GANCICLOVIR MYLAN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Ganciclovir Mylan 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 500 mg di ganciclovir (come ganciclovir sodio).

Dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni ml contiene 50 mg di ganciclovir.

Eccipiente(i) con effetti noti :.

Questo medicinale contiene 45,057 mg di sodio per fiala, equivalente a 2,25 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Agglomerato solido o polvere liofilizzato di colore da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ganciclovir Mylan è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni per:

– il trattamento di pazienti immunocompromessi con malattia da citomegalovirus (CMV);

– la prevenzione della malattia da CMV in pazienti con immunosoppressione indotta da farmaci per esempio dopo trapianto di organo o chemioterapia oncologica).

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antivirali.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Pos ol ogi a

Trattamento della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale

– Trattamento di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, ogni 12 ore per 14 – 21 giorni.

– Trattamento di mantenimento: il trattamento di mantenimento può essere somministrato ai pazienti immunocompromessi a rischio di recidiva. 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita caso per caso. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

– Trattamento della progressione della malattia: è possibile sottoporre a ritrattamento con il regime terapeutico di induzione qualsiasi paziente che mostri progressione della malattia da

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CMV, sia in terapia di mantenimento o sottoposto a sospensione del trattamento con ganciclovir.

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Prevenzione della malattia da CMV in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con funzionalità renale normale sottoposti a profilassi o terapia preventiva

– Profilassi:

5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della profilassi si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

– Terapia preventiva:

Terapia di induzione: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, ogni 12 ore per 7 – 14 giorni.

Terapia di mantenimento: 5 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di un’ora, una volta al giorno per 7 giorni a settimana o 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni a settimana. La durata della terapia di mantenimento si basa sul rischio di malattia da CMV. Si deve fare riferimento alle linee guida terapeutiche locali.

Danno renale

Per i pazienti con danno renale la dose di ganciclovir deve essere modificata in funzione della clearance della creatinina, come illustrato nella tabella seguente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modifiche della dose in pazienti con compromissione renale:

La clearance della creatinina stimata può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica applicando la seguente formula:

Per soggetti di sesso maschile: ( 140 – e t à [ a n n i ]) x ( p es o co r p o r eo [ kg ])

(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])

Per soggetti di sesso femminile: 0,85 x valore per gli uomini

In pazienti con danno renale si raccomanda l’aggiustamento della dose; pertanto, i livelli di creatinina sierica o di clearance della creatinina stimata devono essere monitorati.

Severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia

Vedere paragrafo 4.4 prima di iniziare il trattamento.

Se durante la terapia con ganciclovir dovesse verificarsi una significativa riduzione della conta ematica, occorre valutare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Anziani

Negli anziani non sono stati condotti studi sull’efficacia o sulla sicurezza di ganciclovir. Poiché l’avanzamento dell’età comporta una riduzione della funzionalità renale, ganciclovir deve essere somministrato a pazienti anziani sotto stretto controllo dello stato funzionale dei reni (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le informazioni relative alla sicurezza e all’efficacia di ganciclovir nei bambini di età inferiore a 12 anni, neonati compresi, sono limitate (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). I dati pediatrici attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Occorre consultare le linee guida terapeutiche.

M odo di s o mmi n is tr a z i one

Attenzione:

Ganciclovir deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 1 ora a una concentrazione massima di 10 mg/ml. La somministrazione mediante iniezione endovenosa rapida o in bolo deve essere evitata dato il possibile incremento di tossicità di ganciclovir dovuto al raggiungimento di livelli plasmatici troppo elevati.

La somministrazione mediante iniezione intramuscolare o sottocutanea deve essere evitata poiché può provocare severa irritazione tissutale a causa del pH elevato (~11) delle soluzioni di ganciclovir (vedere paragrafo 4.8).

Non si devono superare il dosaggio, la frequenza e la velocità di infusione raccomandati.

Ganciclovir Mylan è una polvere per concentrato per soluzione per infusione. Dopo la ricostituzione, Ganciclovir Mylan si presenta come una soluzione incolore o di colore lievemente giallastro, praticamente priva di particelle visibili.

