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1. denominazione del medicinale

Fampridina Accord 10 mg compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 10 mg di fampridina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato.

Compresse da bianche a biancastre, di forma ovale, biconvesse di 13,1 × 8,1 mm circa, rivestite con film, con bordo smussato e scritta “FH6” incisa su un lato e lisce sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Fampridina Accord è indicato per il miglioramento della deambulazione nei pazienti adulti affetti da sclerosi multipla con disabilità della deambulazione (EDSS 4–7).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Fampridina Accord deve essere effettuato esclusivamente dietro prescrizione e supervisione di medici esperti nella gestione della sclerosi multipla.

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa da 10 mg, due volte al giorno, a distanza di 12 ore (una compressa al mattino e una la sera). Fampridina Accord non deve essere somministrato con una frequenza maggiore né in dosi più elevate di quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.4). Le compresse devono essere assunte a digiuno (vedere paragrafo 5.2).

Inizio e valutazione del trattamento con Fampridina Accord

25 Foot Walk ) o la Scala di deambulazione per la sclerosi multipla a 12 item (MSWS-12 ), è raccomandata per valutare il miglioramento entro due-quattro settimane. Se non si osservano miglioramenti, si deve interrompere la somministrazione di Fampridina Accord.

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Rivalutazione del trattamento con Fampridina Accord

Nel caso in cui si manifesti una diminuzione dell’abilità di deambulazione, il medico deve considerare l’interruzione del trattamento e valutare nuovamente i benefici di Fampridina Accord (vedere paragrafi precedenti). La rivalutazione deve includere l’interruzione di Fampridina Accord e l’effettuazione di una valutazione della capacità di deambulazione. Nel caso in cui il paziente non riscontri più alcun beneficio nella deambulazione, la terapia con Fampridina Accord deve essere sospesa.

Mancata assunzione della dose

Il regime posologico abituale deve essere sempre seguito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la mancata assunzione della dose precedente.

Anziani

Prima di cominciare il trattamento con Fampridina Accord negli anziani occorrerà verificare le condizioni della funzionalità renale. Negli anziani è raccomandato il monitoraggio della funzionalità renale, onde verificare l’eventuale presenza di alterazioni (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Fampridina Accord è controindicato nei pazienti affetti da compromissione della funzione renale moderata e severa (clearance della creatinina <50 ml/min, vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti affetti da compromissione epatica non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di fampridina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Fampridina Accord è un medicinale per uso orale.

La compressa deve essere deglutita intera. Non deve essere spezzata, polverizzata, sciolta, succhiata o masticata.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a fampridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti fampridina (4-amminopiridina).

Pazienti con anamnesi o attuale manifestazione di crisi epilettiche.

Pazienti affetti da compromissione della funzione renale moderata o severa (clearance della creatinina <50 ml/min).

Uso di Fampridina Accord in concomitanza con inibitori dell’OCT2 (trasportatore di cationi organici 2), per esempio cimetidina.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio di crisi epilettiche

Il trattamento con fampridina aumenta il rischio di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).

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Fampridina Accord deve essere somministrato con cautela in presenza di fattori in grado di abbassare la soglia convulsiva.

Qualora si verifichi una crisi epilettica durante il trattamento, la somministrazione di Fampridina Accord deve essere interrotta.

Compromissione renale

Fampridina è escreta principalmente immodificata dai reni. I pazienti affetti da alterazione della funzione renale hanno una maggiore concentrazione plasmatica che è associata ad un aumento delle reazioni avverse, in particolare a livello neurologico. Si raccomanda di valutare la funzione renale prima di iniziare il trattamento e di monitorarla regolarmente durante la terapia in tutti i pazienti (in particolare negli anziani, che possono presentare una ridotta funzione renale). La clearance della creatinina potrà essere misurata mediante la formula di Cockroft-Gault.

Prestare cautela in caso di somministrazione di Fampridina Accord a pazienti affetti da lieve compromissione della funzione renale o a pazienti che assumono medicinali che sono substrati dell’OCT2 come carvedilolo, propranololo e metformina.

Reazioni di ipersensibilità

Nell’esperienza post-marketing sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (compresa la reazione anafilattica); la maggior parte di questi casi si è verificata entro la prima settimana di trattamento. Particolare attenzione deve essere riservata ai pazienti con anamnesi di reazioni allergiche. Nel caso in cui si verifichi una reazione anafilattica o un’altra reazione allergica grave, la somministrazione di Fampridina Accord deve essere interrotta e non deve essere ripresa.

Altre avvertenze e precauzioni

Fampridina Accord deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da sintomi cardiovascolari di anomalie del ritmo cardiaco o da disturbi della conduzione senoatriale o atrioventricolare (effetti osservati in caso di sovradosaggio). Sono disponibili informazioni limitate sulla sicurezza in questo tipo di pazienti.

L’aumento dell’incidenza di capogiro e disturbi dell’equilibrio osservato durante il trattamento con fampridina può provocare un aumento del rischio di cadute. Quindi i pazienti devono servirsi di supporti per la deambulazione in base alle necessità.

Negli studi clinici, nel 2,1% dei pazienti trattati con fampridina è stata osservata una bassa conta leucocitaria, rispetto all’1,9% dei pazienti del gruppo placebo. Sono state osservate infezioni negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8) e non è possibile escludere un aumento del tasso di infezione e una compromissione della risposta immunitaria.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Il trattamento concomitante con altri farmaci contenenti fampridina (4-amminopiridina) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Fampridina è eliminata principalmente attraverso i reni, con una secrezione renale attiva corrispondente a circa il 60% (vedere paragrafo 5.2). L’OCT2 è il trasportatore responsabile della secrezione attiva di fampridina. L’uso concomitante di fampridina con medicinali inibitori dell’OCT2 (per es., cimetidina) è perciò controindicato (vedere paragrafo 4.3), e il trattamento concomitante di

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fampridina con farmaci che sono substrati dell’OCT2, come carvedilolo, propranololo e metformina, deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Interferone: fampridina è stata somministrata in concomitanza con interferone beta e non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra imedicinali.

Baclofen: fampridina è stata somministrata in concomitanza con baclofen e non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra imedicinali.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di fampridina in donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Fampridina Accord durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se fampridina sia escreta nel latte umano o animale. Si raccomanda di non utilizzare Fampridina Accord durante l’allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Fampridina Accord altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Fampridina può infatti provocare vertigini.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di fampridina è stata valutata in studi clinici controllati randomizzati, in studi in aperto a lungo termine e nell’esperienza post-marketing.

La maggior parte delle reazioni avverse osservate sono di tipo neurologico e comprendono crisi epilettiche, insonnia, ansia, disturbi dell’equilibrio, capogiro, parestesia, tremore, cefalea e astenia. Tale quadro è coerente con l’attività farmacologica di fampridina. Dalle sperimentazioni controllate con placebo effettuate su pazienti affetti da sclerosi multipla e sottoposti al regime di dosaggio raccomandato di fampridina, emerge che la reazione avversa con incidenza più elevata è l’infezione delle vie urinarie (osservata in circa il 12% dei pazienti).

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse classificate per sistemi e organi e in base alla frequenza assoluta. La frequenza viene così definita: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, a <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avversesono elencate in ordine di gravità decrescente.

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1 Vedere paragrafo 4.4

2 Questi sintomi sono stati osservati nel contesto dell’ipersensi­bilità

3 Vedere paragrafi 4.3 e 4.4

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipersensibilità

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità (compresa anafilassi) che si sono verificati con uno o più dei seguenti sintomi: dispnea, fastidio al torace, ipotensione, angioedema, eruzione cutanea e orticaria. Per ulteriori informazioni sulle reazioni di ipersensibilità, consultare i paragrafi 4.3 e 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

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4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi acuti del sovradosaggio con fampridina sono coerenti con un quadro di eccitazione del sistema nervoso centrale e comprendono stato confusionale, tremolio, diaforesi, crisi epilettiche e amnesia.

Gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale riscontrati a dosaggi elevati di 4-amminopiridina comprendono capogiro, stato confusionale, crisi epilettiche, stato epilettico, movimenti involontari e coreoatetoidi. Ulteriori effetti indesiderati in caso di dosaggio elevato sono aritmie cardiache (per es., tachicardia sopraventricolare e bradicardia) e tachicardia ventricolare prodotta dal potenziale prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati registrati inoltre casi di ipertensione.

Trattamento

I pazienti che incorrono in un sovradosaggio devono essere sottoposti a un trattamento di supporto. La manifestazione reiterata di crisi epilettiche sarà trattata mediante benzodiazepine, fenitoina o altre terapie anticolvulsivan­ti acute.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per il sistema nervoso, codice ATC: N07XX07.

Effetti farmacodinamici

Fampridina è un bloccante del canale del potassio. Grazie alla sua azione bloccante sui canali del potassio, fampridina riduce la perdita di corrente ionica che si verifica attraverso il canale del potassio, prolungando di conseguenza la ripolarizzazione e favorendo così la formazione del potenziale d’azione all’interno degli assoni demielinizzati e il rafforzamento della funzione neurologica. È presumibile che il rafforzamento della formazione del potenziale d’azione favorisca la conduzione di un maggior numero di impulsi nel sistema nervoso centrale.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati eseguiti tre studi di fase III di conferma randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (MS-F203, MS-F204 e 218MS305). La percentuale di pazienti rispondenti era indipendente dalla terapia immunomodulatoria concomitante (comprendente interferoni, glatiramer acetato, fingolimod e natalizumab). La dose di fampridina somministrata era di 10 mg bid.

Studi MS-F203 e MS-F204

L’endpoint principale negli studi MS-F203 e MS-F204 era il tasso di risposta in termini di velocità del cammino, valutato mediante il test di deambulazione T25FW (Timed 25-foot Walk ). Si consideravano pazienti responder i soggetti che durante il periodo di trattamento in doppio cieco presentavano, ad almeno tre delle quattro possibili visite, una velocità di deambulazione costantemente più elevata rispetto alla velocità massima rilevata su cinque visite effettuate in assenza di trattamento.

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Il numero dei pazienti rispondenti è risultato significativamente più elevato nel gruppo trattato con fampridina rispetto al gruppo che ha assunto placebo (MS-F203: 34,8% vs. 8,3%, p<0,001; MS-F204: 42,9% vs. 9,3%, p<0,001).

I pazienti che rispondevano a fampridina hanno mostrato un aumento medio della velocità di deambulazione del 26,3% vs il 5,3% del gruppo che assumeva placebo (p< 0,001) (MS-F203) e del 25,3% vs il 7,8% (p< 0,001) (MS-F204). Il miglioramento si è manifestato rapidamente dopo l’inizio della terapia con fampridina (nell’arco di qualche settimana).

La valutazione mediante scala di deambulazione per la sclerosi multipla (MSWS-12) ha evidenziato la presenza di miglioramenti della deambulazione statisticamente e clinicamente significativi.

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Tabella 1. Studi MS-F203 e MS-F204

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Studio 218MS305

Lo studio 218MS305 è stato condotto su 636 soggetti affetti da sclerosi multipla e disabilità nella deambulazione. La durata del trattamento in doppio cieco è stata di 24 settimane, con un follow-up post-trattamento di 2 settimane. L’endpoint primario era il miglioramento della capacità di deambulazione, misurata come percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento medio di≥ 8 punti, rispetto al punteggio MSWS-12 al basale, nell’arco di 24 settimane. In questo studio, vi è stata una differenza fra i trattamenti statisticamente significativa, con una percentuale maggiore di pazienti trattati con fampridina che dimostravano un miglioramento della capacità di deambulazione, rispetto ai pazienti di controllo che assumevano placebo (rischio relativo di 1,38 (IC al 95%: [1,06, 1,70]). I miglioramenti si sono manifestati in genere entro 2–4 settimane dall’inizio del trattamento e sono scomparsi entro 2 settimane dalla sua cessazione.

I pazienti trattati con fampridina hanno dimostrato inoltre un miglioramento statisticamente significativo al test Timed Up and Go (TUG), una misura dell’equilibrio statico e dinamico e della mobilità fisica. In questo endpoint secondario, rispetto al placebo, una percentuale maggiore di pazienti trattati con fampridina ha conseguito un miglioramento medio ≥ 15% della velocità al TUG al basale nell’arco di 24 settimane. La differenza nella Berg Balance Scale (BBS; una misura dell’equilibrio statico) non è stata statisticamente significativa.

Inoltre, in confronto al placebo, i pazienti trattati con fampridina hanno dimostrato un miglioramento medio statisticamente significativo rispetto al basale del punteggio fisico alla Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) (differenza secondo LSM –3,31, p < 0,001).

Tabella 2. Studio 218MS305

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*Popolazione Intent-to-Treat = 633; LSM = Least Square Mean

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente fampridina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della sclerosi multipla con disabilità di deambulazione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Fampridina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente e in maniera completa dal tratto gastrointestinale. Fampridina ha un indice terapeutico ristretto. La biodisponibilità assoluta di fampridina in compresse a rilascio prolungato non è stata verificata, ma la biodisponibilità relativa (rispetto a una soluzione acquosa orale) è del 95%. L’assorbimento ritardato di fampridina, caratteristico di fampridina in compresse a rilascio prolungato, si manifesta mediante una maggiore lentezza nel raggiungimento di una concentrazione di picco più bassa, che non compromette in alcun modo la portata dell’assorbimento.

L’assunzione a stomaco pieno di fampridina compresse comporta una riduzione dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC0-∞) di fampridina di circa il 2–7% (dose da 10 mg). Si ritiene che questa leggera riduzione dell’AUC non provochi una diminuzione dell’effetto terapeutico. In tale quadro la Cmax tende però ad aumentare del 15–23%. Poiché esiste un’evidente relazione tra la Cmax e gli effetti indesiderati dose-dipendenti, si raccomanda di assumere fampridina a digiuno (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Fampridina è un medicinale liposolubile che attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica e che presenta uno scarso legame con le proteine plasmatiche (nel plasma umano la frazione legata oscilla tra il 3 e il 7%). Fampridina ha un volume di distribuzione di circa 2,6 l/kg.

Fampridina non è un substrato della glicoproteina P.

Biotrasformazione

Nell’uomo fampridina viene metabolizzata mediante ossidazione in 3-idrossi-4-amminopiridina e successivamente coniugata in 3-idrossi-4-amminopiridina solfato. All’analisi su canali di potassio selezionati in vitro i metaboliti di fampridina non presentavano attività farmacologica.

La 3-idrossilazione di fampridina in 3-idrossi-4-amminopiridina operata dai microsomi epatici umani è catalizzata dal citocromo P450 2E1 (CYP2E1).

I dati supportano l’ipotesi di un’inibizione diretta del CYP2E1 ad opera di fampridina (inibizione al 12% circa) a 30 μM, quantità che corrisponde a circa 100 volte la concentrazione plasmatica media di fampridina in seguito all’assunzione della compressa da 10 mg.

Trattando epatociti umani in coltura con fampridina si rilevavano effetti minimi o assenti sull’induzione dell’attività enzimatica di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4/5.

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Eliminazione

La principale via di eliminazione di fampridina è l’escrezione renale, con circa il 90% della dose rilevata nell’urina come farmaco originario nell’arco di 24 ore. La clearance renale (CLR 370 ml/min) è sensibilmente più elevata della velocità di filtrazione glomerulare a causa dell’azione combinata di filtrazione glomerulare ed escrezione attiva operata mediante il trasportatore renale OCT2. L’escrezione fecale corrisponde a meno dell’1% della dose somministrata.

Fampridina è caratterizzata da una farmacocinetica lineare (dose-dipendente) con un’emivita di eliminazione terminale di circa 6 ore. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e, in misura minore, l’area sotto la curva concentrazione/tem­po (AUC) aumentano proporzionalmente con l’aumentare della dose. Nei pazienti con funzione renale integra l’assunzione in base alle dosi raccomandate non evidenzia alcun accumulo clinicamente rilevante di fampridina. I pazienti affetti da compromissione della funzione renale presentano gradi di accumulo dipendenti dalla gravità dell’alterazione.

Popolazioni speciali

Anziani

Poiché fampridina viene escreta immodificata principalmente attraverso i reni e la clearance della creatinina notoriamente diminuisce con l’età, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati in merito.

Pazienti affetti da compromissione della funzione renale

Poiché fampridina viene eliminata principalmente attraverso i reni in forma di farmaco immodificato, si deve monitorare la funzione renale nei pazienti con possibile compromissione della funzione renale. Presumibilmente, i pazienti con lieve compromissione della funzione renale presenteranno concentrazioni di fampridina da 1,7 a 1,9 volte superiori a quelle rilevate nei pazienti con funzione renale normale. Fampridina Accord non deve essere somministrata a pazienti affetti da compromissione della funzione renale moderata e severa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Fampridina è stata sottoposta a studi di tossicità a dosi orali ripetute su diverse specie animali.

Le risposte indesiderate alla somministrazione di fampridina orale erano caratterizzate da un’insorgenza rapida e si manifestavano per lo più nell’arco delle 2 ore successive alla somministrazione. I segni clinici manifestatisi dopo dosi singole elevate o dosi ripetute più basse erano simili in tutte le specie studiate e comprendevano tremori, convulsioni, atassia, dispnea, midriasi, prostrazione, vocalizzazione anomala, aumento della frequenza respiratoria ed eccesso di salivazione. Si osservavano inoltre anomalie della deambulazione e ipereccitabilità. Si tratta di segni clinici prevedibili, che corrispondono a un’azione farmacologica eccessiva di fampridina. Si sono inoltre osservati casi isolati di ostruzione fatale delle vie urinarie nei ratti. La rilevanza clinica di tali risultati resta da chiarire, ma non è possibile escludere l’esistenza di una relazione causale con la somministrazione di fampridina.

Negli studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti e conigli si è osservata una diminuzione del peso e della vitalità del feto e della prole quando il medicinale veniva somministrato in dosi tossiche per la

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madre. Non si sono tuttavia registrati né un aumento del rischio di malformazioni, né eventi indesiderati sulla fertilità.

In una batteria di studi in vitro e in vivo fampridina non mostrava alcun potenziale mutageno, clastogenico o cancerogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Ipromellosa (E464)

Silice colloidale anidra (E551)

Cellulosa microcristallina (E460)

Magnesio stearato (E572)

Film di rivestimento

Ipromellosa (E464)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol (E1521)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister perforato a dose unitaria all/all contenente 28 × 1 o 56 × 1 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6a Planta,

Barcelona, 08039

Spagna

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8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1477/001

EU/1/20/1477/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.

Ul. Lutomierska 50, 95–200, Pabianice, Polonia

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA3000, Malta

Laboratori Fundació DAU

C/ C, 12–14 Pol. Ind. Zona Franca, 08040 Barcelo­na, Spagna

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE