterapia con 3 compresse di Igredex 50 mg (150 mg di bicalutamide) Igredex 50 mg alla dose di 150 mg è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Terapia di combinazione con Igredex 50 mg compresse

Maschi adulti, compresi i pazienti anziani: una compressa (50 mg) una volta al giorno con o senza cibo. Il trattamento con bicalutamide deve essere iniziato tre giorni prima o contemporane­amente all’inizio della terapia con un analogo LHRH, oppure in concomitanza con la castrazione chirurgica.

Pazienti con danno renale: per i pazienti con danno renale compromessa non è necessario modificare la dose.

Pazienti con compromissione epatica: per i pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa non è necessario modificare la dose. In pazienti con

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compromissione moderata-severa della funzionalità epatica, potrebbe verificarsi un incremento dell’accumulo (vedere paragrafo 4.4).

Monoterapia con 3 compresse di Igredex 50 mg (150 mg di bicalutamide)

Adulti maschi, inclusi i pazienti anziani: tre compresse (150 mg) una volta al giorno, con o senza cibo.

Bicalutamide alla dose di 150 mg deve essere preso in modo continuo per almeno 2 anni o fino alla progressione della malattia.

Pazienti con danno renale: per i pazienti con danno renale non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Pazienti con compromissione epatica: per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave può verificarsi un aumento dell’accumulo (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Igredex è controindicato nelle donne e nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.6).

Igredex non deve essere somministrato a pazienti che hanno mostrato una reazione di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale elencati nel paragrafo 6.1.

La co-somministrazione di terfenadina, astemizolo o cisapride con bicalutamide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’inizio del trattamento deve avvenire sotto la diretta supervisione di uno specialista.

La bicalutamide viene metabolizzata in modo esteso nel fegato. I dati disponibili suggeriscono che la sua eliminazione possa avvenire in modo più lento nei pazienti con compromissione di grado severo della funzionalità epatica e ciò può provocare un incremento dell’accumulo della bicalutamide. Pertanto, nei pazienti con compromissione moderata-severa della funzionalità epatica, la bicalutamide deve essere utilizzata con cautela.

A causa del possibile verificarsi di alterazioni epatiche, è necessario considerare l’opportunità di effettuare analisi periodiche della funzionalità epatica. La maggior parte delle alterazioni dovrebbero verificarsi nel corso dei primi sei mesi di trattamento con bicalutamide.

Alterazioni epatiche di grado severo e insufficienza epatica dovute all’uso di bicalutamide sono state osservate raramente e sono stati riportati eventi fatali (vedere paragrafo 4.8). Se si manifestano alterazioni di grado severo, la terapia con bicalutamide deve essere interrotta.

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La bicalutamide inibisce il citocromo P450 (CYP 3A4): pertanto, la somministrazione concomitante di farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.5).

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con bicalutamide i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.

Terapia di combinazione con Igredex 50 mg compresse

Una riduzione della tolleranza al glucosio è stata osservata nei maschi che ricevono LHRH agonisti. Questo può manifestarsi come diabete o perdita del controllo glicemico nei soggetti con diabete pre-esistente. Quindi nei pazienti trattati con bicalutamide in combinazione con LHRH agonisti dovrebbe essere preso in considerazione un monitoraggio della glicemia.

Monoterapia con 3 compresse di Igredex 50 mg (150 mg di bicalutamide)

Per i pazienti che hanno un obiettivo di progressione della malattia insieme con PSA elevato, deve essere presa in considerazione un’interruzione della terapia con bicalutamide.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non esistono prove documentate di alcuna forma di interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra bicalutamide e analoghi LHRH.

Studi in vitro hanno dimostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4, mentre esercita effetti inibitori più limitati sull’attività dei CYP 2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno impiegato il fenazone come marcatore dell’attività del citocromo P450 non abbiano evidenziato alcuna potenziale interazione con la bicalutamide, la concentrazione media (AUC) del midazolam ha avuto un incremento fino all’80%, in seguito alla somministrazione concomitante con bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto, tale incremento potrebbe essere rilevante. Pertanto l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e deve essere effettuata con cautela la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio deve essere effettuata con cautela. Per questi farmaci potrebbe essere indicata una riduzione della dose, in particolare se si manifestano effetti avversi o se peggiorano. Per quanto riguarda la ciclosporina, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche e le condizioni

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cliniche del paziente vengano mantenute sotto stretto controllo sia all’inizio sia al termine della terapia con bicalutamide.

La somministrazione concomitante di bicalutamide con altri medicinali che potrebbero inibire l’ossidazione del farmaco, per esempio cimetidina e ketoconazolo, deve essere effettuata con cautela, poiché in teoria potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che, sempre in via teorica, potrebbe a sua volta comportare un incremento degli effetti indesiderati.

Studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può spiazzare l’anticoagulante cumarinico warfarin dai siti di legame sulle proteine. Pertanto, se si somministra bicalutamide a pazienti già sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di bicalutamide con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità ,gravidanza e allattamento

Igredex è controindicato nelle donne e non deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che Igredex comprometta la capacità dei pazienti di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, potrebbero manifestarsi occasionalmente capogiri o sonnolenza: pertanto, i pazienti sottoposti a questa terapia devono prestare particolare attenzione.

4.8 effetti indesiderati

In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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1 Osservato nell’ambito di uno studio farmaco epidemiologico con agonisti dell’LHRH ed antiandrogeni utilizzati per il trattamento del tumore della prostata. L’uso di bicalutamide 50 mg in combinazione con agonisti dell’LHRH ha comportato un aumento del rischio, non evidente invece quando bicalutamide 150 mg è stato usato in monoterapia per trattare il cancro alla prostata.

2 Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito di revisione dei dati post-commercializza­zione. La frequenza è stata determinata sulla base dell’incidenza dei casi di polmonite interstiziale segnalati nel periodo di trattamento randomizzato nell’ambito degli studi EPC alla dose di 150 mg.

3 Le alterazioni epatiche raramente si sono rivelate gravi e sono state spesso transitorie, si sono risolte o sono state migliorate continuando la terapia o dopo la cessazione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

4 Elencata come reazione avversa al farmaco a seguito di revisione dei dati post-commercializza­zione.. La frequenza è stata determinata sulla base dell’incidenza dei casi di insufficienza epatica osservati nei pazienti inseriti nel braccio di trattamento in aperto con bicalutamide nell’ambito degli studi EPC alla dose di 150 mg.

5 A causa delle convenzioni di codifica utilizzati negli studi EPC, gli eventi avversi di ‚pelle secca‘ sono stati codificati con il termine COSTART di ‘eruzione cutanea’. Non è quindi possibile determinare alcuna descrizione di frequenza separata per la dose da 150 mg di bicalutamide tuttavia è stata assunta la stessa frequenza della dose da 50 mg.

6 La maggior parte dei pazienti che assumono bicalutamide 150 mg in monoterapia ha esperienza di ginecomastia e/o dolore al seno. Nel corso degli studi questi sintomi sono stati considerati gravi al massimo nel 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente in seguito alla cessazione della terapia, soprattutto dopo un trattamento prolungato.

7 Questi effetti possono ridursi in seguito a castrazione chirurgica concomitante

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non esiste alcuna esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico: il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi potrebbe rivelarsi inutile, poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine e non viene recuperata in forma immodificata nell’urina. Si raccomanda una terapia generale di supporto, che comprenda un frequente monitoraggio dei segni vitali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica:Antagonis­ti ormonali e sostanze correlate, anti-androgeni , codice ATC: L02B B03

Meccanismo d’azione

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, privo di altra attività endocrina; si lega ai recettori per gli androgeni senza attivare l’espressione del gene e pertanto inibisce lo stimolo androgeno. La regressione dei tumori prostatici è dovuta proprio a questa inibizione. Dal punto di vista clinico, in un sottogruppo di pazienti l’interruzione del trattamento con bicalutamide può provocare una sindrome di astinenza da antiandrogeno.

La bicalutamide è una miscela racemica che esercita la sua attività antiandrogenica quasi esclusivamente nella forma di enantiomero R.

Efficacia e sicurezza clinica

Bicalutamide 150 mg è stato valutato come trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3–T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico in un’analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il farmaco è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia, (principalmente la radioterapia a fasci esterni). A 7,4 anni di follow up mediano, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo, hanno mostrato progressione obiettiva della malattia.

Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia.

Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente

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nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.

Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow up mediano di 7,4 anni con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91–1,09). Tuttavia, alcuni andamenti sono stati evidenziati in analisi esploratorie di sottogruppi.

I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle qui di seguito:

Tabella 1 Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Tabella 2 Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata

Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non vi è stata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una

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ridotta sopravvivenza confrontata con i pazienti trattati con placebo (HR= 1,16; 95% IC 0,99– 1,37). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’uso di bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La bicalutamide viene assorbita bene in seguito all’assunzione per via orale. Non esistono prove di alcun effetto clinico rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità.

Distribuzione

Rispetto all’enantiomero R (che possiede un’emivita plasmatica di eliminazione pari a circa 1 settimana), l’enantiomero S viene eliminato rapidamente.

Con la somministrazione quotidiana, l’enantiomero R si accumula nel sangue circa 10 volte in più, a causa della sua lunga emivita.

Con la somministrazione quotidiana di 50 mg di bicalutamide, si osservano concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell’enantiomero R pari a circa 9 µg/ml. Allo stato stazionario l’enantiomero R, attivo in modo predominante, rappresenta circa il 99% degli enantiomeri complessivamente in circolo.

Le proprietà farmacocinetiche dell’enantiomero R non risentono di fattori quali l’età, l’insufficienza renale o l’insufficienza epatica da lieve a moderata. È stato provato che, nel caso di pazienti affetti da forme severe di insufficienza epatica, l’enantiomero R viene eliminato dal plasma in modo più lento.

Biotrasformazione ed eliminazione

La bicalutamide è altamente legata alle proteine (miscela racemica 96%, bicalutamide R 99,6%) e viene metabolizzata in modo esteso (attraverso l’ossidazione e la glucuronidazione). I suoi metaboliti vengono eliminati attraverso i reni e la bile in proporzioni pressoché analoghe. Dopo l’escrezione attraverso la bile, avviene l’idrolisi dei glucuronidi. Nell’urina, la bicalutamide si ritrova in forma scarsamente modificata.

In uno studio clinico la concentrazione media di ®-bicalutamide nello sperma degli uomini che ricevono bicalutamide 150 mg è stata di 4,9 microgrammi/ml. L’entità di bicalutamide potenzialmente trasmessa a un partner di sesso femminile durante il rapporto è basso e corrisponde a circa 0,3 microgrammi/kg. Questa entità è inferiore a quella richiesta per indurre alterazioni nella prole degli animali da laboratorio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La bicalutamide è un potente antiandrogeno e negli animali è un induttore enzimatico delle ossidasi a funzione mista. A queste attività sono associate specifiche alterazioni degli organi bersaglio negli animali, per esempio l’induzione di tumori. Si ritiene che nessuno dei risultati dei test preclinici abbia

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alcuna rilevanza per quanto riguarda il trattamento di pazienti affetti da forme avanzate di tumore alla prostata.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Sodio amido glicolato tipo A

Povidone (E 1201)

Amido di mais

Magnesio stearato (E 572)

Rivestimento della compressa:

Metilcellulosa

Titanio diossido (E 171)

Triacetina (E 1518)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/Aclar/ALLU­MINIO: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 compresse rivestite con film.

Dosi singole in blister PVC/Aclar/ALLU­MINIO: 50, 100 compresse rivestite con film.

I blister sono confezionati in scatole di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz S.p.A.

L.go U.Boccioni 1

21040 Origgio (VA)

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

50 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724010

50 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724022

50 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724034

50 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724046

50 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724059

50 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724061

50 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724073

50 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724085

50 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724097

50 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724109

50 mg compresse rivestite con film 50X1 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724111

50 mg compresse rivestite con film 100X1 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724123

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

07/08/2008 / 25/07/11