L’infusione deve essere somministrata in una vena con un flusso ematico sufficiente, preferibilmente utilizzando una cannula di plastica.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale:

Poiché ganciclovir è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo, è necessario esercitare cautela durante la sua manipolazione (vedere paragrafo 6.6).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a valganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Iper sensibi li tà cr oci ata

Data la stretta somiglianza in termini di struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile che si sviluppi una reazione di ipersensibilità crociata a tali medicinali. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive Ganciclovir Mylan a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir o famciclovir).

Mu t a g e n i c i t à , t er a to g en i c i t à, ca n cer o g en i c it à , f erti li tà e co n tr a cce z i o n e

Prima di iniziare il trattamento col ganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. Negli studi animali, ganciclovir è risultato essere mutageno, teratogeno, aspermatogeno e cancerogeno, e ha compromesso la fertilità. Si ritiene probabile che ganciclovir causi l’inibizione temporanea o definitiva della spermatogenesi (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).

Ganciclovir deve essere pertanto considerato un potenziale agente teratogeno e cancerogeno per gli esseri umani, potenzialmente in grado di causare malformazioni congenite e neoplasie. Le donne in età fertile devono quindi adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).

L’uso di ganciclovir, soprattutto nella popolazione pediatrica, necessita di estrema cautela a causa della sua possibile cancerogenicità a lungo termine e della potenziale tossicità a livello riproduttivo. I benefici del trattamento devono essere attentamente valutati caso per caso e devono chiaramente superare i relativi rischi (vedere paragrafo 4.2). Fare riferimento alle linee guida terapeutiche.

Mi e l o s opp r e s s i one

Ganciclovir Mylan deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi positiva per emocitopenia farmaco-correlata e nei pazienti sottoposti a radioterapia. Nei pazienti trattati con ganciclovir sono state osservate severa leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e riduzione della funzionalità midollare. Il trattamento non deve essere iniziato nel caso in cui la conta assoluta dei neutrofili sia inferiore a 500 cellule/µl, la conta piastrinica sia inferiore a 25.000/µl oppure il livello di emoglobina sia inferiore a 8 g/dl, (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Durante la terapia si raccomanda di effettuare il monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche, piastrine comprese. Nei pazienti con compromissione renale può rendersi necessario un monitoraggio ematologico più frequente. Durante i primi 14 giorni di somministrazione si raccomanda di eseguire la conta leucocitaria (preferibilmente con formula differenziale) ogni secondo giorno; nei pazienti che presentano bassi livelli di neutrofili (< 1000 neutrofili/µl) al basale, che hanno sviluppato leucopenia nel corso della precedente terapia con altre sostanze mielotossiche o che presentano compromissione renale, questo monitoraggio deve essere effettuato quotidianamente.

Per i pazienti con severa leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda di utilizzare il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione della terapia con ganciclovir (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Danno r enale

I pazienti con compromissione renale sono maggiormente esposti al rischio di tossicità (soprattutto ematologica). È necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

U so con a l tri m ed i c i n a li

Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni. Ganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem-cilastatina, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con ganciclovir e didanosina, medicinali dal noto effetto mielosoppressore o che incidono sulla funzionalità renale devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di tossicità additiva (vedere paragrafo 4.5).

Eccipi ent i

Questo medicinale contiene 1,96 mmol (45,057 mg) di sodio per dose da 500 mg, un fattore da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

I n t er a z i o ni f ar m aco c i n e ti ch e

Probenecid

Probenecid, somministrato unitamente a ganciclovir per via orale, ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir, con conseguente aumento clinicamente significativo dell’esposizione. Il medesimo effetto è previsto anche con la somministrazione concomitante di ganciclovir e probenecid per via endovenosa. Pertanto i pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Ganciclovir Mylan devono essere strettamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da ganciclovir.

Didanosina

Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando è stato somministrato in concomitanza con ganciclovir. Con dosi somministrate per via endovenosa comprese tra 5 e 10 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina del 38–67%. Non si sono manifestati effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare un’eventuale tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).

