EZETIMIBE ACCORD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Ezetimibe Accord 10 mg compresse

2.

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 83 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa

Compresse non rivestite di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, piane con bordo smussato, con impresso „10“ su un lato e lisce sull'altro lato.

Lunghezza: 8,2 mm

Larghezza: 4,1 mm

Spessore: 2,6 mm

4. informazioni cliniche

4.1

Ipercolesterolemia primaria

Ezetimibe Accord, somministrato in concomitanza con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole.

La monoterapia con Ezetimibe Accord è indicata come terapia aggiuntiva insieme ad una dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate.

Prevenzione di Eventi Cardiovascolari

Ezetimibe Accord è indicato per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA) quando aggiunto a una terapia a base di statina in corso o iniziato in concomitanza con una statina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

Ezetimibe Accord somministrato in concomitanza con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può essere sottoposto anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle LDL).

Sitosterolemia familiare omozigote (Fitosterolemia)

Ezetimibe Accord è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

4.2

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

Posologia

Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterole­mizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe Accord.

Il medicinale deve essere somministrato per via orale. La dose raccomandata è di una compressa di Ezetimibe Accord in mono-somministrazione giornaliera a qualsiasi ora del giorno, con o senza cibo.

Quando si aggiunge Ezetimibe Accord ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza, deve essere consultata la scheda tecnica di quella particolare statina.

Uso in Pazienti con Coronaropatia e Anamnesi di Evento SCA

Ezetimibe Accord 10 mg può essere somministrato con una statina con comprovato beneficio cardiovascolare in pazienti con coronaropatia e anamnesi di evento SCA, per ridurre l’evento cardiovascolare incrementale.

Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari

La somministrazione di Ezetimibe Accord deve avvenire o ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Anziani

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici

L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.

Bambini e adolescenti ≥ 6 anni: La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe in bambini tra i 6 e i 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni riguardo la posologia.

Quando Ezetimibe Accord viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio della statina nei bambini.

Bambini < 6 anni: La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe in bambini di età < 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Compromissione epatica

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe Accord non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Danno renale

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nel danno renale (vedere paragrafo 5.2).

4.3

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando ezetimibe è co-somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quel particolare medicinale.

La terapia con ezetimibe co-somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

Ezetimibe co-somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori delle transaminasi sieriche elevati, persistenti e di natura indeterminata.

4.4

Quando ezetimibe è co-somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quel particolare medicinale.

Enzimi epatici

In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di ezetimibe con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8).

Nell’IMProved Reduction of Outcomes: Trial di Efficacia Internazionale Vytorin (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con coronaropatia e anamnesi di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg al giorno (n=9.067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9.077). Durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/sim­vastatina e del 2,3% per simvastatina. (Vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 X LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Muscolo scheletrico

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) > 10 volte il limite superiore della norma, l’assunzione di ezetimibe, di qualsiasi statina, e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ezetimibe devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti (vedere paragrafo 4.8).

Nell’IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con coronaropatia e anamnesi di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg al giorno (n=9.067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9.077). Durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza della miopatia è stata del 0,2% per ezetimibe/sim­vastatina e del 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK ≥10 volte rispetto al LSN o due fenomeni consecutivi di CK ≥ 5 e < 10 volte rispetto al LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/sim­vastatina e 0,2% per simvastatina, dove rabdomiolisi è stata definita come una debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK ≥10 volte rispetto al LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte rispetto al LSN e < 10 volte rispetto al LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 UI/L senza evidenza di danno renale. (Vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdo­miolisi è stata dello 0,2 % per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, ezetimibe non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > 12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia eterozigote familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.

In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbidità e mortalità in età adulta.

Fibrati

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati.

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Ciclosporina

Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con ezetimibe in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti

Se ezetimibe viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti

I pazienti con rari problemi di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5

In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Antiacidi

La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina

La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Fibrati

In pazienti trattati con fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente).

La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

Statine

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina

In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3–7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe in monoterapia. In uno studio di crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. E’ necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con ezetimibe nel contesto di terapie che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in mono-somministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ezetimibe viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati effettuati solo in pazienti adulti.

4.6

La somministrazione concomitante di ezetimibe con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto della specifica statina.

Gravidanza

Ezetimibe deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Ezetimibe non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte materno. Non è noto se ezetimibe è secreto nel latte umano.

Fertilità

Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L'ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.

4.8

Elenco degli effetti indesiderati (studi clinici ed esperienza post-marketing)

In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovuto agli eventi avversi è stato comparabile fra ezetimibe e placebo.

Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina:

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9.361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni che includono ezetimibe somministrato da solo o con una statina.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

Ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato:

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Popolazione pediatrica

In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.

In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/sim­vastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia.

Questi studi non erano adatti per confrontare reazioni avverse rare.

Uso in Pazienti con Coronopatia e Anamnesi di Evento SCA

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati sia con ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg (n=9.067; di cui 6% è stato titolato a ezetimibe/sim­vastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9.077; di cui il 27% è stato titolato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/sim­vastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/sim­vastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK ≥ 10 volte il LSN o due fenomeni consecutivi di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/sim­vastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X ULN) è stata del 2,5% per ezetimibe/sim­vastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Eventi avversi correlati alla colecisti sono stati riportati nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti allocati rispettivamente alla somministrazione di ezetimibe/sim­vastatina e simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazioni per colecistectomia è stata del 1,5% in entrambi i gruppi in trattamento. Il cancro (definito come ogni nuovo tumore maligno) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs 9,5% rispettivamente.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

Pazienti con malattia renale cronica

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdo­miolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite.

Esami di laboratorio

In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l'incidenza è risultata dell'1,3 % per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/Kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/Kg in cani.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe: la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.

5

5.1

Categoria farmacoterapeutica: altre sostanze modificatrici dei lipidi.

Codice ATC: C10AX09

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

Meccanismo d’azione

Ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. Ezetimibe è attivo per via orale ed ha un meccanismo d'azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterole­mizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

L'ezetimibe si localizza sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi meccanismi distinti producono insieme una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolestero­lemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

E’ stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o le vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL.

La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica e anamnesi di evento SCA.

Efficacia clinica e sicurezza

In studi clinici controllati, ezetimibe somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), l’apolipoproteina B (Apo B) ed i trigliceridi (TG), e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con statine e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con statine.

Fra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l'obiettivo di C-LDL al basale (~82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe hanno raggiunto l'obiettivo di C-LDL all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le riduzioni corrispondenti del C-LDL sono state significativamente differenti (25% e 4% per ezetimibe vs placebo, rispettivamente). Inoltre ezetimibe, aggiunto ad una terapia con statine ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG, ed ha aumentato il C-HDL rispetto al placebo. Ezetimibe o il placebo aggiunti ad una terapia con statine hanno ridotto la proteina C-reattiva mediana del 10% o dello 0% dal basale, rispettivamente.

In due studi della durata di 12 settimane, controllati con placebo, randomizzati, a doppio cieco, su 1.719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha diminuito significativamente il C-totale (13%), il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e i TG (8%) ed ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Ezetimibe non ha inoltre avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di adrenocorticos­teroidi.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni.

L'obiettivo primario dello studio era quello di investigare l'effetto della terapia di associazione ezetimibe/ simvastatina sullo spessore delle tuniche intima e media (IMT) dell'arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora dimostrato l'impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare.

L’endpoint primario, il cambiamento dell'IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p = 0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tuniche intima e media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm, nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell'IMT della carotide era rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm).

Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento l'aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state consistenti con il suo profilo di sicurezza noto.

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 ragazzi e 79 ragazze), da 6 a 10 anni di età (età media di 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) o non familiare con valori basali di C-LDL compresi tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg o placebo per 12 settimane.

Alla settimana 12, ezetimibe ha diminuito significativamente il C-totale (- 21% vs. 0%), il C-LDL (-28% vs. –1%), l’Apo-B (-22% vs. –1%) e il C-non- HDL (-26% vs. 0%) rispetto al placebo. I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-6% vs. +8%, e +2% vs. +1%, rispettivamente).

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori) e 106 ragazze in post-menarca, da 10 a 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co-somministrati o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) co-somministrati in aperto per 20 settimane.

Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutte le dosi) ha diminuito significativamente il C-totale (38 % vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39 % vs 27 %) ed il C-non-HDL (47 % vs 33 %) rispetto alla simvastatina da sola (tutte le dosi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-17 % vs –12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati consistenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62 %) hanno raggiunto il goal terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25%). Alla settimana 53, fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni.

In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre la morbidità e la mortalità in età adulta.

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Prevenzione di Eventi Cardiovascolari

Il IMProved Reduction of Outcomes: Trial di Efficacia Internazionale Vytorin (IMPROVE-IT), è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo di 18.144 pazienti reclutati entro 10 giorni dall’ospedaliz­zazione per sindrome coronarica acuta (SCA; oppure infarto miocardico acuto [MI] o angina instabile [AI]). I pazienti avevano un C-LDL ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) al momento in cui hanno riportato la SCA se non stavano ricevendo una terapia ipolipemizzante o ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) se stavano assumendo una terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere o ezetimibe/sim­vastatina 10/40 mg (n=9.067) o simvastatina 40 mg (n=9.077) e sono stati seguiti per una media di 6,0 anni.

I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; 76% erano maschi, 84% erano caucasici e 27% erano diabetici. Il valore medio di C-LDL al momento dell’evento che qualificava lo studio è stato di 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per coloro in terapia ipolipemizzante (n=6.390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per coloro non precedentemente in terapia ipolipemizzante (n=11.594). Prima dell’ospedaliz­zazione per l’evento che qualificava la SCA, il 34% dei pazienti era in terapia con statina. In un anno, il C-LDL medio per i pazienti che hanno continuato la terapia è stato 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/sim­vastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. I valori lipidici sono stati generalmente valutati per i pazienti che sono rimasti in terapia per lo studio.

L’endpoint primario è stato un composito costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definito come infarto miocardico non fatale, documentata angina instabile che richiede ospedalizzazione o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica che richiede almeno 30 giorni dopo l’assegnazione del trattamento randomizzato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe, quando aggiunto a simvastatina produce in beneficio incrementale nel ridurre l’endpoint primario complessivo di morte cardiovascolare, MCE, e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2.572 pazienti su 9.067 (valore di Kaplan-Meier [KM] a 7-anni 32,72%) nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina e 2.742 pazienti su 9.077 (valore di Kaplan-Meier [KM] a 7-anni 34,67%) nel gruppo con simvastatina da sola. (Vedere Figura 1 e Tabella 1). Ci si aspetta che questo aumento del beneficio sia simile con la co-somministrazione di altre statine, dimostrando l’efficacia nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale non è cambiata nel gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 1).

C’è stato un beneficio complessivo rispetto a tutte le tipologie di ictus; tuttavia si è verificato un piccolo aumento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe/sim­vastatina rispetto a quello con simvastatina da sola (vedere Tabella 1). Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe co-somministrato con statine di maggiore potenza non è stato valutato in studi con risultati a lungo termine.

L’effetto del trattamento di ezetimibe/sim­vastatina è generalmente in linea con i risultati complessivi in molti sottogruppi, che includono sesso, età, etnia, anamnesi di diabete mellito, livello lipidico basale, precedente terapia a base di statina, precedente ictus e ipertensione.

Figura 1: Effetto di Ezetimibe/Sim­vastatina sull’Endpoint Primario Composito di Morte Cardiovascolare, Eventi Cardiovascolari Maggiori, o Ictus Non Fatale

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

Tabella 1

Eventi Cardiovascolari Maggiori dal Trattamento di Gruppo in Tutti i Pazienti Randomizzati in IMPROVE-IT

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

a 6% sono stati titolati fino a ezetimibe/sim­vastatina 10/80 mg.

b 27% sono stati titolati fino a simvastatina 80 mg.

c Kaplan-Meier stimata a 7 anni.

d include ictus ischemico o ictus di tipo non determinato.

Prevenzione di eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)

Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati ad una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4.620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e 63% erano di sesso maschile, 72% caucasici, 23% diabetici e, per quelli non in dialisi, la velocita media stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5 ml/min/1­,73 m2. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C-LDL medio al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il valore di C-LDL è stato ridotto dalla simvastatina 20 mg in mono-somministrazione del 26 % rispetto al placebo e del 38 % da ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg.

Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi “intention-to-treat” degli „eventi vascolari maggiori“ (MVE; definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizza­zione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composito analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1anno) a ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) così come i componenti di questo composito.

L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs. 639 nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16 % (p=0,001).

Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe sull’efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

Le singole componenti degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono mostrate nella Tabella 2. Ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto in modo significativo il rischio di ictus e di qualsiasi procedura di rivascolarizza­zione, con differenze numeriche non significative in favore di ezetimibe in associazione con simvastatina per infarto del miocardio non fatale e morte cardiaca.

Tabella 2

Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello SHARPa

a Analisi intention-to-treat su tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina o placebo al basale o a 1anno

b MAE; definiti come il composito di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi tipo di rivascolarizzazione

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione con simvastatina è stata più bassa tra i pazienti con un C-LDL più basso al basale (< 2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti e le corrispondenti riduzioni del rischio in questi due gruppi sono state attenuate.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote che sono stati trattati con atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi delle LDL. Ezetimibe somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), ha ridotto in maniera significativa il C-LDL del 15% rispetto all'aumento del dosaggio della monoterapia con simvastatina o atorvastatina da 40 ad 80 mg.

Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia)

In uno studio, in doppio cieco, controllato con placebo di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Alcuni pazienti erano in corso di trattamento con altri farmaci (per es., statine, resine). Ezetimibe ha diminuito in maniera significativa i due principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, del 21% e del 24% dal basale, rispettivamente. Gli effetti della riduzione dei livelli di sitosterolo sulla morbilità e la mortalità in questa popolazione non sono noti.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatina ed Ezetimibe per il Trattamento della Stenosi Aortica (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata mediana di 4,4 anni condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite una velocità di picco del flusso aortico misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

5.3

Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/Kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/Kg/die tuttavia, non sono stati osservati aumenti nell'incidenza di colelitiasi od altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l'uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio di effetto litogenico associato all'uso terapeutico di ezetimibe.

In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e statine gli effetti tossici sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell'esposizione a dosaggi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell'uomo (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2.000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi).

Documento reso disponibile da AIFA il 18/10/2019

In una serie di saggi in vivo ed in vitro l'ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenesi a lungo termine sull'ezetimibe sono stati negativi.

L'ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, nè ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L'ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1.000 mg/Kg/die. La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogenica nei ratti. In coniglie gravide è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere effetti letali per l'embrione.

6 informazioni farmaceutiche

6.1

Lattosio monoidrato,

Croscarmellosa sodica (E468),

Povidone k-30 (E1201),

Sodio laurilsolfato,

Magnesio stearato (E470b),

Polisorbato 80 (E433).

6.2

Non pertinente.

6.3

3 anni.

6.4

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Blister: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Flacone: Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5

Blister: blister alluminio-alluminio o alluminio-PVC/Aclar in confezioni da 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100, o 300 compresse.

Flacone in HDPE: flacone in HDPE bianco opaco con tappo bianco in polipropilene a prova di bambino, in confezioni da 30 e 100 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7

Accord Healthcare S.L.U.

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World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

8

045314010 – „10 Mg Compresse“ 7 Compresse In Blister Al/Al

045314022 – „10 Mg Compresse“ 10 Compresse In Blister Al/Al

045314034 – „10 Mg Compresse“ 14 Compresse In Blister Al/Al

045314046 – „10 Mg Compresse“ 20 Compresse In Blister Al/Al

045314059 – „10 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Al/Al

045314061 – „10 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Al/Al

045314073 – „10 Mg Compresse“ 50 Compresse In Blister Al/Al

045314085 – „10 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Al/Al

045314097 – „10 Mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Al/Al

045314109 – „10 Mg Compresse“ 300 Compresse In Blister Al/Al

045314111 – „10 Mg Compresse“ 7 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314123 – „10 Mg Compresse“ 10 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314135 – „10 Mg Compresse“ 14 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314147 – „10 Mg Compresse“ 20 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314150 – „10 Mg Compresse“ 28 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314162 – „10 Mg Compresse“ 30 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314174 – „10 Mg Compresse“ 50 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314186 – „10 Mg Compresse“ 98 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314198 – „10 Mg Compresse“ 100 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314200 – „10 Mg Compresse“ 300 Compresse In Blister Al/Pvc/Aclar

045314212 – „10 Mg Compresse“ 30 Compresse In Flacone Hdpe

045314224 – „10 Mg Compresse“ 100 Compresse In Flacone Hdpe

9

Data della prima autorizzazione: 22/01/2018

Data del rinnovo più recente: