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1. denominazione del medicinale

Grastofil 30 MU/0,5 mL soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 60 milioni di unità (MU) (equivalenti a 600 microgrammi [μg]) di filgrastim.

Ogni siringa da 0,5 mL di soluzione contiene 30 MU (300 microgrammi) di filgrastim (600 microgram­mi/mL).

Filgrastim (fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto in Escherichia coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti

Ogni mL di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo (E420) (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione.

Soluzione limpida e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Grastofil è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’ eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo e considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata.

La sicurezza e l'efficacia di Grastofil sono simili negli adulti, nei bambini e negli adolescenti trattati con chemioterapia citotossica.

Grastofil è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti, con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, conta assoluta di neutrofili (ANC) di ≤ 0,5 × 109/l e anamnesi di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di Grastofil è indicata per incrementare la conta di neutrofili e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Grastofil è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o uguale a

1,0 × 109/l) in pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per la gestione della neutropenia siano inadeguate.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia con Grastofil deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF)

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e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza adeguata nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.

Chemioterapia citotossica standard

Posologia

La dose raccomandata di Grastofil è 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/di­e). La prima dose di Grastofil deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati è stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 microgram­mi/m2/die (4–8,4 microgram­mi/kg/die).

La somministrazione giornaliera di Grastofil deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, si prevede che la durata del trattamento necessaria per soddisfare tali criteri ammonti a un massimo di 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzato.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1 – 2 giorni dopo l’inizio della terapia con Grastofil. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica prolungata, il trattamento con Grastofil non deve essere interrotto fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. L’interruzione prematura della terapia con Grastofil prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili non è raccomandata.

Modo di somministrazione

Grastofil può essere somministrato tramite iniezione sottocutanea quotidiana o come infusione endovenosa quotidiana diluito in soluzione di glucosio al 5% e somministrato in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Vi è qualche evidenza emersauno studio di somministrazione in dose singola che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell'effetto. La rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Grastofil è 1,0 MU/kg/die (10 microgram­mi/kg/die). La prima dose di Grastofil deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l'infusione di midollo osseo.

Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di Grastofil deve essere aumentata gradualmente in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

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Modo di somministrazione

Grastofil può essere somministrato tramite infusione endovenosa di 30 minuti o 24 ore oppure tramite infusione sottocutanea continua di 24 ore. Grastofil deve essere diluito in 20 mL di soluzione di glucosio al 5% (vedere paragrafo 6.6).

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto di PBPC autologhe

Posologia

La dose raccomandata di Grastofil per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU/kg/die (10 microgram­mi/kg/die) per 5–7 giorni consecutivi. Per la programmazione delle leucaferesi: sono spesso sufficienti una o due leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di Grastofil deve proseguire fino all’ultima leucaferesi.

La dose raccomandata di Grastofil per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/di­e) dal primo giorno dopo il completamento della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l’ANC aumenta da < 0,5 × 109/L a > 5,0 × 109/L. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.

Modo di somministrazione

Grastofil per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo

Grastofil può essere somministrato tramite infusione sottocutanea continua di 24 ore o iniezione sottocutanea. Per le infusioni, Grastofil deve essere diluito in 20 mL di soluzione di glucosio al 5% (vedere paragrafo 6.6).

Grastofil per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva Grastofil deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche

Posologia

Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, Grastofil deve essere somministrato a dosi di 1,0 MU/kg/die (10 microgram­mi/kg/die) per 4 – 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 × 106 cellule CD34+/kg di peso corporeo del ricevente.

Modo di somministrazione

Grastofil deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Posologia

Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU/kg/die (12 microgram­mi/kg/die) in dose singola o suddivisa in più dosi.

Neutropenia idiopatica o ciclica:la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU/kg/die (5

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microgrammi/kg/die) in dose singola o suddivisa in più dosi.

Modifica della dose: Grastofil deve essere somministrato giornalmente tramite iniezione sottocutanea fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 × 109/L. Quando sia stata ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili idonea è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una o due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata a seconda della risposta del paziente.

Successivamente, la dose può essere adattata individualmente ogni 1 – 2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 × 109/L e 10 × 109/L. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 2,4 MU/kg/die (24 microgram­mi/kg/die). La sicurezza a lungo termine per la somministrazione di Grastofil a dosi superiori a 2,4 MU/kg/die (24 microgram­mi/kg/die) in pazienti con NCG non è stata stabilita.

Modo di somministrazione

Neutropenia congenita, idiopatica o ciclica: Grastofil deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Pazienti con infezione da HIV

Posologia

Recupero della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di Grastofil è 0,1 MU/kg/die (1 microgrammo/kg/di­e) con aumenti graduali fino a un massimo di 0,4 MU/kg/die (4 microgrammi/kg/di­e) fino al raggiungimento e al mantenimento di una conta dei neutrofili normale (ANC > 2,0 × 109/L). Negli studi clinici, > 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo il recupero della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni.

In un piccolo numero di pazienti (<10%), sono state richieste dosi fino a 1,0 MU/kg/die (10 microgram­mi/kg/die) per ottenere il recupero della neutropenia.

Mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Quando sia stato ottenuto il recupero della neutropenia deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda una modifica della dose iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU/die (300 microgram­mi/die). Possono essere necessarie ulteriori modifiche della dose, a seconda dell'ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 × 109/L. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU/die (300 microgram­mi/die) per 1 – 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 × 109/L, con una frequenza di somministrazione mediana di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l’ANC > 2,0 × 109/L.

Modo di somministrazione

Reversione della neutropenia o mantenimento di una conta dei neutrofili normale: Grastofil deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici con filgrastim è stato incluso un piccolo numero di pazienti anziani, ma in questo gruppo non sono stati condotti studi particolari; non possono quindi essere formulate raccomandazioni posologiche specifiche.

Pazienti con compromissione renale/epatica

Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con grave compromissione renale o epatica dimostrano

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che il suo profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessaria alcuna modifica della dose.

Pazienti pediatrici con NCG e patologie maligne

Il sessantacinque per cento dei pazienti studiati nel programma di sperimentazioni sulla NCG aveva meno di 18 anni di età. L’efficacia del trattamento è stata evidente in questa fascia di età, comprendente soprattutto pazienti con neutropenia congenita. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati a causa di NCG.

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini e negli adolescenti trattati con chemioterapia citotossica.

La dose nei pazienti pediatrici è la stessa di quella per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Avvertenze speciali e precauzioni per tutte le indicazioni

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche, sono state segnalate in pazienti trattati con filgrastim in occasione del trattamento iniziale o di trattamenti successivi. Interrompere definitivamente il trattamento con filgrastim nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim ai pazienti con precedenti di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim.

Reazioni avverse polmonari

In seguito alla somministrazione di G-CSF sono state descritte reazioni avverse polmonari, in particolare pneumopatia interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (acute respiratory distress syndrome, ARDS). La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Glomerulonefrite

Nei pazienti che ricevevano filgrastim e pegfilgrastim sono stati segnalati casi di glomerulonefrite. In genere, gli eventi glomerulonefritici si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio tramite analisi delle urine.

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Dopo somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie è stata riscontrata sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), che può essere pericolosa per la vita in caso di trattamento ritardato, caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema e emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da aumentata permeabilità capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

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Splenomegalia e rottura di milza

In seguito alla somministrazione di filgrastim, nei pazienti e nei donatori sani sono stati segnalati casi di splenomegalia generalmente asintomatica e casi di rottura di milza. Alcuni casi di rottura di milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame clinico, ecografia). La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla. È stato osservato che le riduzioni della dose di filgrastim hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia nei pazienti con severa neutropenia cronica, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia.

Proliferazione di cellule maligne

Il fattore stimolante le colonie granulocitiche può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro , ed effetti simili possono essere osservati su alcune cellule non mieloidi in vitro.

Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielogena cronica non sono state stabilite. L’uso di filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

Leucemia mieloide acuta

A causa dei dati limitati di sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti di età < 55 anni con LMA primaria e citogenetica favorevole [t(8; 21), t(15; 17) e inv(16)] non sono state stabilite.

Trombocitopenia

Nei pazienti trattati con filgrastim è stata segnalata trombocitopenia. La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim. Prendere in considerazione l’interruzione temporanea o una riduzione della dose di filgrastim nei pazienti con severa neutropenia cronica che manifestano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 × 109/l).

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 microgrammi/kg/di­e) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 × 109/L. Non sono stati segnalati effetti indesiderati direttamente attribuibili a tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, la conta leucocitaria deve essere determinata durante la terapia con filgrastim a intervalli regolari. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera 50 × 109/L dopo il nadir atteso. Quando è somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 × 109/L.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche esiste un rischio di immunogenicità. La percentuale di produzione di anticorpi nei confronti di filgrastim è generalmente bassa. Come previsto con tutti i medicinali biologici si osserva la formazione di anticorpi leganti, che tuttavia al momento non sono stati associati a un'attività neutralizzante.

Aortite

È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8.

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Avvertenze speciali e precauzioni associate a comorbilità

Precauzioni speciali nel trait falcemico e nell’anemia falciforme

Nei pazienti con trait falcemico o anemia falciforme trattati con filgrastim sono state descritte crisi falcemiche, in alcuni casi fatali. I medici devono essere cauti nella prescrizione di filgrastim nei pazienti con trait falcemico o anemia falciforme.

Osteoporosi

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con sottostante malattia osteoporotica sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

Precauzioni speciali nei pazienti oncologici

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi posologici standard.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Occorre prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi perché un miglioramento della risposta tumorale non è stato dimostrato e perché la somministrazione di medicinali chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, comprendenti effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive dei medicinali chemioterapici specifici utilizzati).

Effetto della chemioterapia su eritrociti e trombociti

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Occorre prestare particolare attenzione durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di medicinali chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopeni­a grave.

È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre precauzioni speciali

Gli effetti di filgrastim in pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi non sono stati studiati. Filgrastim aumenta la conta dei neutrofili agendo principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (come i pazienti sottoposti a radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume idrico.

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto verso l’ospite (graft versus host disease , GvHD) e decessi (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato ad anomalie transitorie nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpre­tazione delle immagini ossee.

Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

Mobilizzazione

Non vi sono analisi comparative prospettiche randomizzate riguardo ai due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo o associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra le analisi di laboratorio delle

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cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È quindi difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli obiettivi generali del trattamento per ogni singolo paziente.

Esposizione pregressa a medicinali citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 × 106 cellule CD34+/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni medicinali citotossici mostrano una tossicità particolare nei confronti delle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Medicinali quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Al contrario, la somministrazione di melfalan, carboplatino o carmustina (BCNU) in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedono l’impiego di cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati dell’ analisi delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i consigli basati sui numeri ottenuti in studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di ≥ 2,0 × 106 di cellule CD34+/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni speciali in donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione delle PBPC non apporta un beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione esclusivamente nei donatori che soddisfano gli abituali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, alla donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state determinate in donatori sani di età inferiore a 16 anni o superiore a 60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 × 10/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 × 10/L, attribuiti alla procedura di leucaferesi.

Se fosse necessaria più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 × 10/L prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 × 10/L.

La leucaferesi non deve essere effettuata nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentano difetti emostatici noti.

I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Nei donatori sani, dopo somministrazione di G-CSF sono state riscontrate anomalie citogenetiche transitorie. Il significato di tali alterazioni non è noto. Tuttavia, il rischio che un clone di cellule mieloidi maligne venga stimolato non può essere escluso. Si raccomanda al centro di aferesi di creare e archiviare una documentazione sistematica dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per garantire il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

Precauzioni speciali nei riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni speciali nei pazienti con NCG

Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita grave che sviluppano leucemia o che presentano evidenza di evoluzione leucemica.

Emocromo

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.

Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCG e altre emopatie quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.

In un numero esiguo (circa 3%) di pazienti con NCG trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Ciò è stato osservato solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCG possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, SMD o trasformazione leucemica. Si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimati­vamente ogni 12 mesi).

Altre precauzioni speciali

Devono essere escluse le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali.

L’ematuria era comune e in un numero esiguo di pazienti si è verificata proteinuria. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV

Emocromo

L’ANC deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare

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quotidianamente l’ANC nei primi 2–3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si raccomanda di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana nelle prime due settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 microgram­mi)/die di filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell'ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell'ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovuta alla somministrazione di medicinali mielosoppressivi. Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda il monitoraggio regolare dell'emocromo (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne che inducono mielosoppressione

La neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare dovuta a infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo non sono ben stabiliti.

Tutti i pazienti

Questo medicinale contiene 50 mg di sorbitolo. I pazienti affetti da intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) non devono assumere questo medicinale se non strettamente necessario.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è raccomandato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono ancora state analizzate in studi clinici.

Poiché il litio favorisce il rilascio dei neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è alcuna evidenza che sia nociva.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Nel coniglio è stato osservato un aumento dell’incidenza di perdita degli embrioni a livelli di esposizione molto più elevati di quelli

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clinici e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stato dimostrato il passaggio transplacentare di filgrastim in donne in gravidanza.

Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se filgrastim/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con filgrastim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Filgrastim non ha avuto effetti sulle prestazioni riproduttive o sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). L’impatto di filgrastim sulla fertilità umana non è noto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Filgrastim altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di filgrastim può manifestarsi capogiro (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più gravi che possono manifestarsi durante il trattamento con filgrastim comprendono: reazione anafilattica, gravi eventi avversi polmonari (tra cui polmonite interstiziale e ARDS), sindrome da aumentata permeabilità capillare, severa splenomegalia/rot­tura di milza, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia nei pazienti con NCG, GvHD nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di cellule progenitrici delle cellule del sangue periferico e crisi falcemica nei pazienti con anemia falciforme.

Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono piressia, dolore muscoloscheletrico (comprendente dolore osseo, mal di schiena, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, dolore cervicale), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici su pazienti oncologici, il dolore muscoloscheletrico è stato lieve o moderato nel 10% dei pazienti e severo nel 3%.

Tabella delle reazioni avverse

I dati riportati nelle tabelle seguenti descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e segnalazioni spontanee. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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aVedere paragrafo Descrizione delle reazioni avverse selezionate

bNei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi

(vedere paragrafo Descrizione delle reazioni avverse selezionate)

cComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

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dSono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC

eEventi avversi con maggiore incidenza nei pazienti trattati con filgrastim in confronto al placebo e associati alle sequele della neoplasia maligna di base o della chemioterapia citotossica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità comprese anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, che si sono verificate nel trattamento iniziale o successivo, sono state segnalate in studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Nel complesso, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, il che suggerisce una relazione causale. Filgrastim deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica.

Reazioni avverse polmonari

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni avverse polmonari tra cui la malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e l'infiltrazione polmonare, in alcuni casi, con esiti di insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Splenomegalia e rottura di milza

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati segnalati casi di splenomegalia e rottura di milza. Alcuni casi di rottura di milza hanno avuto esito letale (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Sono stati riscontrati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare associati all’uso del fattore stimolante le colonie granulocitarie. Tali casi si sono verificati generalmente in pazienti affetti da patologie maligne avanzate, sepsi, trattati con più medicinali chemioterapici oppure sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Vasculite cutanea

È stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim è sconosciuto. Durante l’uso a lungo termine, nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea.

Leucocitosi

Nel 41% dei donatori sani sono state osservate leucocitosi (leucociti > 50 × 109/L) e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 × 109/L) dopo trattamento con filgrastim e leucaferesi è stata segnalata nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome di Sweet

Casi di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta neutrofila) sono stati riportati in pazienti trattati con filgrastim.

Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato)

Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato) è stata segnalata in pazienti con tumore trattati con filgrastim.

GvHD

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD) e decessi (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini e negli adolescenti trattati con chemioterapia citotossica suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all'età.

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L'unica reazione avversa costantemente segnalata è stata il dolore muscolo-scheletrico, che non è diverso dall'esperienza nella popolazione adulta.

Non ci sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l’uso di filgrastim in soggetti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Non sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia tra i soggetti di oltre 65 anni di età rispetto ai giovani adulti (> 18 anni) sottoposti a chemioterapia citotossica e l'esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e giovani. Non ci sono dati sufficienti per valutare l'uso di filgrastim in soggetti anziani per altre indicazioni approvate di Grastofil.

Pazienti pediatrici con NCG

Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati segnalati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con filgrastim.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Gli effetti di un sovradosaggio di Grastofil non sono stati stabiliti. Con l’interruzione della terapia con filgrastim si ottiene generalmente una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1–2 giorni, con ritorno ai livelli normali in 1–7 giorni.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, fattori stimolanti le colonie, codice ATC: L03AA02

Grastofil è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:

Effetti farmacodinamici

Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Grastofil, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), induce entro 24 ore un aumento marcato della conta dei neutrofili nel sangue periferico e un incremento meno marcato dei monociti. In alcuni pazienti affetti da NCG, filgrastim può indurre anche un lieve aumento del numero di eosinofili e basofili circolanti rispetto al basale; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Alle dosi raccomandate, l'aumento del numero di neutrofili è dosedipendente. Come dimostrato nelle analisi condotte, i neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano proprietà chemiotattiche e fagocitiche normali o aumentate. Al termine della terapia con filgrastim, il numero di neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1–2 giorni e raggiunge livelli normali entro 1–7 giorni.

L'uso di filgrastim in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica riduce in misura significativa l'incidenza, la gravità e la durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con

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filgrastim riduce in misura significativa la durata della neutropenia febbrile, l’uso di antibiotici e il ricovero ospedaliero dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. In entrambi i casi, l’incidenza della febbre e delle infezioni documentate non è stata ridotta. La durata della febbre non è stata ridotta nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L'uso di filgrastim in monoterapia o dopo chemioterapia mobilizza le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Tali PBPC autologhe possono essere prelevate e reinfuse dopo chemioterapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L'infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico e riduce quindi la durata del rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.

I riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim hanno mostrato un recupero ematologico significativamente più rapido, con conseguente riduzione significativa del tempo di recupero naturale delle piastrine, in confronto ai pazienti trattati con trapianto allogenico di midollo osseo.

Uno studio europeo retrospettivo, nel quale è stato analizzato l’uso di G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemie acute, ha indicato un aumento del rischio di GvHD, mortalità correlata al trattamento (treatment related mortality , TRM) e mortalità in seguito alla somministrazione di G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto in pazienti con leucemie mielogene acute e croniche, non è stato osservato alcun effetto sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. In una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, comprendente i risultati di nove studi prospettici randomizzati, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non sono stati osservati effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica o mortalità precoce correlata al trattamento.

aL’analisi comprende gli studi riguardanti il trapianto di midollo osseo nel periodo in questione; in alcuni studi è stato utilizzato GM-CSF

bL’analisi comprende i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo nel periodo in questione

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche

In donatori sani, una dose di 10 microgrammi/kg/die somministrata per via sottocutanea per 4–5 giorni consecutivi consente di raccogliere ≥ 4 × 106 cellule CD34+/kg p.c. del ricevente nella maggior parte dei donatori dopo due leucaferesi.

L'uso di filgrastim in pazienti, bambini o adulti con NCG (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato dell’ANC nel sangue periferico e una riduzione degli episodi infettivi e degli eventi correlati.

L’uso di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali e consente così di somministrare farmaci antivirali e/o altri mielosoppressivi secondo le modalità previste. Non esistono evidenze che la replicazione dell’HIV sia aumentata nei pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim.

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Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni sieriche si sono mantenute a valori superiori a 10 ng/mL per 8–16 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nel sangue ammonta a circa 150 mL/kg.

Eliminazione

È stato dimostrato che la clearance di filgrastim segue una farmacocinetica di primo ordine dopo somministrazione sia sottocutanea, sia endovenosa. L’emivita sierica di eliminazione di filgrastim ammonta a circa 3,5 ore e la clearance è di circa 0,6 mL/min/kg. L’infusione continua di filgrastim per un periodo massimo di 28 giorni in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di midollo osseo autologo non ha evidenziato alcun accumulo del medicinale; le emivite di eliminazione sono state paragonabili.

Linearità

Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione sierica di filgrastim, sia dopo somministrazione endovenosa, sia dopo somministrazione sottocutanea.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Filgrastim è stato esaminato in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di 1 anno che hanno evidenziato variazioni attribuibili agli effetti farmacologici attesi, compresi gli incrementi dei leucociti, l'iperplasia mieloide del midollo osseo, la granulopoiesi extramidollare e l'ingrossamento della milza. Tutte le alterazioni sono risultate reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Gli effetti di filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. La somministrazione endovenosa di filgrastim (80 μg/kg/die) nei conigli durante l'organogenesi è risultata tossica per la madre e sono state osservate un incremento degli aborti spontanei e delle perdite post-impianto e una diminuzione della grandezza media della figliata viva e del peso fetale.

Sulla base dei dati riportati per un altro prodotto a base di filgrastim simile a Grastofil, sono stati osservati risultati simili con l'aggiunta di un incremento delle malformazioni fetali alla dose di 100 μg/kg/die, una dose tossica per le madri corrispondente a un’esposizione sistemica pari a circa 50–90 volte le esposizioni osservate nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 μg/kg/die. In questo studio il livello di dose a cui non sono stati osserva ti eventi avversi in termini di tossicità embriofetale è stato pari a 10 μg/kg/die, corrispondente a un’esposizione sistemica di circa 3–5 volte le esposizioni osservate nei pazienti trattati con la dose clinica.

Nelle ratte gravidenon è stata osservata tossicità materna o fetale a dosi fino a 575 μg/kg/die. Nella prole delle ratte che avevano ricevuto filgrastim durante i periodi perinatale e di allattamento sono stati osservati ritardi della differenziazione esterna e della crescita (≥ 20 μg/kg/die) e una percentuale di sopravvivenza leggermente ridotta (100 μg/kg/die).

Non sono stati osservati effetti di filgrastim sulla fertilità dei ratti maschi o femmine.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido acetico glaciale

Sodio idrossido

Sorbitolo (E420)

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Dopo la diluizione, filgrastim può essere assorbito dal vetro e dai materiali plastici.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

3 anni

La stabilità chimica e fisica durante l’uso della soluzione per infusione diluita é stata dimostrata per 24ore a 2°C-8°C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare la siringa nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Una singola esposizione accidentale a temperatura di congelamento non ha effetti negativi sulla stabilità di Grastofil. Se l’esposizione ha avuto una durata superiore a 24 ore o se è stato congelato ripetutamente, Grastofil non deve essere usato.

Entro il periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere Grastofil dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25°C) per una sola volta e fino a 15 giorni. Al termine di questo periodo, Grastofil non deve essere più messo in frigorifero e deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita in vetro tipo I con all’estremità un ago fisso in acciaio inossidabile e stampata sul corpo una scala graduata con 40 tacche da 0,1 mL a 1 mL. Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (latex, vedere paragrafo 4.4). Ogni siringa preriempita contiene 0,5 mL di soluzione.

Confezioni: scatole contenenti 1 o 5 siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Se necessario, Grastofil può essere diluito in glucosio al 5% di soluzione iniettabile/per infusione. In ogni caso non è raccomandata la diluizione a una concentrazione finale inferiore a 0,2 MU (2 µg) per mL.

La soluzione di Grastofil deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo soluzione limpide e prive di particelle. Non agitare.

Nei pazienti trattati con filgrastim diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MU (15 µg) per mL deve essere aggiunta albumina sierica umana (HSA) a una concentrazione finale di 2 mg/mL.

Esempio: per un volume iniettabile finale di 20 mL, le dosi totali di filgrastim inferiori a 30 MU (300 µg) devono essere addizionate con 0,2 mL di soluzione di albumina umana 200 mg/mL (20%).

Grastofil non contiene conservanti. Considerando un possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe pre-riempite di Grastofil sono solamente monouso.

Diluito con glucosio al 5%, Grastofil è compatibile con il vetro e con diversi materiali plastici come PVC, poliolefina (un copolimero di polipropilene e polietilene) e polipropilene.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/877/001

EU/1/13/877/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 ottobre 2013

Data del rinnovo più recente: 4 ottobre 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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1. denominazione del medicinale

Grastofil 48 MU/0,5 mL soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 96 milioni di unità (MU) (equivalenti a 960 microgrammi [μg]) di filgrastim.

