1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

HEPLISAV B 20 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita

Vaccino anti-epatite B (DNA ricombinante, adiuvato)

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna dose (0,5 ml) contiene:

antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg)1,2 20 microgrammi

1C on aggiunta di 3000 microgrammi di adiuvante CpG 1018, un oligonucleotide di 22-mer contenente motivi CpG non metilati di simil-DNA microbico

2 Prodotto in cellule di lievito (Hansenula polymorpha ) con tecnologia del DNA ricombinante

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Soluzione da limpida a lievemente opalescente, da incolore a leggermente gialla.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

HEPLISAV B è indicato per l’immunizzazione attiva contro l’infezione da virus dell’epatite B (HBV) causata da tutti i sottotipi conosciuti del virus dell’epatite B in individui adulti a partire dai 18 anni di età.

HEPLISAV B deve essere utilizzato in accordo alle raccomandazioni ufficiali.

È possibile che l’immunizzazione con HEPLISAV B concorra a prevenire anche l’epatite D, poiché l’epatite D (causata dall’agente delta) non insorge senza un’infezione da epatite B.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

Il vaccino è somministrato per via intramuscolare.

Vaccinazione primaria

Due dosi di 0,5 ml ciascuna: una dose iniziale seguita da una seconda dose a distanza di 1 mese.

2

Richiamo

Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo. I pazienti immunocompromessi o con insufficienza renale cronica possono aver bisogno di un richiamo. Vedere paragrafo 4.4.

Popolazione anziana

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Vedere paragrafo 5.1.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di HEPLISAV B nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

HEPLISAV B deve essere somministrato per via intramuscolare (i.m.) nel muscolo deltoide. Deve essere evitata la somministrazione nel gluteo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Grave reazione allergica, come l’anafilassi, dopo la somministrazione di una precedente dose di qualsiasi vaccino anti-epatite B.

Ipersensibilità al lievito.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

HEPLISAV B non deve essere somministrato per via endovenosa, sottocutanea o intradermica.

Come per tutti i vaccini iniettabili, devono essere immediatamente disponibili una terapia e una supervisione medica appropriata in caso di insorgenza di reazioni anafilattiche rare dopo la somministrazione del vaccino.

Come per altri vaccini, la somministrazione di HEPLISAV B deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili gravi in fase acuta. La presenza di un’infezione minore, tuttavia, non è una controindicazione per l’immunizzazione.

È possibile che dopo una vaccinazione, o anche prima, si verifichi una sincope (svenimento) come reazione psicogena all’iniezione con siringa. Questo evento può essere accompagnato da diversi segni neurologici quali disturbi transitori della vista, parestesie e movimenti inconsulti di tipo tonico-clonico localizzati agli arti nella fase di recupero. È importante predisporre procedure che consentano di evitare lesioni.

Come per qualsiasi altro vaccino, non tutti i soggetti vaccinati sviluppano una risposta immunitaria protettiva.

In ragione del lungo periodo d’incubazione dell’epatite B, è possibile che al momento della vaccinazione sia presente un’infezione da HBV non identificata. In queste evenienze, HEPLISAV B può non essere efficace nella prevenzione dell’infezione da HBV.

HEPLISAV B non previene l’infezione causata da altri patogeni di cui è nota l’azione infettante diretta sul fegato come i virus dell’epatite A, dell’epatite C e dell’epatite E.

3

Esistono dati molto limitati sulla risposta immunitaria a HEPLISAV B in soggetti che non hanno sviluppato una risposta immunitaria protettiva a un altro vaccino dell’epatite B.

Immunodeficienza

Gli individui immunocompromessi possono esibire una risposta immunitaria più debole a HEPLISAV B. I dati riferiti alla popolazione immunocompromessa sono molto limitati. Occorre prestare attenzione affinché sia mantenuto il livello di protezione anticorpale definito dalle raccomandazioni e dalle linee guida nazionali. Vedere paragrafo 4.2.