Micofenolato mofetile, stavudina, trimetoprim e zidovudina

La somministrazione concomitante di ganciclovir e micofenolato mofetile, stavudina, trimetoprim o zidovudina non ha determinato interazioni farmacocinetiche significative.

Altri antiretrovirali

Gli isoenzimi del citocromo P450 non rivestono alcun ruolo nella farmacocinetica di ganciclovir. Di conseguenza, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).

Int er azi oni farmacodinami che

Imipenem-cilastatina

In pazienti trattati con ganciclovir in associazione a imipenem-cilastatina sono state riferite convulsioni. Questi medicinali non devono essere usati in concomitanza, a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

A ltr e p o t en z i a li i n ter a z i oni f ar m aco l o g i c he

La tossicità può risultare incrementata quando ganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressori o associati a compromissione renale (quali dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, doxorubicina, amfotericina B, micofenolato mofetile, trimetoprim/sul­fametazolo e idrossiurea) o con analoghi nucleosidici (zidovudina inclusa). Pertanto, l’impiego concomitante di questi farmaci con ganciclovir deve essere preso in considerazione soltanto nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Popol azi one pedi atri ca

Sono stati effettuati studi di interazione soltanto negli adulti.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Fer ti li tà

Negli studi condotti sugli animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità nei topi di sesso maschile e femminile. In base all’insorgenza di aspermatogenesi ad esposizioni a ganciclovir inferiori ai livelli terapeutici nell’ambito degli studi sugli animali, si ritiene probabile che questo medicinale possa causare un’inibizione, temporanea o permanente, della spermatogenesi umana (vedere paragrafo 4.4).

Gravi danza

Non è stata determinata la sicurezza di ganciclovir nelle donne in stato di gravidanza. Tuttavia, ganciclovir si diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Negli studi animali, ganciclovir è stato associato a tossicità a livello della riproduzione e teratogenicità (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Ganciclovir non deve pertanto essere usato nelle donne in stato di gravidanza a meno che le necessità cliniche terapeutiche della madre non superino il potenziale rischio teratogeno per il feto.

C on tr a cce z i o ne ne g li uo mi ni e n e l l e d o nne

A causa della possibile tossicità a livello della riproduzione e della potenziale teratogenicità, alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo la sua interruzione. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 90 giorni dopo la sua interruzione, a meno che non vi sia l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

All attamento

Non è noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, ma tale possibilità, così come le conseguenti reazioni avverse gravi che potrebbero determinarsi nei neonati allattati con latte materno, non possono essere escluse. Pertanto durante il trattamento con ganciclovir l’allattamento con latte materno deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ganciclovir potrebbe avere effetti significativi sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Ri a s s un t o del p r o fi l o d i s i c ur e zz a

Nei pazienti trattati con ganciclovir le reazioni avverse più gravi e comuni sono state quelle ematologiche con neutropenia, anemia e trombocitopenia. Altre reazioni avverse sono riportate nella tabella di seguito.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

T abell a dell e r eazi oni avver se

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Nota bene: Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. È dunque prevedibile che le reazioni avverse ad esso associate si verifichino anche con ganciclovir. Sebbene ganciclovir somministrato per via orale non sia più disponibile, è prevedibile che le reazioni avverse segnalate con l’uso di esso si manifestino anche in pazienti trattati con ganciclovir somministrato per via endovenosa. Pertanto, la tabella delle reazioni avverse comprende quelle riferite sia per ganciclovir orale o endovenoso sia per valganciclovir.

* Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse provengono dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, mentre tutte le altre si basano sulla frequenza registrata nell’ambito delle sperimentazioni cliniche.

D esc ri z i one di r ea z i o n i a vv e r se s e l e z i on at e

Neutropenia

Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente, la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione e dopo la somministrazione di una dose cumulativa ≤ 200 mg/kg. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2–5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000 /ml) al basale presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale.

Convulsioni

Nei pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Distacco della retina

Questa reazione avversa è stata segnalata soltanto in studi condotti su pazienti affetti da AIDS trattati con Ganciclovir Mylan per retinite da CMV.

Reazioni in sede di iniezione

Nei pazienti trattati con ganciclovir si verificano comunemente reazioni in sede di iniezione. Per ridurre il rischio di irritazione tissutale locale, Ganciclovir Mylan deve essere somministrato in base alle raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2.

Popol azi one pedi atri ca

Sebbene non siano stati condotti studi formali di sicurezza su ganciclovir in bambini di età inferiore a 12 anni, ma in base all’esperienza con valganciclovir, un profarmaco di ganciclovir, il profilo di sicurezza del farmaco attivo risulta nel suo complesso simile tra pazienti pediatrici e pazienti adulti. Tuttavia, i tassi di incidenza di alcune reazioni avverse, quali piressia e dolore addominale, potenzialmente caratteristiche della popolazione pediatrica, risultano superiori nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Inoltre, sebbene la neutropenia insorga con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, in questa popolazione di soggetti non emerge alcuna correlazione tra neutropenia e reazioni avverse infettive.

Per i neonati o lattanti con HIV/AIDS o infezione da CMV congenita sintomatica trattati con valganciclovir o ganciclovir sono disponibili soltanto dati limitati; tuttavia, il profilo di sicurezza sembra essere coerente con il profilo di sicurezza noto per valganciclovir/gan­ciclovir.

Se g na l a z i one de ll e r ea z i o ni a vv e r se sos p e tt e

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’

.

4.9 sovradosaggio

S i n t o m i

Durante gli studi clinici e nel periodo successivo all’immissione in commercio sono stati riferiti casi di sovradosaggio di ganciclovir e.v. La maggior parte delle segnalazioni non era associata a reazioni avverse oppure includeva una o più delle reazioni avverse elencate di seguito:

– Tossicità ematologica: mielosoppressione comprendente pancitopenia, aplasia medullare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

– Epatotossicità: epatite, alterazione della funzionalità epatica.

– Tossicità renale: peggioramento dell’ematuria in un paziente con compromissione renale preesistente, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di creatinina.

– Tossicità gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito.

– Neurotossicità: tremore generalizzato, convulsioni.

Gest ione

Dal momento che l’emodialisi abbassa le concentrazioni di ganciclovir, nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di ganciclovir il ricorso all’emodialisi può essere utile per ridurre l’esposizione al medicinale (vedere paragrafo 5.2).

A ltr e i n f o r m a z i oni s u po p o l a z i on i p ar ti c o l ar i

Danno renale: si prevede che il sovradosaggio di ganciclovir possa determinare un aumento della tossicità renale nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Popol azi one pedi atri ca

Nessuna informazione specifica disponibile.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi, ad esclusione degli inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AB06.

Mec c an i s m o d ’ a z i one

Ganciclovir è un analogo sintetico della 2’-deossiguanosina che inibisce la replicazione degli herpes virus sia in vitro sia in vivo. Tra i virus umani sensibili si annoverano i seguenti: citomegalovirus umano (HCMV), virus herpes simplex –1 e –2 (HSV1 e HSV2), herpes virus umani –6, –7 e –8 (HHV6, HHV7, HHV8), virus di Epstein-Barr (EBV), virus varicella-zoster (VZV) e virus dell’epatite B. Gli studi clinici si sono limitati alla valutazione dell’efficacia nei pazienti con infezione da CMV.

Nelle cellule infettate dal CMV, ganciclovir è inizialmente fosforilato in ganciclovir monofosfato per mezzo della protein-chinasi virale, pUL97. Un’ulteriore fosforilazione per mezzo di varie chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato, che viene in seguito metabolizzato lentamente

a livello intracellulare. Questo effetto è stato osservato dopo rimozione di ganciclovir extracellulare in cellule infettate da HSV e da HCMV con emivita di rispettivamente 18 ore e 6–24 ore. Poiché la

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fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione di ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infettate dal virus.

L’attività virustatica di ganciclovir è dovuta essenzialmente all’inibizione della sintesi del DNA virale mediante: (1) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi virale e (2) l’incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale, che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’ulteriore allungamento del DNA virale.

Attività antivirale

L’attività anti-virale in vitro , misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV, è compresa tra 0,8 µM (0,02 µg/ml) e 14 µM (3,57 µg/ml).

E ffi ca c i a e s i c ur e zz a c li n i c a

Resistenza virale

Nei pazienti che ottengono a più riprese una risposta clinica non soddisfacente o per i quali persiste l’escrezione virale durante la terapia, si deve considerare la possibilità di una resistenza del virus.

Possono svilupparsi virus resistenti a ganciclovir per mezzo della selezione di mutazioni del gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione di ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). I virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre i virus con mutazioni a livello del gene UL54, oltre alla resistenza a ganciclovir, possono presentare anche una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali sempre indirizzati contro la polimerasi virale.

Popol azi one pedi atri ca

In uno studio prospettico 36 pazienti pediatrici (età compresa tra 6 mesi e 16 anni) con severa immunocompromis­sione e affetti da HIV e infezione da CMV sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg/die per 2 giorni seguiti da ganciclovir per via orale per una mediana di 32 settimane. Ganciclovir si è dimostrato efficace con un profilo di tossicità simile a quello osservato nei pazienti adulti. Ganciclovir è stato associato a una ridotta sensibilità di rilevamento del CMV mediante coltura o saggio di reazione a catena della polimerasi (PCR). La neutropenia è stata l’unica reazione avversa da farmaco severa osservata durante lo studio e, sebbene per nessuno dei bambini sia stato necessario interrompere la terapia, 4 hanno richiesto un trattamento con il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie (G-CSF) per mantenere una conta assoluta dei neutrofili superiore a 400 cellule/mm3.

In uno studio retrospettivo 122 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato (età compresa tra 16 giorni e 18 anni; età mediana: 2,5 anni) sono stati trattati per un periodo minimo di 14 giorni con ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/BID, seguiti da monitoraggio preventivo con PCR per l’identificazione del CMV. Quarantatré pazienti sono stati considerati a elevato rischio per CMV, mentre gli altri 79 a rischio normale. L’infezione da CMV asintomatica è stata rilevata mediante PCR nel 34,4% dei pazienti ed è insorta con maggiore probabilità in pazienti trapiantati a elevato rischio rispetto ai pazienti trapiantati a rischio normale (58,1% rispetto al 21,8%, p = 0,0001). Dodici pazienti (9,8%) hanno sviluppato malattia da CMV (8 casi a elevato rischio vs. 4 casi a rischio normale, p = 0,03). Tre pazienti hanno sviluppato rigetto acuto nei 6 mesi in cui è stata rilevata la presenza di CMV; tuttavia, l’identificazione del virus è stata preceduta dal rigetto in 13 pazienti. Non si sono verificati decessi secondari alla malattia da CMV. Al 38,5% dei pazienti in totale non è stato necessario somministrare farmaci antivirali in aggiunta alla loro profilassi post-operatoria iniziale.

Nell’ambito di un’analisi retrospettiva è stato operato un confronto in termini di sicurezza ed efficacia tra ganciclovir e valganciclovir in 92 pazienti pediatrici (età compresa tra 7 mesi e 18 anni; età mediana: 9 anni) sottoposti a trapianto di rene e/o fegato. Tutti i bambini sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/BID per 2 settimane dopo il trapianto. I bambini trattati prima del 2004 hanno ricevuto una dose orale di ganciclovir da 30 mg/kg fino a 1 g/kg tre volte al giorno

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(n = 41), mentre i bambini trattati dopo il 2004 hanno ricevuto una dose di valganciclovir fino a 900 mg/die (n = 51). L’incidenza complessiva della malattia da CMV è stata pari al 16% (15/92 pazienti). Il tempo all’insorgenza dell’infezione da CMV era sovrapponibile tra i due gruppi.

In uno studio controllato e randomizzato 100 neonati (età ≤1 mese) affetti da malattia da CMV congenita sintomatica con interessamento del SNC sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg ogni 12 ore per 6 settimane oppure non hanno ricevuto alcun trattamento. Sui 100 pazienti arruolati, 42 hanno soddisfatto tutti i criteri dello studio e sono stati sottoposti alle valutazioni audiometriche sia al basale sia al follow-up a 6 mesi. Di questi, 25 sono stati trattati con ganciclovir e 17 non hanno ricevuto alcun trattamento. Ventuno pazienti dei 25 trattati con ganciclovir hanno mostrato un miglioramento dell’udito o hanno mantenuto parametri audiometrici normali dal basale a 6 mesi rispetto a 10 pazienti dei 17 del gruppo controllo (rispettivamente 84% e 59%, p = 0,06). Nessuno dei pazienti trattati con ganciclovir ha presentato un peggioramento dell’udito dal basale a 6 mesi rispetto a 7 pazienti nel gruppo controllo (p < 0,01). A un anno dopo il basale, 5 pazienti dei 24 trattati con ganciclovir e 13 pazienti dei 19 inclusi nel gruppo controllo hanno mostrato un peggioramento dell’udito (p < 0,01). Durante lo studio 29 pazienti dei 46 trattati con ganciclovir hanno manifestato neutropenia rispetto a 9 pazienti dei 43 nel gruppo controllo (p < 0,1). Nel corso dello studio si sono verificati 9 decessi, 3 nel gruppo trattato con ganciclovir e 6 nel gruppo controllo. Nessun decesso era correlato al farmaco in studio.

In uno studio di fase III, controllato e randomizzato, 100 neonati (età compresa tra 3 e 33 giorni; età mediana: 12 giorni) affetti da malattia da CMV severa congenita sintomatica con interessamento del SNC sono stati trattati con ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg/BID per 6 settimane (n = 48) oppure non hanno ricevuto alcun trattamento antivirale (n = 52). I lattanti trattati con ganciclovir hanno mostrato un miglioramento degli esiti di neurosviluppo a 6 e 12 mesi rispetto a quelli che non hanno ricevuto alcun trattamento antivirale. Sebbene i pazienti trattati con ganciclovir abbiano presentato una riduzione del ritardo mentale ed esiti neurologici più vicini al range di normalità, la maggior parte dei casi continuava a presentare un ritardo rispetto allo sviluppo considerato normale a 6 settimane, 6 mesi o 12 mesi d’età. Nell’ambito di questo studio non è stata valutata la sicurezza.

Uno studio retrospettivo ha analizzato l’effetto del trattamento antivirale sull’ipoacusia a insorgenza tardiva nei lattanti con infezione da CMV congenita (età compresa tra 4 e 34 mesi; età media 10,3±7,8 mesi; età mediana: 8 mesi). Lo studio ha compreso 21 lattanti con udito normale alla nascita che hanno sviluppato ipoacusia in età più tardiva. Il trattamento antivirale era composto da:

– ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg/die per 6 settimane seguito da valganciclovir per via orale 17 mg/kg/BID per 6 settimane e, successivamente, una volta al giorno fino a 1 anno di età, oppure – valganciclovir per via orale 17 mg/kg/BID per 12 settimane e, successivamente, una volta al giorno per 9 mesi.

Per nessuno dei bambini si è reso necessario un impianto cocleare, e l’ipoacusia è migliorata nell’83% delle orecchie interessate da questa patologia al basale. La neutropenia è stata l’unico effetto indesiderato segnalato, e per nessun paziente è stata necessaria l’interruzione del trattamento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di ganciclovir sono state valutate in pazienti con sieropositività per HIV e per CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.

D is tri b u z i one

Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso nell’intervallo 0,54–0,87 l/kg. La capacità di legame con le proteine plasmatiche è risultata pari circa all’1–2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 µg/ml. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale dove le concentrazioni osservate raggiungono il 24%-67% delle concentrazioni plasmatiche.

B i o tr a s f o r m a z i one

Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa.

Eli mi nazi one

Ganciclovir viene prevalentemente eliminato in forma immodificata per escrezione renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. In pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di ganciclovir somministrato per via endovenosa si ritrova come farmaco immodificato nelle urine entro 24 ore. Il valore medio di clearance sistemica è risultato compreso tra 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) e 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6), mentre quello di clearance renale è risultato compreso tra 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) e 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), pari al 90–101% della dose di ganciclovir somministrata. In pazienti senza compromissione renale l’emivita è risultata compresa tra 2,73 ± 1,29 ore (N = 6) e 3,98 ± 1,78 ore (N = 8).

L i ne ari t à/ non li n e ari tà

Ganciclovir per via endovenosa mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo compreso tra 1,65,0 mg/kg.

Pazi enti condanno r enale

La clearance plasmatica totale di ganciclovir è correlata in maniera lineare con la clearance della creatinina. In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa sono stati osservati valori medi di clearance sistemica pari a 2,1, 1 e 0,3 ml/min/kg. I pazienti con compromissione renale presentano un aumento dell’emivita di eliminazione, che rientra, a seconda dello stato funzionale dei reni, in un intervallo compreso tra circa 6 e 17 ore (vedere paragrafo 4.2 per gli aggiustamenti della dose necessari in pazienti con compromissione renale).

Pazi enti con compromissi one r enale sottopost i a emodi ali si

Dopo somministrazione endovenosa durante una sessione di emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir sono ridotte dall’emodialisi di circa il 50%.

Durante l’emodialisi intermittente i valori stimati per la clearance di ganciclovir sono rientrati in un intervallo compreso tra 42 e 92 ml/min, con conseguenti emivite intradialitiche pari a 3,3–4,5 ore. La frazione di ganciclovir eliminata durante una singola sessione di dialisi variava dal 50% al 63%. I valori stimati per la clearance di ganciclovir in relazione alla dialisi continua sono risultati inferiori (4,0–29,6 ml/min), ma hanno comportato un’eliminazione maggiore di ganciclovir nell’intervallo di dose.

Popo l a z i o ne p e di atri c a

La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata studiata in neonati di età compresa tra 2 e 49 giorni dopo somministrazione di dosi da 4 mg/kg (N = 14) e 6 mg/kg (N = 13). Il valore medio di Cmax era di 5,5 ± 6 µg/ml a 4 mg/kg e di 7,0 ± 1,6 µg/ml a 6 mg/kg. I valori medi relativi al volume di distribuzione allo stato stazionario (0,7 l/kg) e alla clearance sistemica (3,15 ± 0,47 m/min/kg a

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4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 ml/min/kg a 6 mg/kg) sono risultati sovrapponibili a quelli osservati in pazienti adulti con funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è stata anche studiata in lattanti e bambini di età compresa 9 mesi e 12 anni con funzionalità renale normale. Le caratteristiche farmacocinetiche di ganciclovir sono risultate identiche dopo dosi endovenose singole e ripetute (q12h) da 5 mg/kg. L’esposizione valutata in base al valore medio dell’AUC0-∞ ai Giorni 1 e 14 era rispettivamente pari a 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 µg.h/ml, mentre i valori di Cmax corrispondenti erano pari a 7,59 ± 3,21 µg/ml (Giorno 1) e 8,31 ± 4,9 µg/ml (Giorno 14). L’intervallo delle esposizioni era sovrapponibile a quello osservato nei pazienti adulti. I valori corrispondenti relativi a clearance sistemica media, clearance renale media ed emivita di eliminazione media sono stati rispettivamente pari a 4,66 ± 1,72 ml/min/kg, 3,49 ± 2,40 ml/min/kg e 2,49 ± 0,57 ore. Nei lattanti e nei bambini la farmacocinetica di ganciclovir endovenoso è risultata coerente con quella osservata nei neonati e nei pazienti adulti.

A n z i ani

Non sono stati condotti studi in pazienti adulti di età superiore a 65 anni.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Ganciclovir ha dimostrato attività mutagena in cellule linfomatose murine e un effetto clastogenico in cellule di mammifero. Questi risultati sono coerenti con quelli ricavati dallo studio di cancerogenicità su topi positivi condotto con ganciclovir. Ganciclovir è un potenziale cancerogeno.

Negli animali, ganciclovir compromette la fertilità e causa teratogenicità. In base a studi condotti sull’animale in cui si è verificata induzione dell’aspermato­genesi dopo esposizioni sistemiche a ganciclovir inferiori ai livelli terapeutici, è probabile che ganciclovir induca un’inibizione della spermatogenesi u­mana.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio idrossido

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli riportati nel paragrafo 6.6. Non usare acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili contenente parabeni (para-idrossi-benzoati) poiché questi sono incompatibili con Ganciclovir Mylan e potrebbero causare la precipitazione del principio attivo.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo ricostituzione:

Per quanto riguarda il medicinale ricostituito, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per

12 ore alla temperatura di 25 °C dopo dissoluzione con acqua per preparazioni iniettabili. Non refrigerare. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima della somministrazione sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Dopo la diluizione:

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La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore alla temperatura di 2–8 °C (non congelare).

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per l’infusione di Ganciclovir Mylan deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini non diluiti: Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini da 10 ml tipo (tipo I, vetro trasparente) con chiusura in gomma di bromobutile grigio scuro e una capsula di chiusura flip-off in alluminio.

Disponibile in confezioni da 1 flaconcino, 5 flaconcini o 25 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazionepoiché ganciclovir mylan è ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo, si deve esercitare cautela durante la manipolazione. evitare l’inalazione o il contatto diretto della polvere contenuta nel flaconcino, o il contatto diretto della soluzione ricostituita, con la pelle o con le mucose. le soluzioni di ganciclovir mylan sono alcaline (ph ~11). in caso di contatto, lavare abbondantemente con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.

P r ep ar a z i o n e d e l co n ce n tr at o r i co s t i tu i t o

Per la ricostituzione di Ganciclovir Mylan liofilizzato deve essere utilizzata una tecnica asettica.

1. Rimuovere la capsula di chiusura flip-off esponendo la parte centrale del tappo in gomma. Prelevare 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa e, successivamente, iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago attraverso il centro del tappo in gomma e orientandolo verso la parete del flaconcino. Non utilizzare acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili contenente parabeni (para-idrossi-benzoati) poiché questi sono incompatibili con Ganciclovir Mylan.

2. Agitare delicatamente il flaconcino per assicurarsi la completa dissoluzione del medicinale.

3. Ruotare/agitare delicatamente il flaconcino per qualche minuto allo scopo di ottenere una soluzione ricostituita limpida.

4. Ispezionare attentamente la soluzione ricostituita per assicurarsi che il medicinale sia completamente disciolto e praticamente privo di particelle visibili prima della diluizione con un solvente compatibile. La soluzione ricostituita di Ganciclovir Mylan è una soluzione trasparente, incolore.

Per le condizioni di conservazione del concentrato ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

P r ep ar a z i o n e d e l l a s o l u z i o n e per i n f u s i one di l u i t a fi n a l e

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Prelevare dal flaconcino di Ganciclovir Mylan il volume di concentrato necessario in base al peso del paziente utilizzando una siringa (concentrazione 50 mg/ml) e diluirlo ulteriormente in un’idonea soluzione per infusione. Aggiungere un volume di 100 ml di diluente alla soluzione ricostituita. Si raccomanda di evitare concentrazioni maggiori di 10 mg/ml per la somministrazione tramite infusione.

Le soluzioni di cloruro di sodio, destrosio al 5%, Ringer o Ringer lattato sono considerate chimicamente o fisicamente compatibili con Ganciclovir Mylan.

Ganciclovir Mylan non deve essere miscelato con altri prodotti endovenosi.

La soluzione diluita deve essere successivamente somministrata per via endovenosa nell’arco di 1 ora, come indicato nel paragrafo 4.2. Non somministrare mediante iniezione intramuscolare o sottocutanea poiché potrebbe causare severa irritazione tissutale a causa del pH elevato (~11) della soluzione di ganciclovir.

Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione diluita, vedere paragrafo 6.3.

S m a lti m en to

Unicamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan Spa,

via Vittor Pisani 20

20124 Milano, Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045869017 – „500 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE“ 1 FLACONCINO IN VETRO

045869029 – „500 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE“ 5 FLACONCINI IN VETRO

045869031 – „500 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE“ 25 FLACONCINI IN VETRO

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

Data dell’ultimo rinnovo: {GG mese AAAA}

<[Completare con i dati nazionali]>