Ogni siringa da 0,5 mL di soluzione contiene 48 MU (480 microgrammi) di filgrastim (960 microgram­mi/mL).

Filgrastim (fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto in Escherichia coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti

Ogni mL di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo (E420) (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione.

Soluzione limpida e incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Grastofil è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’ eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo e considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata.

La sicurezza e l'efficacia di Grastofil sono simili negli adulti, nei bambini e negli adolescenti trattati con chemioterapia citotossica.

Grastofil è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti, con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, conta assoluta di neutrofili (ANC) di ≤ 0,5 × 109/l e anamnesi di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di Grastofil è indicata per incrementare la conta di neutrofili e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Grastofil è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o uguale a

1,0 × 109/l) in pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per la gestione della neutropenia siano inadeguate.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia con Grastofil deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro

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oncologico con esperienza nel trattamento con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza adeguata nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.

Chemioterapia citotossica standard

Posologia

La dose raccomandata di Grastofil è 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/di­e). La prima dose di Grastofil deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati è stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 microgram­mi/m2/die (4–8,4 microgram­mi/kg/die).

La somministrazione giornaliera di Grastofil deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, si prevede che la durata del trattamento necessaria per soddisfare tali criteri ammonti a un massimo di 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzato.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1 – 2 giorni dopo l’inizio della terapia con Grastofil. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica prolungata, il trattamento con Grastofil non deve essere interrotto fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. L’interruzione prematura della terapia con Grastofil prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili non è raccomandata.

Modo di somministrazione

Grastofil può essere somministrato tramite iniezione sottocutanea quotidiana o come infusione endovenosa quotidiana diluito in soluzione di glucosio al 5% e somministrato in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Vi è qualche evidenza emersa uno studio di somministrazione in dose singola che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell'effetto. La rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Grastofil è 1,0 MU/kg/die (10 microgram­mi/kg/die). La prima dose di Grastofil deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l'infusione di midollo osseo.

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Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di Grastofil deve essere aumentata gradualmente in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

Modo di somministrazione

Grastofil può essere somministrato tramite infusione endovenosa di 30 minuti o 24 ore oppure tramite infusione sottocutanea continua di 24 ore. Grastofil deve essere diluito in 20 mL di soluzione di glucosio al 5% (vedere paragraf.

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto di PBPC autologhe

Posologia

La dose raccomandata di Grastofil per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU/kg/die (10 microgram­mi/kg/die) per 5–7 giorni consecutivi. Per la programmazione delle leucaferesi: sono spesso sufficienti una o due leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di Grastofil deve proseguire fino all’ultima leucaferesi.

La dose raccomandata di Grastofil per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/di­e) dal primo giorno dopo il completamento della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l’ANC aumenta da < 0,5 × 109/L a > 5,0 × 109/L. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.

Modo di somministrazione

Grastofil per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo

Grastofil può essere somministrato tramite infusione sottocutanea continua di 24 ore o iniezione sottocutanea. Per le infusioni, Grastofil deve essere diluito in 20 mL di soluzione di glucosio al 5% (vedere paragraf.

Grastofil per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva

Grastofil deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche

Posologia

Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, Grastofil deve essere somministrato a dosi di 1,0 MU/kg/die (10 microgram­mi/kg/die) per 4 – 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 × 106 cellule CD34+/kg di peso corporeo del ricevente.

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Modo di somministrazione

Grastofil deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Posologia

Neutropenia congenita:la dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU/kg/die (12 microgram­mi/kg/die) in dose singola o suddivisa in più dosi. Neutropenia idiopatica o ciclica:la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/di­e) in dose singola o suddivisa in più dosi.

Modifica della dose: Grastofil deve essere somministrato giornalmente tramite iniezione sottocutanea fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 × 109/L. Quando sia stata ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili idonea è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una o due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata a seconda della risposta del paziente.

Successivamente, la dose può essere adattata individualmente ogni 1 – 2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 × 109/L e 10 × 109/L. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 2,4 MU/kg/die (24 microgram­mi/kg/die). La sicurezza a lungo termine per la somministrazione di Grastofil a dosi superiori a 2,4 MU/kg/die (24 microgram­mi/kg/die) in pazienti con NCG non è stata stabilita.

Modo di somministrazione

Neutropenia congenita, idiopatica o ciclica: Grastofil deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Pazienti con infezione da HIV

Posologia

Recupero della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di Grastofil è 0,1 MU/kg/die (1 microgrammo/kg/di­e) con aumenti graduali fino a un massimo di 0,4 MU/kg/die (4 microgrammi/kg/di­e) fino al raggiungimento e al mantenimento di una conta dei neutrofili normale (ANC > 2,0 × 109/L). Negli studi clinici, > 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo il recupero della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni.

In un piccolo numero di pazienti (<10%), sono state richieste dosi fino a 1,0 MU/kg/die (10 microgram­mi/kg/die) per ottenere il recupero della neutropenia.

Mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Quando sia stato ottenuto il recupero della neutropenia deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda una modifica della dose iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU/die (300 microgram­mi/die). Possono essere necessarie ulteriori modifiche della dose, a seconda dell'ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 × 109/L. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU/die (300 microgram­mi/die) per 1 – 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 × 109/L, con una frequenza di somministrazione mediana di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l’ANC > 2,0 × 109/L.

Modo di somministrazione

Reversione della neutropenia o mantenimento di una conta dei neutrofili normale: Grastofil deve

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essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici con filgrastim è stato incluso un piccolo numero di pazienti anziani, ma in questo gruppo non sono stati condotti studi particolari; non possono quindi essere formulate raccomandazioni posologiche specifiche.

Pazienti con compromissione renale/epatica

Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con grave compromissione renale o epatica dimostrano che il suo profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessaria alcuna modifica della dose.

Pazienti pediatrici con NCG e patologie maligne

Il sessantacinque per cento dei pazienti studiati nel programma di sperimentazioni sulla NCG aveva meno di 18 anni di età. L’efficacia del trattamento è stata evidente in questa fascia di età, comprendente soprattutto pazienti con neutropenia congenita. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati a causa di NCG.

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini e negli adolescenti trattati con chemioterapia citotossica.

La dose nei pazienti pediatrici è la stessa di quella per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Avvertenze speciali e precauzioni per tutte le indicazioni

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche, sono state segnalate in pazienti trattati con filgrastim in occasione del trattamento iniziale o di trattamenti successivi. Interrompere definitivamente il trattamento con filgrastim nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim ai pazienti con precedenti di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim.

Reazioni avverse polmonari

In seguito alla somministrazione di G-CSF sono state descritte reazioni avverse polmonari, in particolare pneumopatia interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (acute respiratory distress syndrome, ARDS). La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato.

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Glomerulonefrite

Nei pazienti che ricevevano filgrastim e pegfilgrastim sono stati segnalati casi di glomerulonefrite. In genere, gli eventi glomerulonefritici si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio tramite analisi delle urine.

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Dopo somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie è stata riscontrata sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), che può essere pericolosa per la vita in caso di trattamento ritardato, caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema e emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da aumentata permeabilità capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Splenomegalia e rottura di milza

In seguito alla somministrazione di filgrastim, nei pazienti e nei donatori sani sono stati segnalati casi di splenomegalia generalmente asintomatica e casi di rottura di milza. Alcuni casi di rottura di milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame clinico, ecografia). La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla. È stato osservato che le riduzioni della dose di filgrastim hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia nei pazienti con severa neutropenia cronica, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia.

Proliferazione di cellule maligne

Il fattore stimolante le colonie granulocitiche può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro , ed effetti simili possono essere osservati su alcune cellule non mieloidi in vitro.

Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielogena cronica non sono state stabilite. L’uso di filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

Leucemia mieloide acuta

A causa dei dati limitati di sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti di età < 55 anni con LMA primaria e citogenetica favorevole [t(8; 21), t(15; 17) e inv(16)] non sono state stabilite.

Trombocitopenia

Nei pazienti trattati con filgrastim è stata segnalata trombocitopenia. La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim. Prendere in considerazione l’interruzione temporanea o una riduzione della dose di filgrastim nei pazienti con severa neutropenia cronica che manifestano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 × 109/l).

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 microgrammi/kg/di­e) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 × 109/L. Non sono stati segnalati effetti indesiderati direttamente attribuibili a tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, la conta leucocitaria deve essere determinata durante la terapia con filgrastim a intervalli regolari. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera 50 × 109/L dopo il nadir atteso. Quando è somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 × 109/L.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche esiste un rischio di immunogenicità. La percentuale di

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produzione di anticorpi nei confronti di filgrastim è generalmente bassa. Come previsto con tutti i medicinali biologici si osserva la formazione di anticorpi leganti, che tuttavia al momento non sono stati associati a un'attività neutralizzante.

Aortite

È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8.

Avvertenze speciali e precauzioni associate a comorbilità

Precauzioni speciali nel trait falcemico e nell’anemia falciforme

Nei pazienti con trait falcemico o anemia falciforme trattati con filgrastim sono state descritte crisi falcemiche, in alcuni casi fatali. I medici devono essere cauti nella prescrizione di filgrastim nei pazienti con trait falcemico o anemia falciforme.

Osteoporosi

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con sottostante malattia osteoporotica sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

Precauzioni speciali nei pazienti oncologici

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi posologici standard.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Occorre prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi perché un miglioramento della risposta tumorale non è stato dimostrato e perché la somministrazione di medicinali chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, comprendenti effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive dei medicinali chemioterapici specifici utilizzati).

Effetto della chemioterapia su eritrociti e trombociti

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Occorre prestare particolare attenzione durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di medicinali chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopeni­a grave.

È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre precauzioni speciali

Gli effetti di filgrastim in pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi non sono stati studiati. Filgrastim aumenta la conta dei neutrofili agendo principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (come i pazienti sottoposti a radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume idrico.

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di

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malattia del trapianto verso l’ospite (graft versus host disease , GvHD) e decessi (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato ad anomalie transitorie nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpre­tazione delle immagini ossee.

Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

Mobilizzazione

Non vi sono analisi comparative prospettiche randomizzate riguardo ai due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo o associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra le analisi di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È quindi difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli obiettivi generali del trattamento per ogni singolo paziente.

Esposizione pregressa a medicinali citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 × 106 cellule CD34+/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni medicinali citotossici mostrano una tossicità particolare nei confronti delle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Medicinali quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Al contrario, la somministrazione di melfalan, carboplatino o carmustina (BCNU) in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedono l’impiego di cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati dell’ analisi delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i consigli basati sui numeri ottenuti in studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di ≥ 2,0 × 106 di cellule CD34+/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni speciali in donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico

La mobilizzazione delle PBPC non apporta un beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione esclusivamente nei donatori che soddisfano gli abituali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, alla donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.

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La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state determinate in donatori sani di età inferiore a 16 anni o superiore a 60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 × 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 × 109/L, attribuiti alla procedura di leucaferesi.

Se fosse necessaria più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 × 109/L prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 × 109/L.

La leucaferesi non deve essere effettuata nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentano difetti emostatici noti.

I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Nei donatori sani, dopo somministrazione di G-CSF sono state riscontrate anomalie citogenetiche transitorie. Il significato di tali alterazioni non è noto. Tuttavia, il rischio che un clone di cellule mieloidi maligne venga stimolato non può essere escluso. Si raccomanda al centro di aferesi di creare e archiviare una documentazione sistematica dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per garantire il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

Precauzioni speciali nei riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni speciali nei pazienti con NCG

Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita grave che sviluppano leucemia o che presentano evidenza di evoluzione leucemica.

Emocromo

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.

Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCG e altre emopatie quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.

In un numero esiguo (circa 3%) di pazienti con NCG trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Ciò è stato osservato solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCG possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, SMD o trasformazione leucemica. Si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimati­vamente ogni 12 mesi).

Altre precauzioni speciali

Devono essere escluse le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali.

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L’ematuria era comune e in un numero esiguo di pazienti si è verificata proteinuria. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV

Emocromo

L’ANC deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC nei primi 2–3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si raccomanda di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana nelle prime due settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 microgram­mi)/die di filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell'ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell'ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovuta alla somministrazione di medicinali mielosoppressivi. Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda il monitoraggio regolare dell'emocromo (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne che inducono mielosoppressione

La neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare dovuta a infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo non sono ben stabiliti.

Tutti i pazienti

Questo medicinale contiene 50 mg di sorbitolo. I pazienti affetti da intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) non devono assumere questo medicinale se non strettamente necessario.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è raccomandato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono ancora state analizzate in studi clinici.

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Poiché il litio favorisce il rilascio dei neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è alcuna evidenza che sia nociva.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Nel coniglio è stato osservato un aumento dell’incidenza di perdita degli embrioni a livelli di esposizione molto più elevati di quelli clinici e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stato dimostrato il passaggio transplacentare di filgrastim in donne in gravidanza.

Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se filgrastim/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con filgrastim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Filgrastim non ha avuto effetti sulle prestazioni riproduttive o sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3). L’impatto di filgrastim sulla fertilità umana non è noto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Filgrastim altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di filgrastim può manifestarsi capogiro (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più gravi che possono manifestarsi durante il trattamento con filgrastim comprendono: reazione anafilattica, gravi eventi avversi polmonari (tra cui polmonite interstiziale e ARDS), sindrome da aumentata permeabilità capillare, severa splenomegalia/rot­tura di milza, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia nei pazienti con NCG, GvHD nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di cellule progenitrici delle cellule del sangue periferico e crisi falcemica nei pazienti con anemia falciforme.

Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono piressia, dolore muscoloscheletrico (comprendente dolore osseo, mal di schiena, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, dolore cervicale), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici su pazienti oncologici, il dolore muscoloscheletrico è stato lieve o moderato nel 10% dei pazienti e severo nel 3%.

Tabella delle reazioni avverse

I dati riportati nelle tabelle seguenti descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e segnalazioni spontanee. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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aVedere paragrafo Descrizione delle reazioni avverse selezionate

bNei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo Descrizione delle reazioni avverse selezionate)

cComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

dSono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC

eEventi avversi con maggiore incidenza nei pazienti trattati con filgrastim in confronto al placebo e associati alle sequele della neoplasia maligna di base o della chemioterapia citotossica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità comprese anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, che si sono verificate nel trattamento iniziale o successivo, sono state segnalate in studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Nel complesso, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, il che suggerisce una relazione causale. Filgrastim deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica.

Reazioni avverse polmonari

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni avverse polmonari tra cui la malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e l'infiltrazione polmonare, in alcuni casi, con esiti di insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Splenomegalia e rottura di milza

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati segnalati casi di splenomegalia e rottura di milza. Alcuni casi di rottura di milza hanno avuto esito letale (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Sono stati riscontrati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare associati all’uso del fattore stimolante le colonie granulocitarie. Tali casi si sono verificati generalmente in pazienti affetti da patologie maligne avanzate, sepsi, trattati con più medicinali chemioterapici oppure sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Vasculite cutanea

È stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim è sconosciuto. Durante l’uso a lungo termine, nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea.

Leucocitosi

Nel 41% dei donatori sani sono state osservate leucocitosi (leucociti > 50 × 109/L) e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 × 109/L) dopo trattamento con filgrastim e leucaferesi è stata segnalata nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome di Sweet

Casi di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta neutrofila) sono stati riportati in pazienti trattati con filgrastim.

Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato)

Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato) è stata segnalata in pazienti con tumore trattati con filgrastim.

GvHD

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD) e decessi (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

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Popolazione pediatrica

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all'età. L'unica reazione avversa costantemente segnalata è stata il dolore muscolo-scheletrico, che non è diverso dall'esperienza nella popolazione adulta.

Non ci sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l’uso di filgrastim in soggetti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Non sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia tra i soggetti di oltre 65 anni di età rispetto ai giovani adulti (> 18 anni) sottoposti a chemioterapia citotossica e l'esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e giovani. Non ci sono dati sufficienti per valutare l'uso di filgrastim in soggetti anziani per altre indicazioni approvate di Grastofil.

Pazienti pediatrici con NCG

Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati segnalati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con filgrastim.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazio ne riportato nell

4.9 sovradosaggio

Gli effetti di un sovradosaggio di Grastofil non sono stati stabiliti. Con l’interruzione della terapia con filgrastim si ottiene generalmente una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1–2 giorni, con ritorno ai livelli normali in 1–7 giorni.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, fattori stimolanti le colonie, codice ATC: L03AA02

Grastofil è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:

Effetti farmacodinamici

Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Grastofil, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), induce entro 24 ore un aumento marcato della conta dei neutrofili nel sangue periferico e un incremento meno marcato dei monociti. In alcuni pazienti affetti da NCG, filgrastim può indurre anche un lieve aumento del numero di eosinofili e basofili circolanti rispetto al basale; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Alle dosi raccomandate, l'aumento del numero di neutrofili è dosedipendente. Come dimostrato nelle analisi condotte, i neutrofili prodotti in risposta a filgrastim

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mostrano proprietà chemiotattiche e fagocitiche normali o aumentate. Al termine della terapia con filgrastim, il numero di neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1–2 giorni e raggiunge livelli normali entro 1–7 giorni.

L'uso di filgrastim in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica riduce in misura significativa l'incidenza, la gravità e la durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce in misura significativa la durata della neutropenia febbrile, l’uso di antibiotici e il ricovero ospedaliero dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. In entrambi i casi, l’incidenza della febbre e delle infezioni documentate non è stata ridotta. La durata della febbre non è stata ridotta nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L'uso di filgrastim in monoterapia o dopo chemioterapia mobilizza le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Tali PBPC autologhe possono essere prelevate e reinfuse dopo chemioterapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L'infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico e riduce quindi la durata del rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.

I riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim hanno mostrato un recupero ematologico significativamente più rapido, con conseguente riduzione significativa del tempo di recupero naturale delle piastrine, in confronto ai pazienti trattati con trapianto allogenico di midollo osseo.

Uno studio europeo retrospettivo, nel quale è stato analizzato l’uso di G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemie acute, ha indicato un aumento del rischio di GvHD, mortalità correlata al trattamento (treatment related mortality , TRM) e mortalità in seguito alla somministrazione di G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto in pazienti con leucemie mielogene acute e croniche, non è stato osservato alcun effetto sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. In una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, comprendente i risultati di nove studi prospettici randomizzati, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non sono stati osservati effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica o mortalità precoce correlata al trattamento.

aL’analisi comprende gli studi riguardanti il trapianto di midollo osseo nel periodo in questione; in alcuni studi è stato utilizzato GM-CSF

bL’analisi comprende i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo nel periodo in questione

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche

In donatori sani, una dose di 10 microgrammi/kg/die somministrata per via sottocutanea per 4–5 giorni consecutivi consente di raccogliere ≥ 4 × 106 cellule CD34+/kg p.c. del ricevente nella maggior parte dei donatori dopo due leucaferesi.

L'uso di filgrastim in pazienti, bambini O adulti con NCG (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato dell’ANC nel sangue periferico e una riduzione degli

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episodi infettivi e degli eventi correlati.

L’uso di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali e consente così di somministrare farmaci antivirali e/o altri mielosoppressivi secondo le modalità previste. Non esistono evidenze che la replicazione dell’HIV sia aumentata nei pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim.

Analogamente ad altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni sieriche si sono mantenute a valori superiori a 10 ng/mL per 8–16 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nel sangue ammonta a circa 150 mL/kg.

Eliminazione

È stato dimostrato che la clearance di filgrastim segue una farmacocinetica di primo ordine dopo somministrazione sia sottocutanea, sia endovenosa. L’emivita sierica di eliminazione di filgrastim ammonta a circa 3,5 ore e la clearance è di circa 0,6 mL/min/kg. L’infusione continua di filgrastim per un periodo massimo di 28 giorni in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di midollo osseo autologo non ha evidenziato alcun accumulo del medicinale; le emivite di eliminazione sono state paragonabili.

Linearità

Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione sierica di filgrastim, sia dopo somministrazione endovenosa, sia dopo somministrazione sottocutanea.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Filgrastim è stato esaminato in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di 1 anno che hanno evidenziato variazioni attribuibili agli effetti farmacologici attesi, compresi gli incrementi dei leucociti, l'iperplasia mieloide del midollo osseo, la granulopoiesi extramidollare e l'ingrossamento della milza. Tutte le alterazioni sono risultate reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Gli effetti di filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. La somministrazione endovenosa di filgrastim (80 μg/kg/die) nei conigli durante l'organogenesi è risultata tossica per la madre e sono state osservate un incremento degli aborti spontanei e delle perdite post-impianto e una diminuzione della grandezza media della figliata viva e del peso fetale.

Sulla base dei dati riportati per un altro prodotto a base di filgrastim simile a Grastofil, sono stati osservati risultati simili con l'aggiunta di un incremento delle malformazioni fetali alla dose di 100 μg/kg/die, una dose tossica per le madri corrispondente a un’esposizione sistemica pari a circa 50–90 volte le esposizioni osservate nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 μg/kg/die. In questo studio il livello di dose a cui non sono stati osserva ti eventi avversi in termini di tossicità embriofetale è stato pari a 10 μg/kg/die, corrispondente a un’esposizione sistemica di circa 3–5 volte le esposizioni osservate nei pazienti trattati con la dose clinica.

Nelle ratte gravide non è stata osservata tossicità materna o fetale a dosi fino a 575 μg/kg/die. Nella prole delle ratte che avevano ricevuto filgrastim durante i periodi perinatale e di allattamento sono

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stati osservati ritardi della differenziazione esterna e della crescita (≥20 μg/kg/die) e una percentuale di sopravvivenza leggermente ridotta (100 μg/kg/die).

Non sono stati osservati effetti di filgrastim sulla fertilità dei ratti maschi o femmine.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido acetico glaciale

Sodio idrossido

Sorbitolo (E420)

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Dopo la diluizione, filgrastim può essere assorbito dal vetro e dai materiali plastici.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

3 anni

La stabilità chimica e fisica durante l’uso della soluzione per infusione diluita é stata dimostrata per 24ore a 2°C-8°C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare la siringa nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Una singola esposizione accidentale a temperatura di congelamento non ha effetti negativi sulla stabilità di Grastofil. Se l’esposizione ha avuto una durata superiore a 24 ore o se è stato congelato ripetutamente, Grastofil non deve essere usato.

Entro il periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere Grastofil dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25°C) per una sola volta e fino a 15 giorni. Al termine di questo periodo, Grastofil non deve essere più messo in frigorifero e deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita in vetro tipo I con all’estremità un ago fisso in acciaio inossidabile e stampata sul corpo una scala graduata con 40 tacche da 0,1 mL a 1 mL. Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (latex, vedere paragrafo 4.4). Ogni siringa preriempita contiene 0,5 mL di soluzione.

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Confezioni: scatole contenenti 1 o 5 siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Se necessario, Grastofil può essere diluito in glucosio al 5% di soluzione iniettabile/per infusione. In ogni caso non è raccomandata la diluizione a una concentrazione finale inferiore a 0,2 MU (2 µg) per mL.

La soluzione di Grastofil deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo soluzione limpide e prive di particelle. Non agitare.

Nei pazienti trattati con filgrastim diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MU (15 µg) per mL deve essere aggiunta albumina sierica umana (HSA) a una concentrazione finale di 2 mg/mL.

Esempio: per un volume iniettabile finale di 20 mL, le dosi totali di filgrastim inferiori a 30 MU (300 µg) devono essere addizionate con 0,2 mL di soluzione di albumina umana 200 mg/mL (20%).

Grastofil non contiene conservanti. Considerando un possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe pre-riempite di Grastofil sono solamente monouso.

Diluito con glucosio al 5%, Grastofil è compatibile con il vetro e con diversi materiali plastici come PVC, poliolefina (un copolimero di polipropilene e polietilene) e polipropilene.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/13/877/003

EU/1/13/877/004

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 ottobre 2013

Data del rinnovo più recente: 4 ottobre 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE (I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Intas Pharmaceuticals Limited

Plot no: 423 P/A

Sarkhej Bavla Highway

Moraiya; Taluka: Sanand,

Ahmedabad – 382213 Gujarat, India

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Apotex Nederland B.V.

Archimedesweg 2

2333 CN Leiden

Paesi Bassi

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95–200 Pabianice, Polonia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE