Riassunto delle caratteristiche del prodotto - FLUCONAZOLO BAXTER
1. denominazione del medicinale
Fluconazolo Baxter
Redibag 2 mg/ml, soluzione per infusione.
2. composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di fluconazolo
50 ml di soluzione per infusione contengono 100 mg di fluconazolo
100 ml di soluzione per infusione contengono 200 mg di fluconazolo
200 ml di soluzione per infusione contengono 400 mg di fluconazolo
Eccipienti
1 ml di soluzione contiene 9 mg di sodio cloruro
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
Soluzione limpida, incolore e priva di particelle.
La soluzione è isoosmotica
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutichetrattamento delle micosi causate da candida, cryptococci e da altri lieviti sensibili, in particolare:
Candidosi sistemiche (incluse infezioni profonde disseminate e peritoniti) Candidosi gravi delle mucose (incluse candidosi orofaringea, candidosi esofagea e candidosi broncopolmonare non invasiva), quando non è possibile il trattamento orale. Meningite criptococcica negli adulti. Profilassi di infezioni profonde da Candida (soprattutto da Candida albicans) in pazienti con neutropenia causata da trapianto di midollo osseo.Prendere in considerazione le linee guida ufficiali relative all’uso appropriato di agenti antifungini. Prima di iniziare il trattamento devono essere prelevati alcuni campioni per le analisi microbiologiche e deve essere di seguito confermata l’appropriatezza della terapia (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche).
In pazienti affetti da meningite criptococcica grave la risposta micologica durante il trattamento con fluconazolo può essere più lenta in paragone con altri trattamenti (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).
Trattamento di micosi causate da Candida e da altri lieviti sensibili, in particolare:
Candidosi sistemiche (incluse infezioni profonde disseminate e peritoniti) Candidosi gravi delle mucose (incluse candidosi orofaringea, candidosi esofagea e candidosi broncopolmonare non invasiva) quando non è possibile il trattamento orale.Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Prendere in considerazione le linee guida ufficiali relative all’uso appropriato di agenti antifungini. Prima di iniziare il trattamento devono essere prelevati alcuni campioni per le analisi microbiologiche e deve essere di seguito confermata l’appropriatezza della terapia (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 5.1 Proprietà Farmacodinamiche).
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con il fluconazolo deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine invasive. La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione. Il trattamento di infezioni che richiedono somministrazioni ripetute deve proseguire fino a quando i parametri clinici o i risultati dei test di laboratorio non indichino che l’infezione attiva è risolta. Un periodo di trattamento inadeguato può portare alla recidiva dell’infezione attiva.
Il fluconazolo è disponibile anche come terapia orale. Il paziente deve passare da una somministrazione per via endovenosa a una per via orale non appena sia possibile. Non è necessario cambiare la dose giornaliera di fluconazolo quando si passa da una somministrazione endovenosa a una orale.
ADULTI
Fare riferimento alla Tabella 1 per le raccomandazioni posologiche specifiche
ANZIANI
Se non c’è evidenza di compromissione renale si deve somministrare la normale dose per adulti.
Fare riferimento alla Tabella 1
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
| Intervallo di Età | Indicazioni | Dose Raccomandata | Ulteriori Linee Guida |
| Neonati | Nota: | ||
Tutte le indicazioni elencate sotto
6–12 mg/kg ogni 72 ore
Non si deve eccedere la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore nei bambini nelle prime 2 settimane di vita.
3–4 settimaneTutte le indicazioni elencate sotto
6–12 mg/kg ogni 48 ore.
Non si deve eccedere i 12 mg/kg ogni 48 ore per i bambini tra le 3 e le 4 settimane di vita
Bambini dalle 4 settimane in su
Nota:
Per bambini fino a 5 anni la dose massima giornaliera non deve essere superiore ai 400 mg al giorno
Candidosi sistemiche6–12 mg/kg/giorno.
Candidosi delle mucose3 mg/kg/giorno.
Il primo giorno può essere somministrata una dose di carico di 6 mg/kg in modo da raggiungere più rapidamente lo stato stazionario.
PAZIENTI (ADULTI E PEDIATRICI) CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA Consultare le tabelle 1 e 3.
Il fluconazolo viene escreto principalmente nell’urina in forma immodificata.
Non è richiesta una modifica nel trattamento con dose singola (Tabella 1).
Nei pazienti con funzione renale compromessa, si inizia il trattamento con una dose di carico di 100400 mg dopo la quale la dose giornaliera (dipendente dall’indicazione terapeutica) deve essere basata sulle informazioni riportate nella Tabella 3.
La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.
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( Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari a seconda delle condizioni cliniche)
| Clearance della creatinina (ml/min) | Percentuale della dose consigliata |
| > 50 | Normale regime posologico(100%) |
| 11–50 | Metà della normale dose quotidiana (50%) |
| Pazienti in dialisi | Una dose dopo ciascuna seduta di dialisi |
INTERAZIONI CHE NECESSITANO DI AGGIUSTAMENTI DELLA DOSE
Possono rendersi necessarie delle modifiche degli schemi posologici riportati nelle Tabelle da 1 a 3 in caso di uso concomitante di rifampicina o idroclorotiazide. Ulteriori dettagli sono forniti al paragrafo 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione.
Solo per uso endovenoso.
Il fluconazolo è sciolto in una soluzione salina isotonica, con un contenuto elettrolitico di Na+ pari a 154 mmoli e di Cl– pari a 154 mmoli per 1000 ml, e può essere somministrato direttamente come infusione. Vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego. La velocità di infusione non deve essere superiore a 20 mg (10 ml)/ minuto per gli adulti.
Per i bambini, è raccomandata una velocità di infusione non superiore a 10 mg (5 ml)/ minuto.
Per i neonati prematuri l’infusione deve durare almeno 15 minuti.
In pazienti che richiedono restrizioni di sodio o liquidi, bisogna tenere presente la velocità di somministrazione perchè il fluconazolo è in soluzione salina. In tali casi l’infusione deve durare più a lungo.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità nota al fluconazolo, ad altri derivati azolici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il fluconazolo non deve essere usato in concomitanza con qualsiasi farmaco che prolunghi l’intervallo QT e che sia metabolizzato dal CYP3A4, fra cui cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina.Vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5. Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego e Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione.
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Ci sono alcune evidenze che in qualche paziente con meningite criptococcica la risposta micologica durante il trattamento con fluconazolo possa essere più lenta in paragone al trattamento con amfotericina B in associazione con flucitosina. Ciò deve essere preso in considerazione per la scelta del trattamento nei pazienti affetti da meningite criptococcica grave.
In alcuni pazienti, in particolare quelli affetti da gravi disturbi sottostanti quali AIDS e cancro, sono state osservate delle anomalie nei risultati dei test sulla funzionalità ematologica, epatica, renale e su altre funzioni biochimiche durante il trattamento con fluconazolo, ma la significatività clinica e la relazione con il trattamento sono incerte.
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Non potendo essere esclusa una relazione causale con il fluconazolo, i pazienti che sviluppano test anomali della funzione epatica durante la terapia con fluconazolo devono essere monitorati verificando eventuali segni di sviluppo di una più grave lesione epatica. Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto se si sviluppano segni clinici o sintomi compatibili con la malattia epatica nel corso del trattamento.
In rari casi, è stata riportata grave epatotossicità, inclusa la morte, in particolare in pazienti affetti da gravi patologie sottostanti. Non è stata osservata alcuna relazione evidente tra l’epatotossicità e la dose giornaliera totale di fluconazolo, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente. I pazienti che sviluppano valori anomali nei test della funzione epatica o aumenti significativi dei livelli originariamente anormali durante il trattamento devono essere strettamente controllati. I benefici del trattamento devono essere valutati rispetto ai rischi di sviluppare gravi danni epatici se la terapia è prolungata in pazienti i cui valori enzimatici epatici aumentano durante il trattamento con fluconazolo. Nella maggior parte dei casi la tossicità epatica si è dimostrata reversibile alla sospensione del trattamento. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica.
La dose di fluconazolo deve essere ridotta quando la clearance della creatinina del paziente è inferiore a 50 ml/min (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Alcuni azoli sono stati associati al prolungamento dell’intervallo QT che si è tradotto in grave aritmia cardiaca. Sono stati segnalati rari casi di torsioni di punta durante il trattamento con fluconazolo.
Nonostante l’associazione fra il fluconazolo ed il prolungamento dell’intervallo QT non sia stata formalmente stabilita, il fluconazolo deve essere usato con cautela in pazienti che presentano condizioni potenzialmente proaritmiche quali:
prolungamento del QT congenito o documentatamente acquisito; cardiomiopatia, in particolare quando è presente una insufficienza cardiaca; bradicardia clinicamente significativa (compresa la bradicardia sinusale); aritmie sintomatiche esistenti; trattamento concomitante con agenti antiaritmici di Classe IA o Classe III di cui sia noto l’effetto di prolungare l’intervallo QT. Il paziente deve essere strettamente controllato incluso il monitoraggio con ECG (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5 Controindicazioni e Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione); trattamento concomitante non metabolizzato dal CYP3A4, ma di cui sia noto l’effetto di prolungare l’intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5: Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione);E’ stato riscontrato che l’alofantrina è in grado di prolungare l’intervallo QTc alle dosi terapeutiche consigliate ed è un substrato del CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5: Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione);
Disturbi elettrolitici come la ipokaliemia, la ipomagnesiemia e la ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con fluconazolo.
In corso di terapia con il fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens- Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive sistemiche sviluppano un’eruzione cutanea, devono essere attentamente monitorati ed il trattamento con il fluconazolo deve essere sospeso se si manifestano lesioni bollose o un eritema multiforme.
Sono stati segnalati casi rari di anafilassi e reazioni anafilattiche, come per altri agenti azolici (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
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Nelle donne in età fertile si consiglia di prendere in considerazione delle misure contraccettive appropriate qualora sia indicato un trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).
Le seguenti concentrazioni di sodio vanno tenute in considerazione per le persone che osservino una dieta con controllo del sodio (basso tenore di sodio) o con restrizione di liquidi:
50 ml contengono 7,7 mmol (177 mg) di sodio.
100 ml contengono 15,4 mmol (354 mg) di sodio.
200 ml contengono 30,8 mmol (709 mg) di sodio.
Vedere anche il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione
Sono state segnalate interazioni a seguito della somministrazione di fluconazolo con:
Prodotti medicinali che possono influire sul metabolismo e sull’escrezione del fluconazolo
Idroclorotiazide: nel corso di uno studio farmacocinetico d’interazione condotto su volontari sani che assumevano contemporaneamente fluconazoloe dosi ripetute di idroclorotiazide le concentrazioni plasmatiche del fluconazolo sono aumentate del 40%. Sebbene un effetto di tale entità non dia origine alla necessità di una modificazione della dose del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici, il medico deve tener conto di questa eventualità. Rifampicina (induttore del CYP 450): La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una diminuzione del 25% dell’AUC e del 20% dell’emivita del fluconazolo. Quando si ha intenzione di fare un uso concomitante di rifampicina, deve essere presa in considerazione una appropriata modifica (incremento) della dose di fluconazolo.Pagina 7 di 18
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Effetti che il fluconazolo può avere sul metabolismo di altri prodotti medicinaliIl fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un inibitore moderato del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate sotto menzionate, sussiste un rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP2C9 o CYP3A4 (per es. alcaloidi della segale cornuta e chinidina) se sono cosomministrati con il fluconazolo. Tali associazioni devono pertanto essere sempre assunte con cautela, e il paziente deve essere monitorato con particolare attenzione. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi può persistere per 4–5 giorni dopo la fine del trattamento con fluconazolo, data la lunga emivita del fluconazolo.
Alfentanil (substrato del CYP3A4): La co-somministrazione endovenosa del fluconazolo 400 mg e dell’alfentanil 20 microgrammi/kg in volontari ha causato un aumento dell’AUC10 dell’alfentanil di circa due volte e una diminuzione della clearance del 55%, probabilmente come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Queste associazioni possono richiedere un aggiustamento della dose. Amitriptilina: Diversi case report hanno descritto l’insorgenza di aumentate concentrazioni di amitriptilina e segni di tossicità da triciclici quando l’amitriptilina è stata somministrata in associazione col fluconazolo. È stato riportato che la cosomministrazione di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, ha provocato un aumento dei livelli di nortriptilina. A causa del rischio di tossicità dell’amitriptilina, bisogna prendere in considerazione l’opportunità di monitorare i livelli di amitriptilina e di fare aggiustamenti della dose, se necessario. Anticoagulanti (substrato di CYP2C9): È emerso che l’assunzione concomitante di fluconazolo durante il trattamento con warfarin prolunga il tempo di protrombina fino a due volte il valore originario. Ciò è probabilmente dovuto all’inibizione del metabolismo del warfarin da parte del CYP2C9. Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina con particolare attenzione nei pazienti in trattamento con derivati cumarinici. Farmaci antiretrovirali (substrato del CYP3A4): Sono stati riportati casi di aumenti dei livelli sierici dopo somministrazione concomitante di fluconazolo e farmaci antiretrovirali come la nevirapina. Benzodiazepine (substrato di CYP3A4):. La cosomministrazione di 400 mg di fluconazolo e di 7,5 mg di midazolam per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. 100 mg di fluconazolo somministrati contemporaneamente a 0,25 mg di triazolam per via orale hanno aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 2,5 volte e 1,8 volte rispettivamente. Il trattamento concomitante con il fluconazolo ha provocato effetti potenziati e prolungati del triazolam. Se è necessario trattare i pazienti con una benzodiazepina contemporaneamente all’assunzione di fluconazolo, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di benzodiazepina e il paziente deve essere attentamente monitorato. Calcioantagonisti (substrato di CYP3A4): Alcuni calcioantagonisti diidropiridinici quali la nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina sono metabolizzati dal CYP3A4. Vi sono segnalazioni di edema periferico esteso, vertigini, ipotensione, mal di testa, rossore del viso e/o di concentrazioni elevate di calcioantagonisti nel siero che aumentano a seguito della cosomministrazione dell’azolo itraconazolo con felodipina, isradipina o nifedipina. Una simile interazione con il fluconazolo è pertanto possibile. Carbamazepina (substrato di CYP3A4): Sono stati riportati casi di aumenti dei livelli sierici di carbamazepina a seguito di cosomministrazione di fluconazolo e carbamazepina. Celecoxib (substrato di CYP2C9): In uno studio clinico la cosomministrazione giornaliera di 200 mg di fluconazolo e di 200 mg di celecoxib ha aumentato la Cmax e l’AUC del celecoxib rispettivamente del 68% e del 134%. Tale interazione si suppone sia dovuta all’inibizione delDocumento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
metabolismo del celecoxib mediato dal citocromo P450 2C9. Nei pazienti contemporaneamente trattati con il fluconazolo é consigliabile una riduzione del 50% della dose di celecoxib.
Ciclosporina (substrato di CYP3A4): Sono state evidenziate interazioni clinicamente significative con la ciclosporina per dosi di fluconazolo pari a 200 mg e superiori. Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene in trattamento con 200 mg di fluconazolo al giorno e 2,7 mg/kg/die di ciclosporina ha evidenziato un aumento di 1,8 volte della AUC della ciclosporina e una diminuzione del 55% della clearance. Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo. Didanosina: La cosomministrazione di didanosina e fluconazolo non sembra incidere sulla farmacocinetica e sull’azione della didanosina. Può essere utile riprogrammare la somministrazione del fluconazolo in modo che esso preceda la somministrazione della didanosina. Alofantrina (substrato di CYP3A4): I farmaci che inibiscono il CYP3A4 comportano l’inibizione del metabolismo della alofantrina e possono provocare un prolungamento dell’intervallo QT. L’uso concomitante di alofantrina e fluconazolo è sconsigliato. Inibitori della HMG-CoA riduttasi (substrato di CYP2C9 o CYP3A4): Il rischio di miopatia è aumentato se il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con gli inibitori della HMG-CoA riduttasi che sono metabolizzati dal CYP3A4, quali la atorvastatina o la simvastatina, o dal CYP2C9, quale la fluvastatina. Per la fluvastatina può avere luogo un incremento individuale fino al 200% nell’area sotto la curva (AUC) a seguito dell’interazione fra fluvastatina e fluconazolo. Va esercitata cautela se è considerata necessaria la cosomministrazione di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA riduttasi. Tale associazione può necessitare di una riduzione della dose di inibitore della HMG-CoA riduttasi. Si consiglia di monitorare i pazienti rilevando eventuali segni e sintomi di miopatia o rabdomiolisi e le concentrazioni della creatina chinasi (CK). Il trattamento con HMG-CoA deve essere interrotto se le concentrazioni di CK presentano un marcato incremento o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia o una rabdomiolisi. Losartan (substrato del CYP2C9): Il fluconazolo inibisce la conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile di una ampia parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II che ha luogo in caso di trattamento con losartan. Un trattamento concomitante con fluconazolo può determinare l’aumento delle concentrazioni di losartan nonché la riduzione delle concentrazioni del metabolita attivo. Si consiglia un costante monitoraggio dell’ipertensione in pazienti che assumono tale associazione di farmaci. Metadone (substrato di CYP3A4): Sono stati riportati aumenti dell’effetto del metadone in seguito alla concomitante somministrazione di fluconazolo e metadone. Uno studio farmacocinetico ha mostrato un incremento medio del 35% nell’AUC del metadone. Contraccettivi orali: Due studi farmacocinetici sono stati condotti con contraccettivi orali combinati e dosi ripetute di fluconazolo. Non sono emersi effetti rilevanti sul livello di entrambi gli ormoni quando è stato somministrato fluconazolo 50 mg. Il fluconazolo somministrato in 200 mg al dì ha aumentato la AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel del 40% e del 24% rispettivamente. È pertanto improbabile che un uso in dosi ripetute di fluconazolo incida sull’effetto del contraccettivo orale associato. Fenitoina (substrato del CYP2C9): Una somministrazione concomitante di fluconazolo e fenitoina può aumentare i livelli di fenitoina fino ad un livello clinicamente significativo. L’assunzione di 200 mg fluconazolo in concomitanza con la fenitoina 250 mg per via endovenosa ha incrementato l’AUC della fenitoina del 75% e la Cmin in misura pari al 128%. Se è necessario somministrare entrambi i farmaci in concomitanza, si devono monitorare le concentrazioni diDocumento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
fenitoina e si deve adeguare la dose in modo da mantenere livelli terapeutici ed evitare la concentrazione tossica.
Prednisone (substrato del CYP3A4): Un paziente sottoposto a trapianto di fegato che assumeva il prednisone ha avuto una crisi addisoniana quando è stato interrotto un ciclo terapeutico di 3 mesi con fluconazolo. L’astinenza da fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, provocando un aumento della degradazione del prednisone. I pazienti che hanno ricevuto una terapia a lungo termine con il fluconazolo e il prednisone devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di insufficienza corticosurrenalica quando il trattamento col fluconazolo viene interrotto. Rifabutina (substrato del CYP3A4): Ci sono state segnalazioni di una interazione fra il fluconazolo e la rifabutina, che hanno portato ad un aumento delle concentrazioni della rifabutina nel siero. È stata segnalata uveite nei pazienti trattati con questa associazione. I pazienti che assumono rifabutina e fluconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati. Derivati della sulfanilurea (substrato di CYP2C9): È stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita sierica delle sulfaniluree per via orale somministrate in concomitanza (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Il fluconazolo e i derivati delle sulfaniluree orali possono essere somministrati a pazienti diabetici, ma occorre tenere presente la possibilità di episodi ipoglicemici. I livelli di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorati. Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4): L’assunzione contemporanea di fluconazolo (100 mg e 200 mg) e di tacrolimus 0,15 mg/kg b.i.d aumenta la Cmin del tacrolimus di 1,4 volte e di 3,1 volte rispettivamente. È stata segnalata tossicità renale in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e tacrolimus. Sebbene non siano stati condotti studi d’interazione tra il fluconazolo e il sirolimus, ci si aspetta un’interazione simile a quella osservata per il tacrolimus. I pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e tacrolimus o sirolimus devono essere strettamente controllati relativamente ai livelli plasmatici e alla tossicità di tacrolimus/sirolimus. Teofillina: L’assunzione di 200 mg fluconazolo per 14 giorni si è tradotta nella diminuzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. Pazienti che assumono elevate dosi di teofillina, o che per qualunque altro motivo sono ad alto rischio di tossicità da teofillina devono essere attentamente controllati e la dose di teofillina deve essere adeguatamente modificata qualora sia necessario. Trimetrexato: Il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, portando ad un aumento delle concentrazioni di trimetrexato nel plasma. Se l’associazione è inevitabile, le concentrazioni sieriche e la tossicità del trimetrexato devono essere monitorate con particolare attenzione. Basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide: Devono essere eseguiti test di follow up in caso di cosomministrazione di basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide. Zidovudina: Gli studi sulle interazioni hanno dimostrato che quando si assume la zidovudina assieme a 200 mg o 400 mg di fluconazolo al giorno, i valori dell’AUC della zidovudina possono essere incrementati fra il 20% e il 70%, probabilmente a seguito della inibizione della conversione in glucuronide. I pazienti che assumono tale associazione devono essere attentamente monitorati per individuare l’insorgenza di reazioni avverse associate alla zidovudina.Altre interazioni con medicinali
Amfotericina B: Studi condotti sugli animali in vitro e in vivo hanno rivelato antagonismo fra l’amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibire la sintesi dell’ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine. L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e modificando la permeabilità della membrana. L’effettoPagina 10 di 18 clinico di tale antagonismo non è ancora noto, e un effetto analogo può verificarsi con il complesso amfotericina B colesteril solfato.
Farmaci che causano il prolungamento del QT: Alcuni case report indicano che il fluconazolo potrebbe potenzialmente indurre il prolungamento dell’intervallo QT determinando grave aritmia cardiaca. I pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e altri farmaci che prolungano l’intervallo QT devono essere attentamente monitorati in quanto non è possibile escludere un effetto additivo.Studi di interazione hanno dimostrato che nessuna variazione clinicamente significativa nell’assorbimento del fluconazolo ha luogo dopo la terapia con radiazioni sull’intero corpo associata al trapianto di midollo osseo.
4.6 Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
I dati raccolti da varie centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard (sotto 200 mg/die) di fluconazolo, somministrato come dosi singole o ripetute durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati sul feto.
Sono state registrate segnalazioni di anomalie congenite multiple (fra cui brachicefalia, displasia dell’orecchio, fontanella anteriore gigante, osteocampsia femorale e sinostosi radio-omerale) in bambini le cui madri erano state trattate per 3 mesi o più con elevate dosi (da 400 a 800 mg/die) di fluconazolo per curare la coccidioidomicosi. La relazione fra tali effetti e il fluconazolo non è ancora chiara.
Studi condotti su animali hanno dimostrato effetti teratogeni (vedere il paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Il trattamento con fluconazolo in dosi standard e a breve termine non deve essere intrapreso in gravidanza salvo in casi in cui sia chiaramente necessario. Il fluconazolo in dosi elevate e/o a regimi prolungati non deve essere usato durante la gravidanza salvo in casi in cui sia chiaramente necessario (nel caso di una infezione ad alto rischio di mortalità). Dati i potenziali effetti teratogeni le donne in età riproduttiva devono ricorrere ad una efficace contraccezione durante il trattamento.
Allattamento
Il fluconazolo passa attraverso il latte materno a concentrazioni più basse di quelle plasmatiche. L’allattamento può essere proseguito dopo un uso singolo di una dose standard di 200 mg di fluconazolo o di una dose inferiore. L’allattamento è sconsigliato a seguito di un uso ripetuto o di una elevata dose di fluconazolo.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
L’esperienza con l’uso del fluconazolo indica come improbabile una sua compromissione della capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari possono verificarsi effetti indesiderati (capogiri o attacchi epilettici) (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati)
4.8 effetti indesiderati
Nelle sperimentazioni cliniche circa il 10% dei soggetti ha presentato reazioni avverse. Circa l’1% ha interrotto il trattamento causa reazioni avverse.
I seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento sono stati riscontrati in 4048 pazienti a cui è stato somministrato fluconazolo per 7 o più giorni durante gli studi clinici.
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| Classificazione sistemica organica | Molto comune ≥ 1/10 | Comune ≥ 1/100; <1/10 | Non comune ≥ 1/1000; <1/100 | Raro ≥ 1/10000; <1/1000 | Molto raro <1/10000, sconosciuto (non stimabile dai dati a disposizione) |
| Sangue e sistema linfatico | Anemia | ||||
| Sistema immunitario | Anafilassi | ||||
| Psichiatrico | Insonnia Sonnolenza | ||||
| Sistema nervoso centrale e periferico | Emicrania | Convulsioni Capogiri Parestesia Tremore Vertigini | |||
| Sistema nervoso autonomo | Secchezza delle fauci Aumento sudorazione | ||||
| Sensi speciali | Aberrazione del gusto | ||||
| Gastrointestinale | Nausea Vomito Dolore addominale Diarrea | Anoressia Stipsi Dispepsia Flatulenza | |||
| Epatobiliare | Aumenti clinicamente significativi di AST, ALT e fosfatasi alcalina | Colestasi Danni epatocellulari Itterizia Aumenti clinicamente significativi di bilirubina totale | Necrosi epatica | ||
| Epidermide e appendici | Eruzione cutanea | Prurito | Disturbo esfoliativo cutaneo (sindrome di Stevens-Johnson) | ||
| Muscoloscheletrico | Mialgia | ||||
| Disturbi generali | Fatica Malessere Astenia Febbre |
Eventi clinici avversi sono stati riscontrati più frequentemente in pazienti affetti da HIV (21%) che in pazienti non affetti da HIV (13%). Tuttavia, l’andamento degli eventi avversi in pazienti affetti e non affetti da HIV è lo stesso.
Inoltre, si sono verificati i seguenti eventi avversi in condizioni in cui un’associazione causale è incerta (ad esempio in studi aperti, durante l’esperienza post-marketing).
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Classificazione sistemica organica
Evento avverso
Infezione e Infestazione
Patologie del sistema emolinfopoietico
Infezione dovuta a microrganismi resistenti
Leucopenia, incluse neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia, eosinofilia.
Disturbi del sistema immunitario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Angioedema, edema facciale, prurito, orticaria
Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia
Patologie del sistema nervoso
Attacchi epilettici
Patologie cardiache
Patologie epatobiliari
Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei
Intervallo QT prolungato, torsioni di punta (Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego)
Insufficienza epatica, epatiti
Alopecia, sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica)
4.9 sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, si devono mettere in atto misure di sostegno e procedere al trattamento sintomatico.
Il fluconazolo viene in ampia misura escreto nell’urina, quindi una diuresi forzata può aumentare la velocità di eliminazione. Una sessione di emodialisi di tre ore riduce i livelli plasmatici di circa il
50%.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamicheantimicotico per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02 AC01
Il fluconazolo appartiene al gruppo degli agenti antimicotici triazolici con primario effetto fungistatico. E’ un inibitore potente e selettivo della sintesi dell’ergosterolo fungino, che determina la mancanza di questo nelle membrane cellulari. Il fluconazolo è altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P450.
A seconda della specie di lieviti coinvolti, i principali meccanismi di resistenza al fluconazolo, in comune con altri agenti antifungini azolici, comportano un mancato accumulo del farmaco nella cellula (i) alterando la composizione aminoacidica del lanosterolo 14 α-demetilasi, (ii) aumentando l’efflusso del medicinale, e (iii) alterando la via biosintetica dell’ergosterolo. Nella Candida albicans, il blocco della via biosintetica dell’ergosterolo si pensa sia dovuto primariamente al blocco dello
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sterolo C5,6-desaturasi che è codificato da ERG3. Nei ceppi più resistenti, Candida glabrata, la via predominante non è stata del tutto chiarita ma si pensa che nasca dalla regolazione verso l’alto dei geni CDR (CDR1, CDR2 e MMDR1) responsabili dell’efflusso del medicinale dalle cellule. La resistenza al fluconazolo quindi generalmente conferisce resistenza agli altri agenti antifungini azolici. Gli studi nel Criptococcus neoformans hanno dimostrato che in questa specie esiste lo stesso meccanismo principale di resistenza e che questi possono essere influenzati dalla precedente esposizione agli agenti antifungini azolici.
Devono quindi essere effettuate simili attente considerazioni dei benefici della dose proposta rispetto al rischio di sviluppo di resistenza con il fluconazolo come per qualsiasi agente chemioterapico antimicrobico.
[Fonte: Pfaller et al, 2006: ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study.
Messer et al, 2006: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003)
Rex JH,2000: IDSA Practise Guideline for treatment of Candidiasis]
Lo spettro antimicotico del fluconazolo include molti patogeni comprese le specie Candida albicans e non-Candida albicans, le specie di Criptococcus e altri dermatofiti.
La prevalenza della resistenza acquisita può variare per alcune specie geograficamente e col tempo. Quindi è preferibile ottenere informazioni sull’andamento della resistenza locale, in particolare alla luce dell’adeguato trattamento delle infezioni gravi.
Valori soglia per le specie Candida :
| Classificazione | MIC (microgrammi/ml) | Specie | Referenza |
| Sensibile (S) | NMT 8 | C.albicans, C.parapsilosis, C.lusitaniae, C.kefyr, C.dubliniensis, C.pelliculosa. | Pfaller MA et al, 2006. Messer SA et al, 2006 Rex JH, 2000 |
| Sensibilità dipendente dalla dose (S-DD) | 16–32 | C.glabrata (approx 17% R), C.guillermondii (approx 10% R), C.famata (approx 12% R), C.tropicalis (approx 4% R) | Pfaller MA et al, 2006 Messer SA et al, 2006 Rex JH 2000 |
| Resistente ® | Maggiore 32 | C.krusei, C.rugosa, C.inconspicua, C.norvegensis, C.lipolytica, C.zeylanoides. | Pfaller MA et al, 2006 Messer SA et al, 2006 Rex JH, 2000 |
Ci sono studi di ceppi isolati di resistenza di Candida albicans provenienti da pazienti affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine con fluconazolo.
Il Cryptococcus neoformans è in prevalenza sensibile al fluconazolo. Ceppi con un valore di MIC maggiore di 32 microgrammi per ml sono considerati resistenti.
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Il Fluconazolo ha scarsa o nulla attività nei confronti delle specie Aspergillus, Zygomycetes, Microsporum e Trychophyton.
5.2 proprietà farmacocinetichele proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia dopo somministrazione endovenosa che orale.
Il fluconazolo è ben assorbito dopo assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 90%. L’assorbimento orale non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta dopo 0,5–1,5 ore dopo l’assunzione della dose. Il 90% del livello dello stato stazionario è raggiunto dopo 4–5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere.
La concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose. Dopo la somministrazione di 200 mg di fluconazolo, la Cmax è di circa 4,6 mg/l e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dopo 15 giorni sono di circa 10 mg/l. Dopo la somministrazione di 400 mg di fluconazolo, la Cmax è di circa 9 mg/l e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dopo 15 giorni sono di circa 18 mg/l. La somministrazione di una dose doppia il primo giorno determina concentrazioni plasmatiche pari a circa il 90% dello stato stazionario al secondo giorno.
Il volume di distribuzione apparente del fluconazolo corrisponde all’acqua totale corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).
Il fluconazolo raggiunge una buona penetrazione in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili ai livelli rilevati nel plasma. Nei pazienti affetti da meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel LCR sono circa l’80% dei livelli plasmatici corrispondenti.
Nello strato corneo, nell’epidermide-derma e nel sudore esocrino vengono raggiunte concentrazioni di fluconazolo più elevate se comparate a quelle sieriche. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Ad esempio, con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo dopo due dosi era di 23,3 microgrammi/g e sette giorni dopo la fine del trattamento era ancora di 7,1 microgrammi/g.
La decomposizione del fluconazolo è modesta. Solo l’11% di una dose radioattiva viene escreta nell’urina sotto forma di metaboliti.
La via di escrezione principale è quella renale, con circa l’80% della dose escreta nell’urina in forma non metabolizzata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non vi è evidenza di metaboliti circolanti.
L’emivita media nel plasma è di circa 30 ore. La lunga emivita nel plasma è il presupposto per il trattamento con singole dosi giornaliere in tutte le indicazioni.
I bambini eliminano il fluconazolo più rapidamente degli adulti.
Nei bambini (dopo la fase neonatale) e negli adolescenti di 5–15 anni l’emivita nel plasma è compresa tra 15,2 e 17,6.
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I bambini prematuri presentano una più breve emivita nel plasma (circa 70 ore) e un più ampio volume di distribuzione (1,2–2,3 litri/kg) rispetto ai bambini nati a termine. Durante la prima settimana dopo la nascita e nel corso del periodo neonatale, la clearance del fluconazolo nel plasma aumenta (e diminuisce l’emivita nel plasma).
La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici ottenuti da studi convenzionali di tossicità generale a dosi ripetute, genotossicità o cancerogenicità non indicano particolari pericoli per l’uomo non già considerati in altri paragrafi dell’RCP.
Negli studi sulla tossicità riproduttiva condotti nei ratti è stata segnalata una aumentata incidenza di idronefrosi e estensione della pelvi renale ed è risultata incrementata la letalità embrionale. Sono stati notati un incremento delle variazioni anatomiche e una ritardata ossificazione oltre ad un parto prolungato e distocia. Negli studi sulla tossicità riproduttiva condotti sui conigli, sono stati registrati degli aborti.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Sodio cloruro.
Acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 incompatibilità
Sebbene non siano conosciute specifiche incompatibilità , Fluconazolo Baxter Redibag 2 mg/ml soluzione per infusione non deve essere miscelato con altri farmaci per infusione.
Vedere il paragrafo 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
6.3 periodo di validità
2 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce o dall’umidità.
Non congelare.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Fluconazolo Baxter Redibag 2 mg/ml soluzione per infusione viene fornito in una sacca per infusione flessibile in plastica composta da resine poliolefiniche. Sono disponibili tre formati di sacche: 50 ml, 100 ml e 200 ml. Ciascuna sacca è confezionata in un involucro esterno protettivo in alluminio.
Confezioni: 10 × 50 ml, 20 × 50 ml, 10 × 100 ml, 20 x100 ml, 10 × 200 ml o 20 × 200 ml.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Ciascuna sacca è esclusivamente monouso.
Utilizzare la sacca solo se la soluzione è perfettamente limpida, senza precipitati visibili e se il contenitore non è danneggiato.
Non rimuovere la sacca dall’involucro esterno finché non è pronta per l’uso.
Non unire le sacche l’una all’altra. Tale impiego può generare una embolia gassosa dovuta all’aria residua che viene aspirata dal contenitore primario prima che sia completata la somministrazione del liquido dal contenitore secondario.
La soluzione deve essere somministrata con dispositivi sterili usando una tecnica asettica. I dispositivi devono essere riempiti con la soluzione onde impedire l’ingresso di aria nel sistema.
Non sono consentiti additivi.
Gettare dopo un uso singolo.
Scartare eventuali porzioni non utilizzate.
Non ricollegare sacche parzialmente utilizzate.
1.
Rimuovere la sacca dall’involucro esterno immediatamente prima dell’uso.
Verificare la presenza di piccole perdite premendo con forza la sacca interna. Se si rilevano delle perdite, gettare la soluzione, in quanto la sterilità potrebbe essere compromessa.
Può essere osservata una lieve opacità della sacca in plastica dovuta all’assorbimento di umidità durante la sterilizzazione. Una tale condizione è normale e non incide sulla qualità o sicurezza della soluzione. Tale opacità si ridurrà gradualmente.
Verificare che la soluzione sia limpida e che non siano presenti corpi estranei. Se la soluzione non è limpida o contiene corpi estranei, gettare la soluzione.
2.
Usare materiale sterile per la preparazione e la somministrazione. Sospendere il contenitore tramite il supporto a occhiello. Collegare un set per la somministrazione. Fare riferimento alle istruzioni complete in dotazione al set per la connessione, il riempimento e la somministrazione della soluzione.
7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Baxter S.p.A.
Piazzale Dell’Industria 20
00144 Roma
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8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
10 sacche da 50 ml : 038018014/M
20 sacche da 50 ml 038018026/M
10 sacche da 100 ml 038018038/M
20 sacche da 100 038018040/M
10 sacche da 200 ml 038018053/M
20 sacche da 200 ml 038018065/M
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione
26/01/2008