La vaccinazione contro l’epatite B non deve essere preclusa ai pazienti con malattia epatica cronica o con infezione da HIV o ai portatori del virus dell’epatite C. Questa misura può anzi essere consigliata poiché l’infezione da HBV può essere grave in questi soggetti: il medico deve quindi valutare caso per caso l’opportunità di eseguire la vaccinazione con HEPLISAV B.

Insufficienza renale

Dal momento che i pazienti in pre-emodialisi e in emodialisi sono particolarmente a rischio di esposizione al virus HBV e hanno più probabilità di contrarre un’infezione cronica, occorre fare in modo che sia mantenuto il livello di protezione anticorpale definito dalle raccomandazioni e dalle linee guida nazionali. Vedere paragrafo 4.2.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ossia è essenzialmente „senza sodio“.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché non esistono dati relativi alla somministrazione concomitante di HEPLISAV B con altri vaccini, l’uso di HEPLISAV B in concomitanza con altri vaccini non è raccomandato.

Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di HEPLISAV B in soggetti con un’esposizione nota o presunta al virus HBV.

Non vi sono studi sulla somministrazione concomitante di HEPLISAV B con l’immunoglobulina dell’epatite B (HBIG). Tuttavia, qualora HEPLISAV B sia somministrato con una dose standard di HBIG, la somministrazione deve avvenire in due distinte sedi di iniezione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati disponibili sull’uso del vaccino HEPLISAV B nelle donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, di rilievo per l’uomo in termini di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di HEPLISAV B durante la gravidanza. La vaccinazione in gravidanza deve essere eseguita soltanto se il rapporto beneficio/rischio a livello individuale è superiore ai possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se HEPLISAV B sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso.

4

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi dalla somministrazione di HEPLISAV B tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della vaccinazione per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di HEPLISAV B sulla fertilità umana.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

HEPLISAV B può alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni degli effetti menzionati al paragrafo 4.8 „Effetti indesiderati“ (ad esempio, malessere) possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza degli studi clinici si basa sui dati raccolti su 9 365 soggetti seguiti nell’ambito di 3 studi cardine.

In due di questi studi, 3 777 dei 9 365 soggetti sono stati monitorati per verificare l’insorgenza di reazioni post-iniezione locali e sistemiche sulla scorta di schede diarie per un periodo di 7 giorni dal giorno della vaccinazione. Le reazioni avverse più comunemente osservate sono state reazioni postiniezione quali dolore nella sede di iniezione, cefalea, malessere, stanchezza, mialgia e febbre.

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse è così definita:

Molto comune: (≥1/10)

Comune: ( ≥1/100 , <1/10)

Non comune: ( ≥1/1 000 , <1/100)

Raro: ( ≥1/10 000 , <1/1 000)

Molto raro: (< 1/10 000)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

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1. Reazioni avverse locali e sistemiche segnalate mediante schede diarie.

2. Comprende i singoli termini preferiti di nausea, vomito, diarrea e dolore addominale.

3. Comprende i singoli termini preferiti di orticaria, prurito ed eruzione cutanea.

Ulteriori informazioni in popolazioni particolari

I dati relativi alla sicurezza sono limitati negli adulti immunocompromessi, in adulti precedentemente vaccinati contro l’epatite B e in adulti con insufficienza renale cronica, compresi i pazienti in emodialisi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vaccini, vaccini virali, vaccino dell’epatite, codice ATC: J07BC01

Meccanismo d’azione

HEPLISAV B è costituito dall’antigene di superficie ricombinante dell’epatite B e dall’adiuvante CpG 1018, che è un oligonucleotide della sequenza immunostimolatoria 22-mer.

HEPLISAV B induce la produzione di anticorpi specifici contro gli HBsAg (anti-HBs).

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Le azioni biologiche del CpG 1018 si manifestano nel sito di iniezione e nei linfonodi drenanti. L’adiuvante CpG 1018 presente in HEPLISAV B produce i seguenti effetti: (1) attiva le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDCs) attraverso il recettore per il riconoscimento di modelli TLR9 (recettore Toll-simile 9); (2) converte le pDCs in cellule APC altamente efficienti che presentano l’HBsAg processato ai linfociti T CD4+; e (3) promuove il differenziamento dei linfociti T nel sottotipo Th1 attraverso la produzione di IFN-alfa e IL-12. Questa attivazione produce una risposta anticorpale elevata e sostenuta, presumibilmente grazie alla rapida generazione di un elevato numero di plasmacellule secernenti linfociti B memoria e linfociti T specifici per l’HBsAg.

Risposte immunitarie a HEPLISAV B

Non sono stati condotti studi sull’efficacia poiché è stato applicato alla risposta immunitaria il parametro di protezione immunitaria consolidato (titoli anticorpali anti-HBs ≥ 10 mUI/ml con protezione contro l’infezione da HBV). L’immunogenicità di HEPLISAV B è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici di fase 3, randomizzati, con osservatore in cieco e controllo attivo (HBV-10 con randomizzazione 3:1, HBV-16 con randomizzazione 4:1 e HBV-23 con randomizzazione 2:1), condotti su 9 365 adulti di età compresa tra i 18 e i 70 anni a cui è stato somministrato HEPLISAV B e su 3 867 adulti a cui è stato somministrato il vaccino comparatore per l’epatite B (Engerix-B 20 mcg HBsAg). HEPLISAV B è stato somministrato secondo un programma a 2 dosi a 0 e 1 mese, mentre Engerix-B è stato somministrato secondo un programma a 3 dosi a 0, 1 e 6 mesi.

Le caratteristiche al basale sono state equilibrate tra i bracci di trattamento per età, sesso, razza, etnia e indice di massa corporea (BMI). Nell’analisi aggregata comprendente tutti e tre gli studi, l’età media era di 49,3 e di 49,4 anni nei bracci trattati, rispettivamente, con HEPLISAV B e con Engerix-B, mentre il 50,8 % e il 51,5 % dei partecipanti era costituito, rispettivamente, da donne.

Gli studi hanno valutato i tassi di sieroprotezione (SPR: percentuale di persone vaccinate i cui livelli di anticorpi anti-HBs erano ≥ 10 mUI/ml dopo la vaccinazione) dopo la seconda dose di HEPLISAV B rispetto ai valori ottenuti dopo la terza dose di Engerix-B. L’SPR e la concentrazione di picco (media geometrica, GMC) dopo un protocollo di 2 dosi di HEPLISAV B erano superiori in maniera statisticamente significativa rispetto ai valori registrati dopo la somministrazione di un protocollo di 3 dosi di Engerix-B (il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95 % della differenza dei SPR tra HEPLISAV B e Engerix-B era superiore allo 0 %; il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95 % delle GMC tra HEPLISAV B e Engerix-B era superiore a 1,0) in tutti e 3 gli studi (tabella 1, tabella 2).

settimane di picco negli studi aggregati HBV-23, HBV-16 e HBV-10 (popolazione mITT)

N = numero di soggetti valutabili; n = numero di soggetti sieroprotetti; SPR = tasso di sieroprotezione, CI = intervallo di confidenza.

La sieroprotezione è definita come anti-HBs ≥ 10 mUI/mL.

Il confronto nelle settimane di picco è avvenuto per HEPLISAV B alla settimana 24 e per Engerix-B alla settimana 28.

Gli intervalli di confidenza sui tassi di sieroprotezione sono calcolati usando il metodo di Clopper-Pearson a due code. L’intervallo di confidenza sulla differenza tra gruppi di trattamento è calcolato utilizzando il metodo Miettinen e Nurminen senza stratificazione.

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Tabella 2 Confronto delle medie geometriche delle concentrazioni di anti-HBs tra HEPLISAV B e Engerix-B nelle settimane di picco negli studi aggregati HBV-23, HBV-16 e HBV-10 (popolazione mITT)

La settimana di picco per HEPLISAV B è la settimana 24. La settimana di picco per Engerix-B è la settimana 28.

I risultati SPR sono stati raccolti durante ogni visita di studio in due degli studi cardine, ossia HBV-10 (dalla settimana 4 alla settimana 28) e HBV-16 (dalla settimana 4 alla settimana 52). HEPLISAV B ha indotto SPR significativamente più elevati rispetto a Engerix-B in tutte le visite di studio in entrambi gli studi (figura 1).

Figura 1 Tassi di sieroprotezione per visita negli studi HBV-16 e HBV-10 (per popolazione di protocollo)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Settimana

In tutti e tre gli studi, gli SPR indotti da HEPLISAV B erano significativamente più alti rispetto ai tassi indotti da Engerix-B in adulti più vecchi, uomini, soggetti obesi, fumatori e soggetti con diabete mellito di tipo 2 (tabella 3).

Tabella 3 Confronto dei tassi di sieroprotezione tra HEPLISAV B e Engerix-B nelle settimane di picco per categoria negli studi aggregati HBV-23, HBV-16 e HBV-10 (popolazione mITT)

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BMI = indice di massa corporea; CI = intervallo di confidenza; N = numero di soggetti valutabili; n = numero di soggetti sieroprotetti; SPR = tasso di sieroprotezione; T2D = diabete di tipo 2.

La sieroprotezione è definita come anti-HBs = 10 mUI/mL.

Il confronto nelle settimane di picco è avvenuto per HEPLISAV B alla settimana 24 e per Engerix-B alla settimana 28. Gli intervalli di confidenza sui tassi di sieroprotezione sono calcolati usando il metodo di Clopper-Pearson a due code. L’intervallo di confidenza sulla differenza tra gruppi di trattamento è calcolato utilizzando il metodo Miettinen e Nurminen senza stratificazione.

Emodialisi

In uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto di 116 soggetti adulti con malattia renale cronica (CKD) emodialisi-dipendente che non avevano risposto a una precedente vaccinazione contro l’epatite B, i partecipanti hanno ricevuto un regime di richiamo di 1 dose di HEPLISAV B o Fendrix, o una doppia dose di richiamo di Engerix-B.

Alla settimana 4 l’SPR nel gruppo trattato con HEPLISAV B (42,1 % n=16/38) era superiore rispetto all’SPR nel gruppo trattato con Engerix-B (18,9 %, n=7/37) e nel gruppo trattato con Fendrix (29,3 %, n=12/41). Alla settimana 12, l’SPR corrispondeva a 24,3 % (n=9/37) nel gruppo trattato con HEPLISAV B, a 13,9 % (n=11/41) nel gruppo trattato con Engerix-B e a 26,8 % (n=11/41) nel gruppo trattato con Fendrix.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con HEPLISAV B in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione dell’infezione da virus dell’epatite B (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche dell’antigene di superficie dell’epatite B utilizzato in HEPLISAV B non sono state valutate.

Insufficienza renale

L’adiuvante CpG 1018 viene eliminato dal plasma entro 24 ore nei pazienti con compromissione renale dopo una dose singola di 3000 microgrammi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali consistenti in test di tossicità a dose singola e ripetuta (compresa la tolleranza locale) e la tossicità riproduttiva e dello sviluppo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Per gli adiuvanti, vedere paragrafo 2.

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C). Non congelare.

Conservare la siringa preriempita nell’astuccio esterno per tenerla al riparo dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

0,5 ml di soluzione in siringa preriempita (vetro di Tipo I) con cappuccio (miscela isoprene sintetico-gomma bromobutilica) e guarnizione del pistone (gomma clorobutilica). Le siringhe sono fornite senza aghi in confezioni da 5. I cappucci e le guarnizioni delle siringhe preriempite non contengono lattice di gomma naturale.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

HEPLISAV B è un liquido da limpido a lievemente opalescente, da incolore a leggermente giallo e deve essere sostanzialmente privo di particelle visibili. Non somministrare se l’aspetto non corrisponde a tale descrizione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità della normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Dynavax GmbH

Eichsfelder Strasse 11

D-40595 Düsseldorf

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1503/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/03/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Dynavax GmbH

Eichsfelder Strasse 11

D-40595 Düsseldorf

Germania

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Dynavax GmbH

Eichsfelder Strasse 11

D-40595 Düsseldorf

Germania

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

In conformità dell’articolo 114 della direttiva 2001/83/CE, il rilascio ufficiale dei lotti di fabbricazione deve essere effettuato da un laboratorio di Stato o da un laboratorio appositamente designato.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE