Riassunto delle caratteristiche del prodotto - FLUOROURACILE TEVA
1. denominazione del medicinale
Fluorouracile Teva 250 mg/5 ml soluzione per infusione
Fluorouracile Teva 500 mg/10 ml soluzione per infusione
Fluorouracile Teva 1 g/20 ml soluzione per infusione
Fluorouracile Teva 5 g/100 ml soluzione per infusione
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di soluzione contiene: fluorouracile 50 mg.
Eccipiente con effetti noti:
sodio 8,2 mg/ml (0,3 mmol/ml)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento palliativo del carcinoma della mammella, del colon, del retto, dello stomaco e del pancreas in pazienti selezionati, considerati intrattabili chirurgicamente o con altri mezzi.
4.2 posologia e modo di somministrazione
I farmaci somministrati per via parenterale, prima della somministrazione, devono essere sottoposti ad ispezione visiva per verificare l’eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore, ogni qualvolta la soluzione e il contenitore lo permettano (vedere paragrafo 6.6).
Si raccomanda di ospedalizzare i pazienti durante il loro primo ciclo di terapia.
Fluorouracile Teva deve essere somministrato principalmente per via endovenosa.
È possibile la somministrazione anche per via endoarteriosa, facendo attenzione, in ambedue i casi, ad evitare travaso.
Il dosaggio deve essere personalizzato e calcolato sul peso corporeo effettivo del paziente, usando l’indice di massa magra corporea (peso secco) se il paziente è obeso o se il peso risulta artificiosamente aumentato a causa di edema, ascite o altre condizioni di ritenzione idrica anormale.
Inoltre, è opportuno personalizzare il dosaggio in base al tipo di carcinoma trattato ed in considerazione del fatto che il fluorouracile sia somministrato in monoterapia o in combinazione con un’altra terapia.
Si raccomanda di valutare attentamente ciascun paziente prima di iniziare il trattamento, al fine di determinare con la massima precisione il dosaggio ottimale di fluorouracile.
Fluorouracile Teva può essere diluito con sodio cloruro 0,9% per iniezione o con destrosio 5% per iniezione. La soluzione ottenuta è stabile per 48 ore se conservata a temperatura ambiente.
Dosaggio iniziale :
La dose è di 12 mg/Kg di peso corporeo una volta al giorno per 4 giorni successivi. La dose giornaliera non dovrebbe superare gli 800 mg. Se non si nota tossicità si possono somministrare 6 mg/Kg in 6a, 8a, 10a, 12a giornata, mentre nessuna somministrazione deve essere effettuata in 5a, 7a, 9a, 11a giornata. La terapia deve essere sospesa alla fine del 12°giorno anche se non si manifestano segni di tossicità (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti a rischio e quelli defedati (vedere paragrafo 4.4) dovrebbero ricevere 6 mg/Kg per giorno per 3 giorni consecutivi. Se non compaiono manifestazioni di tossicità, si possono somministrare 3 mg/Kg alla 5a, 7a, 9a giornata, fino a che non si verifichi tossicità. Nessuna terapia deve essere somministrata alla 4a, 6a, 8a giornata.
La dose totale giornaliera non dovrebbe superare i 400 mg.
Una sequenza di somministrazione endovenosa appartenente all’uno o all’altro schema costituisce un „ciclo di terapia“.
La terapia deve essere subito interrotta al comparire di segni di tossicità.
Terapia di mantenimento :
Nei casi in cui la tossicità non rappresenta un problema, si prosegue la terapia adottando uno o l’altro schema:
1. Ripetere la somministrazione con il medesimo dosaggio della precedente ogni 30 giorni dall’ultimo trattamento.
2. Quando i segni di tossicità manifestatasi in seguito al ciclo iniziale di terapia sono diminuiti, somministrare una dose di mantenimento di 10 – 15 mg/Kg/settimana in un’unica somministrazione. Non superare 1 g a settimana e ricorrere a dosi inferiori nei pazienti a rischio. Adattare il dosaggio a seconda delle reazioni avute dal paziente al precedente trattamento. Alcuni pazienti hanno ricevuto da 9 a 45 cicli di trattamento per un periodo compreso tra 12 e 60 mesi.
Infusione :
Una dose giornaliera di 15 mg/kg, ma non superiore ad 1 g per infusione, da diluire in 500 ml di destrosio 5% per iniezione o sodio cloruro 0,9% per iniezione e somministrata per infusione endovenosa alla velocità di 40 gocce al minuto in 4 ore.
In alternativa, la dose giornaliera può essere infusa per 30 – 60 minuti, oppure con una infusione continua durante le 24 ore.
Questa dose giornaliera va somministrata in giorni successivi fino a che non si riscontrano segni di tossicità oppure fino a che non si è somministrata una dose di 12 – 15 g.
Questa sequenza di iniezioni costituisce un “ciclo” di terapia. Alcuni pazienti hanno ricevuto fino a 30 g con una dose giornaliera massima fino ad 1 g. L’intervallo tra due cicli dovrebbe essere di 4/6 settimane.
Uso in pediatria :
La sicurezza e l’efficacia del fluorouracile nei bambini non è ancora stata stabilita.
Uso negli anziani :
I pazienti anziani presentano più frequentemente diminuzione della funzionalità renale correlata all’età, che rende necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti sottoposti a terapia con fluorouracile.
Terapia combinata :
Qualsiasi terapia che determini un aumento dello stress nel paziente, interferisca con la nutrizione o deprima le funzionalità del midollo osseo, può aumentare la tossicità del fluorouracile (vedere paragrafo 4.5).
4.3 controindicazioni
ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;
in pazienti gravemente debilitati (ad es. pazienti in stato di denutrizione);
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in pazienti con diminuita funzionalità midollare, ad es. dopo radioterapia o trattamento con altri agenti antineoplastici;
in pazienti con serie infezioni;
in pazienti con completa assenza nota di attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4);
trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per le interazioni farmacologiche).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Si raccomanda che il fluorouracile sia impiegato solo da, o sotto la supervisione di, un medico specializzato nell’uso di chemioterapici ed in particolare nell’uso di potenti antimetaboliti.
A causa della possibilità di gravi effetti tossici, si raccomanda di ospedalizzare i pazienti almeno durante il ciclo iniziale di terapia.
Si deve usare particolare cautela: nei pazienti a rischio già sottoposti a irradiazioni pelviche ad alte dosi, o a trattamento con farmaci alchilanti; in pazienti il cui midollo osseo presenta metastasi diffuse, oppure con funzione renale o epatica ridotta.
Qualsiasi terapia che aumenti lo stress del paziente, che interferisca con lo stato nutrizionale o che deprima la funzionalità del midollo osseo aumenta la tossicità del farmaco.
Il fluorouracile non rappresenta una terapia adiuvante da associare alla terapia chirurgica.
Il fluorouracile è un farmaco che possiede elevata tossicità con un basso margine di sicurezza. I pazienti devono essere attentamente monitorati, dal momento che difficilmente la risposta terapeutica si verifica senza qualche segno di tossicità.
Con l’uso di fluorouracile si possono verificare grave tossicità a livello ematologico, emorragie gastrointestinali e anche decesso, malgrado una attenta selezione dei pazienti e un preciso aggiustamento del dosaggio.
Sebbene si possano verificare più facilmente gravi effetti tossici in pazienti a rischio, occasionalmente si possono verificare anche in pazienti in condizioni relativamente buone.
Durante la terapia deve essere controllata frequentemente la conta delle cellule ematiche.
La terapia deve essere interrotta ogniqualvolta si manifestino uno dei seguenti segni di tossicità:
stomatiti o esofagofaringiti, al primo segno visibile;
leucopenia (conta dei globuli bianchi – WBC minore di 3500) o una rapida caduta della conta dei globuli bianchi;
vomito non trattabile;
diarrea, frequenti movimenti intestinali e feci acquose;
ulcerazioni gastrointestinali e sanguinamento;
trombocitopenia (conta delle piastrine minore di 100.000);
emorragia;
disturbi neurotossici;
disturbi cardiotossici.
La somministrazione di fluorouracile è stata associata alla comparsa della sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare, anche conosciuta come “hand-foot syndrome” (vedere paragrafo 4.8).
Questa sindrome è caratterizzata da una sensazione di formicolio delle mani e dei piedi che può degenerare in pochi giorni in dolore quando si afferrano oggetti o si sta camminando. Le piante dei piedi e delle mani diventano eritematose e gonfie in maniera simmetrica, con accentuata sensibilità delle falangi distali, a volte con desquamazione.
L’interruzione della terapia porta ad una graduale risoluzione in 5 – 7 giorni. Sebbene si sia osservato che la piridossina può migliorare questa condizione, la sua sicurezza ed efficacia non sono state ancora stabilite.
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Si può verificare vasospasmo coronarico con episodi di angina pectoris in pazienti in terapia con fluorouracile (vedere paragrafo 4.8). Sembra che gli attacchi di angina si verifichino circa 6 ore (range, da minuti fino a 7 giorni) dopo la terza dose (range 1 – 13 dosi). Il rischio è maggiore in pazienti con preesistenti disturbi coronarici. I nitrati o la morfina sembrano efficaci nell’alleviare il dolore; può essere efficace anche un trattamento preventivo con calcioantagonisti. L’effetto immunosoppressore del fluorouracile può portare ad un aumentato rischio di infezioni microbiche, ritardata cicatrizzazione e sanguinamento delle gengive.
Cardiotossità
Cardiotossicità è stata associata con la terapia a base di fluoropirimidine, inclusi infarto miocardico, angina, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa e cambiamenti nell’elettrocardiogramma (inclusi casi molto rari di prolungamento del QT). Queste reazioni avverse sono molto comuni nei pazienti che ricevono infusione continua piuttosto che iniezione in bolo di 5-fluorouracile.
Una precedente storia di malattia coronarica può essere un fattore di rischio per reazioni avverse cardiache. Perciò si deve prestare attenzione nel trattare pazienti che riportano dolore toracico durante i cicli di trattamento, o pazienti con una storia di patologie cardiache. La funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave il trattamento deve essere interrotto.
Encefalopatia
Nelle fonti post-marketing sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusi encefalopatia iperammoniemica, leucoencafalopatia) associati al trattamento con 5-fluorouracile. Segni o sintomi di encefalopatia sono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa qualcuno di questi sintomi, interrompere il trattamento immediatamente e misurare subito i livelli di ammoniaca nel sangue. In caso di elevati livelli di ammoniaca nel sangue, iniziare una terapia per abbassarli.
Deve essere prestata attenzione quando il fluorouracile viene somministrato a pazienti con danno renale e/o compromissione epatica. I pazienti con danno renale e/o compromissione epatica possono avere un aumentato rischio per l’encefalopatia iperammoniemica e iperammoniemia.
Raramente, tossicità grave e inaspettata (ad es. stomatiti, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia and neurotossicità) associata a 5-fluorouracile è stata attribuita a un deficit di attività DPD. Pazienti con attività DPD bassa o assente, attività di un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, hanno un maggior rischio per reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene un deficit di DPD non può essere definito con precisione, è noto che pazienti con alcune mutazioni omozigoti o mutazioni con alcuni componenti eterozigoti nel gene DPYD (ad es. variazioni DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3), che possono causare un’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica DPD (come determinata dalla analisi di laboratorio), hanno un maggiore rischio di tossicità pericolosa per la vita o fatale e non devono essere trattati con 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è stata dimostrata essere sicura per i pazienti con assenza completa di attività DPD.
Pazienti con alcune variazioni DPYD eterozigoti (incluse variazioni DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno mostrato un aumentato rischio di tossicità grave quando trattati con fluoropirimidine.
La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è circa 1%, 1,1% per variazioni c.2846A>T, 2,6–6,3% per c.1236G>A/HapB3 e da 0,07 a 0,1% per c.1679T>G. La genotipizzazione di questi alleli è raccomandata per identificare i pazienti con maggior rischio per la tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste variazioni DPYD in altre popolazioni esclusa la caucasica è limitata. Non può essere escluso che altre rare variazioni possono essere associate anche all’aumentato rischio di tossicità grave.
Pazienti con deficit di DPD parziale (così come quelli con mutazioni eterozigoti nel gene DPYD) e dove i benefici del 5-fluorouracile sono considerati superare i rischi (tenendo in considerazione l’idoneità di un
Documento reso disponibile da AIFA il 20/05/2020 regime chemioterapeutico non-fluoropirimidinico alternativo), devono essere trattati con estrema cautela e deve essere condotto un frequente monitoraggio con l’aggiustamento della dose in accordo alla tossicità. In questi pazienti deve essere considerata una riduzione della dose iniziale per evitare tossicità grave. Ci sono dati insufficienti per raccomandare una dose specifica in pazienti con attività DPD parziale misurata con test specifico. È stato riportato che le varianti di DPYD*2A, c.1679T> G portano ad una maggiore riduzione dell'attività enzimatica rispetto ad altre varianti con un più alto rischio di effetti indesiderati. Le conseguenze di una dose ridotta sull'efficacia sono attualmente incerte. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose potrebbe essere aumentata monitorando attentamente il paziente.
I pazienti che sono risultati negativi per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere il rischio di eventi avversi gravi.
Nei pazienti con deficit di DPD non riconosciuto trattati con 5-fluoruracile e in quei pazienti che risultano negativi per specifiche variazioni DPYD, possono verificarsi tossicità potenzialmente pericolose per la vita che si manifestano come sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2–4, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La sospensione permanente deve essere considerata sulla base della valutazione clinica dell'insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.
Brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con fluorouracile. A seguito di questa interazione tra farmaci sono stati segnalati casi fatali. È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con fluorouracile. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di fluorouracile (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
In caso di somministrazione accidentale di brivudina a pazienti in trattamento con fluorouracile, devono essere adottate misure efficaci al fine di ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. È necessario istituire tutte le misure opportune a prevenire le infezioni sistemiche e disidratazione.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Questo medicinale contiene 8,2 mg di sodio per ml, ossia 131,6 mg di sodio per dose massima da 800 mg di fluorouracile (16 mL), equivalente al 6,58% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Brivudina
È stata riportata un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per esempio capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur), dovuta all’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Per questo motivo, la brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con fluorouracile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con fluorouracile. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di fluorouracile.
Fluorouracile/allopurinolo
La somministrazione concomitante di fluorouracile e allopurinolo porta ad un cambio degli effetti collaterali.
Fluorouracile/ cimetidina, metronidazolo, interferone
La cimetidina, il metronidazolo e l’interferone possono aumentare i livelli plasmatici del fluorouracile. Questo può incrementare la tossicità del fluorouracile.
Fluorouracile/Calcio folinato
Il calcio folinato può aumentare la tossicità del fluorouracile.
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Fluorouracile/immunosoppressori/terapia radiante
Si può verificare un aumento dell’azione immunosoppressiva; può essere necessario ridurre il dosaggio quando uno o più farmaci immunosoppressivi, inclusa la terapia radiante, sono usati contemporaneamente o consecutivamente.
Fluorouracile/Vaccini, Virus uccisi
In funzione del fatto che la terapia con fluorouracile può diminuire le normali difese immunitarie, la risposta anticorpale del soggetto può risultare diminuita. L’intervallo tra l’interruzione della terapia che causa immunosoppressione e il ripristinarsi della capacità del paziente di rispondere al vaccino dipende dall’intensità e dal tipo di immunosoppressione che il farmaco determina, dalla patologia sottostante e da altri fattori; si calcola approssimativamente un periodo compreso tra 3 mesi ed 1 anno.
Fluorouracile/Vaccini, Virus vivi attenuati
In funzione del fatto che la terapia con fluorouracile può diminuire le normali difese immunitarie, l’uso concomitante di vaccini con virus vivi attenuati può determinare un potenziamento della replicazione del virus, con conseguente aumento degli effetti collaterali del vaccino, e/o può diminuire la risposta anticorpale del soggetto al vaccino; la vaccinazione di questi pazienti deve essere effettuata con estrema cautela e solo dopo attenta valutazione dei parametri ematologici del paziente e solo con il consenso del medico che si occupa della terapia con fluorouracile.
L’intervallo tra l’interruzione della terapia che causa immunosoppressione e il ripristinarsi della capacità del paziente di rispondere al vaccino dipende dall’intensità e dal tipo di immunosoppressione che il farmaco determina, dalla patologia e da altri fattori; si calcola approssimativamente compreso tra 3 mesi ed 1 anno.
I pazienti con leucemia in remissione non dovrebbero ricevere vaccini contenenti virus vivi attenuati prima di tre mesi dalla loro ultima seduta di chemioterapia. Inoltre, l’immunizzazione con vaccini contenenti il virus della poliomielite somministrati per via orale dovrà essere posticipato nelle persone a diretto contatto con il paziente, specialmente i familiari.
Fluorouracile/Anticoagulanti
L’uso concomitante con anticoagulanti come il warfarin può determinare un aumento dell’effetto anticoagulante. Si raccomanda di adeguare la dose di anticoagulante in base ad una frequente determinazione del tempo di protrombina.
Fluorouracile/Levamisolo
Il trattamento con fluorouracile e levamisolo ha dimostrato un tasso significativamente più alto di epatotossicità paragonato al trattamento con il solo levamisolo o all’assenza di trattamento.
Altre interazioni
I diuretici tiazidici possono aumentare la mielosoppressione data dagli agenti antineoplastici.
L’aggiunta del regime ciclofosfamide, metotressato e fluorouracile al tamoxifene ha mostrato un maggiore rischio di eventi tromboembolici in donne in post-menopausa trattate per il tumore al seno.
Interferenze diagnostiche
Si può verificare un aumento della fosfatasi alcalina, delle transaminasi, della bilirubina e della lattico-deidrogenasi. Si può verificare un aumento nelle urine dell’acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA). L’albumina plasmatica può diminuire in seguito ad un malassorbimento proteico causato dal farmaco.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
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Non ci sono studi controllati adeguati che riguardano l’uso del fluorouracile in donne in gravidanza, e il farmaco deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità o in caso di malattie gravi per cui non esistono o non sono efficaci farmaci più sicuri.
Donne in età fertile non devono cominciare la terapia con fluorouracile fino a che non sia stata esclusa una eventuale gravidanza e devono anche essere informate sui potenziali rischi per il feto in caso si instaurasse una gravidanza durante il trattamento.
Allattamento
Non è noto se il fluorouracile passi nel latte materno. Poiché il fluorouracile inibisce la sintesi di DNA, RNA e proteine, le donne in trattamento con il farmaco non devono allattare al seno.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
4.8 effetti indesiderati
Le reazioni avverse secondo la classificazione organosistemica MedDRA sono di seguito elencate. Le frequenze sono definite usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100,< 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Molto raro (< 1/10.000)
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni:
Molto comune: infezioni.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune: leucopenia*, neutropenia febbrile.
Non nota: Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia, tromboflebite, neutropenia.
* La conta di globuli bianchi più bassa si osserva solitamente tra il 9° e il 14° giorno dopo il primo ciclo di trattamento, sebbene la massima depressione possa straordinariamente protrarsi fino al 20° giorno. La conta torna solitamente a livelli normali entro il 30° giorno.
Patologie cardiache:
Molto raro: arresto cardiaco.
Non nota: angina pectoris, ischemia miocardica, dolore toracico, aritmia, infarto miocardico, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia congestizia, shock cardiogeno, morte cardiaca improvvisa, pericardite.
Patologie gastrointestinali:
Comune: stomatite, esofaringite e faringite**, diarrea, nausea, vomito, enterite, dolore addominale, ulcera duodenale, feci acquose, duodenite, gastrite e glossite.
Non nota: ulcerazione gastrointestinale ed emorragia gastrointestinale, possibili sclerosi intra ed extra epatiche.
* * Possono portare a desquamazione e ulcerazione
Disturbi del metabolismo della nutrizione
Comune: appetito ridotto.
Disturbi del sistema immunitario:
Non nota: reazione anafilattica, reazione allergica.
Patologie del sistema nervoso:
Non nota: Sindrome cerebellare acuta (che può persistere anche dopo il termine del trattamento), nistagmo, cefalea, letargia, malessere, debolezza, encefalopatia iperammoniemica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: alopecia, dermatite***.
Non nota: cute secca, screpolature della pelle, reazione di fotosensibilità manifestantesi sotto forma di eritema o iperpigmentazione cutanea, pigmentazione delle vene, eritrodisestesia palmare-plantare, manifestantesi come formicolio alle mani ed ai piedi seguito da dolore, eritema e gonfiore. alterazione delle unghie (compresa la perdita).
* ** La dermatite che compare più frequentemente è una eruzione maculopapulare pruriginosa generalmente localizzata alle estremità e meno frequentemente al tronco. È generalmente reversibile e solitamente risponde ad un trattamento sintomatico.
Patologie dell’occhio:
Non nota: fotofobia, lacrimazione aumentata, acuità visiva ridotta, nistagmo, diplopia, dacriostenosi acquisita, compromissione della visione.
Disturbi psichiatrici:
Non nota: Disorientamento, stato confusionale, umore euforico.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione :
Non nota: trombosi arteriosa, sanguinamento a livello della cannula, ostruzione della cannula, sfilamento della cannula dal vaso venoso o fuoriuscita in loco del liquido infusionale, embolia, fibromialgia, ascesso, infezione in sede di catetere, tromboflebite.
Patologie vascolari
Non nota: aneurisma, ischemia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non nota: epistassi.
Patologie endocrine:
Non nota: Tiroxina aumentata, triiodotironina aumentata.
Patologie epatobiliari:
Non nota: Colecistite****.
* *** Anche in assenza di calcoli
Esami diagnostici:
Non nota: Variazione dell’elettrocardiogramma.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.
4.9 sovradosaggio
Manifestazioni
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La possibilità che si verifichi sovradosaggio con fluorouracile è difficile proprio in virtù delle condizioni di somministrazione. Tuttavia, i sintomi che preannunciano un sovradosaggio sono nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali e sanguinamento, diminuzione della funzionalità midollare (incluso il verificarsi di trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi).
Trattamento
I pazienti in cui si è verificato un sovradosaggio di fluorouracile, dovranno essere attentamente monitorati per almeno 4 settimane. Dovrà essere adottata una appropriata terapia, in caso compaiano anormalità.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antimetaboliti, analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC02.
Il Fluorouracile è una pirimidina fluorourata appartenente alla categoria degli antimetaboliti, strutturalmente simile all’uracile.
Non è ancora stato chiarito l’esatto meccanismo (o meccanismi) d’azione, ma si presume che il farmaco agisca come antimetabolita in tre differenti modi. Il desossiribonucleotide del farmaco, 5-fluoro-2'-desossiuridina-5'-fosfato, inibisce la timidilato sintetasi, inibendo perciò la metilazione dell’acido desossiuridilico ad acido timidilico e quindi interferendo con la sintesi del DNA. Inoltre, il fluorouracile viene incorporato, per una piccola frazione, nell’RNA, producendo un RNA anormale; in ultimo, inibisce l’utilizzazione di uracile presintetizzato nella sintesi dell’RNA, bloccando l’uracile fosfatasi. Dal momento che DNA e RNA sono essenziali per la divisione e crescita cellulare, il fluorouracile può provocare una crescita sbilanciata e morte della cellula. È stato dimostrato che la somministrazione per via parenterale di fluorouracile inibisce la crescita di neoplasie nell’uomo e che gli effetti terapeutici sono migliori se adoperato per tumori del midollo osseo, tumori della mucosa intestinale, e certi tumori della mammella, del retto e del colon.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e distribuzione
In seguito a somministrazione e.v., il fluorouracile si distribuisce nel tessuto tumorale, nella mucosa intestinale, nel midollo osseo, nel fegato, e in altri tessuti. Nonostante la sua scarsa liposolubilità, il farmaco supera rapidamente la barriera emato-encefalica e si distribuisce nel fluido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale. Studi sulla distribuzione in animali e sull’uomo hanno dimostrato una maggior concentrazione del farmaco, o dei suoi metaboliti, nel tessuto tumorale piuttosto che negli altri tessuti. È stato anche dimostrato che il fluorouracile permane più a lungo in alcuni tessuti tumorali che nei normali tessuti dell’ospite, forse a causa di una riduzione del catabolismo dell’uracile.
Il fluorouracile attraversa la placenta nel ratto. Non è noto se il fluorouracile sia escreto nel latte materno.
Biotrasformazione
Il 5-fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) nel diidro-5-fluorouracile (FUH2) molto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureido-propionasi scinde la FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) che viene eliminata nelle urine. L’attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è la fase di limitazione della velocità. La carenza di DPD può causare un aumento della tossicità del 5-fluorouracile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Emivita
L’emivita media di eliminazione dal plasma è di circa 16 minuti, con un range di 8 – 20 minuti, ed è dose dipendente. Dopo tre ore dall’infusione endovenosa, non si ritrova farmaco non metabolizzato nel plasma.
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Eliminazione
Il farmaco è escreto non modificato nelle urine in 6 ore per circa il 7 – 20%; di questo, più del 90% è escreto durante la prima ora. Il rimanente della dose somministrata è metabolizzato, principalmente nel fegato. Il metabolismo catabolico del fluorouracile porta a prodotti (CO2, urea, alfa-fluoro-beta-alanina) inattivi. I metaboliti inattivi sono escreti nelle urine nelle successive 3 – 4 ore.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Potenziale mutageno
È stato osservato un esito positivo al test del micronucleo sulle cellule del midollo osseo di topo, e il fluorouracile ad alte concentrazioni determina rottura cromosomiale nei fibroblasti di criceto in vitro. Il fluorouracile si è dimostrato mutageno in diversi ceppi di Salmonella typhimurium, compresi il TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e nel Saccharomyces cerevisiae ma non nei ceppi TA 92, TA 98, e TA 100 di Salmonella typhimurium.
Teratogenicità
Il fluorouracile può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Il fluorouracile è risultato teratogeno in animali da laboratorio. Il dosaggio che si rivela teratogeno è da 1 a 3 volte maggiore della massima dose terapeutica raccomandata. Le deformazioni fetali comprendono palatoschisi, difetti dello scheletro, deformazioni delle appendici, delle zampe e della coda.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi a lungo termine negli animali per determinare il potenziale cancerogeno del fluorouracile, tuttavia in diversi studi negli animali durati fino ad un anno, con somministrazione orale o e.v., non è stata osservata alcuna evidenza di cancerogenicità. Il rischio di cancerogenesi nell’uomo non è stato accertato.
Effetti sullo sviluppo peri- post-natale
Il fluorouracile non è stato testato sugli animali per i suoi effetti sullo sviluppo peri- e post-natale. Comunque è stato dimostrato che il fluorouracile attraversa la placenta ed entra nel circolo fetale del ratto. È stato dimostrato che la somministrazione di fluorouracile aumenta gli aborti e la letalità degli embrioni nei ratti. Nelle scimmie, dosi maggiori di 40 mg/kg somministrate alla madre, hanno determinato la morte di tutti i feti esposti al fluorouracile. Le sostanze che inibiscono la sintesi di DNA, RNA e proteine possono interferire con lo sviluppo peri-e post-natale.
Effetti sulla fertilità e riproduzione
Il fluorouracile non è stato sufficientemente testato sugli animali per determinare gli effetti sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva in generale. In seguito alla somministrazione intraperitoneale di 125 o 250 mg/kg, si determina aberrazione cromosomica e modificazione nell’organizzazione cromosomica della spermatogonia: è inibita anche la differenziazione spermatogoniale, ciò determina una temporanea perdita della fertilità. In seguito alla somministrazione intraperitoneale di dosi di 25 o 50 mg/kg a settimana per 3 settimane durante le fasi pre-ovulatorie della oogenesi in femmine di ratto, si riduce sostanzialmente l’incidenza dell’accoppiamento fertile.
Studi limitati condotti su conigli, hanno evidenziato che la somministrazione di dosi singole di 25 mg/kg o una dose giornaliera di 5 mg/kg per 5 giorni non ha effetti sull’ovulazione.
È prevedibile che i composti simili al fluorouracile, che inibiscono la sintesi del DNA, RNA, e delle proteine, possano determinare effetti tossici sulla gametogenesi. È consigliato l’uso di un contraccettivo non ormonale durante la terapia citotossica.
6. informazioni farmaceutiche
Documento reso disponibile da AIFA il 20/05/2020
6.1 elenco degli eccipienti
Fluorouracile Teva 50 mg/ml Ogni ml di soluzione contiene: sodio idrossido
14,3 mg/ml aggiustamento del pH q.b.
acido cloridrico diluito 1:20 acqua per preparazioni iniettabili
6.2 incompatibilità
Non miscelare fluorouracile per iniezione con additivi per infusione endovenosa o con altri agenti chemioterapici.
6.3 periodo di validità
2 anni.
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 15° e 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il fluorouracile diluito con sodio cloruro allo 0,9% per iniezione o con destrosio 5% per iniezione, è stabile per 48 ore a temperatura ambiente, protetto dalla luce.
La soluzione del fluorouracile per infusione endovenosa può cambiare colore durante lo stoccaggio; la validità e la sicurezza del prodotto non sono compromessi. Se si dovesse formare un precipitato nella soluzione, dovuto ad un’esposizione a basse temperature, scaldare a 60°C e agitare vigorosamente; raffreddare fino a temperatura corporea prima dell’utilizzo.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Il prodotto è fornito in flaconcini da 5, 10, 20 e 100 ml con tappo in gomma clorobutilica. I contenitori sono in vetro neutro (classe I) incolore.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il fluorouracile per infusione endovenosa va diluito con Sodio Cloruro 0,9% per infusione endovenosa o con Destrosio al 5% per infusione endovenosa.
Come per tutte le preparazioni citotossiche, bisogna prestare particolare attenzione per un corretto e sicuro maneggiamento.
1. Può maneggiare il farmaco solo personale adeguatamente addestrato. Donne in stato di gravidanza non devono maneggiare il farmaco.
2. Il maneggiamento deve essere effettuato in un’area prestabilita, in una cappa a flusso laminare verticale. La superficie di lavoro deve essere coperta con una carta assorbente plastificata monouso.
3. Deve essere indossato un vestiario protettivo adatto, per esempio guanti in plastica, occhiali protettivi e la mascherina. In caso di contatto con gli occhi, lavarli sotto acqua corrente o con soluzione fisiologica.
4. In tutte le siringhe e apparecchiature devono essere applicati apparecchiature luer-lock. L’eventuale nebulizzazione della soluzione può essere ridotta usando aghi con ampio diametro interno e aghi con presa d’aria.
5. Tutti i materiali inutilizzati, gli aghi, le siringhe, le fiale e gli altri oggetti che sono stati in contatto con farmaci citotossici devono essere tenuti separati, messi in sacche di polipropilene chiuse ermeticamente e incenerite ad una temperatura superiore a 1000°C. Gli escreti devono essere trattati
Documento reso disponibile da AIFA il 20/05/2020
in modo similare. I liquidi di scarto devono essere eliminati insieme ad una grande quantità d’acqua.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Fluorouracile Teva 1 g/20 ml
A.I.C. n. 026542047
A.I.C. n. 026542050
A.I.C. n. 026542062
Fluorouracile Teva 5 g/100 ml
Fluorouracile Teva 250 mg/5 ml
Fluorouracile Teva 500 mg/10 ml A.I.C. n. 026542074
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
Fluorouracile Teva 1 g/20 ml: 26 Ottobre 1999
Fluorouracile Teva 5 g/100 ml: 26 Ottobre 1999
Fluorouracile Teva 250 mg/5 ml: 17 Aprile 2008
Fluorouracile Teva 500 mg/10 ml: 17 Aprile 008
Data del rinnovo più recente: 30 Maggio 2010