EXEMESTANE MYLAN GENERICS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Exemestane Mylan Generics 25 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore bianco.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Exemestane è indicato per il trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con tumore mammario invasivo in fase precoce (EBC) positivo al recettore per l’estrogeno, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2–3 anni.

Exemestane è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post-menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia è progredita dopo trattamento con terapia anti-estrogenica. L'efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Pazienti adulti ed anziani

La dose raccomandata di exemestane equivale a 1 compressa da 25 mg da assumere per via orale una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con exemestane deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da exemestane) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore.

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con exemestane deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore.

Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Donne in pre-menopausa e nelle donne in gravidanza o in allattamento.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Exemestane non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa deve essere verificato valutando i livelli di LH, di FSH e di estradiolo.

Exemestane deve essere usato con cautela in pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.

Exemestane è un potente agente che riduce il livello di estrogeni, e, in seguito alla somministrazione, è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea ed un aumento della percentuale di fratture (vedere paragrafo 5.1). All’inizio del trattamento adiuvante con exemestane le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono avere una valutazione del trattamento di base della salute minerale delle ossa, in base alle attuali linee guida e alla pratica clinica. I pazienti con malattia in stadio avanzato devono avere una valutazione caso per caso della loro densità minerale ossea (BMD). Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densità minerale ossea, causata da exemestane, le pazienti in trattamento con exemestane devono essere attentamente monitorate e il trattamento, o la profilassi, per l'osteoporosi deve essere iniziato nelle pazienti a rischio.

Deve essere considerata una valutazione di routine dei livelli di 25 idrossi vitamina D prima dell'inizio del trattamento con inibitori dell'aromatasi, a causa della elevata prevalenza di carenza grave in donne con cancro al seno in fase iniziale. Le donne con carenza di vitamina D devono ricevere una supplementazione con vitamina D.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni compressa, cioè essenzialmente

‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi condotti in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l'inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell'exemestane.

In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l'AUC dell'exemestane fu ridotta del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di tale interazione non è stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP3A4, può ridurre l'efficacia dell'exemestane.

L'exemestane deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste esperienza clinica relativa all'uso concomitante di exemestane con altri farmaci antitumorali.

Exemestane non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione a exemestane durante la gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto exemestane è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'exemestane venga escreto nel latte materno. Exemestane non deve essere somministrato durante l'allattamento.

Donne in perimenopausa o in età fertile

E’ opportuno che il medico illustri la necessità di una adeguata contraccezione a donne in età fertile, incluse le donne in perimenopausa o che di recente sono entrate in postmenopausa fintanto che il loro stato di postmenopausa non sia stato completamente stabilito (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

A seguito dell'uso del farmaco, sono stati riportati casi di sonnolenza, torpore, astenia e capogiro. Le pazienti devono essere informate che se insorgono tali effetti, le capacità fisiche e/o mentali loro necessarie per la guida di autoveicoli o l'impiego di macchinari possono risultare alterate.

4.8 effetti indesiderati

Exemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con exemestane alla dose standard di 25 mg/die, e gli effetti indesiderati generalmente sono stati di gravità da lieve a moderata.

L'incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con exemestane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e stanchezza (16%).

L'incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,8% in tutta la popolazione di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (14%), e nausea (12%).

La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p.es. vampate di calore).

Gli effetti indesiderati riportati da studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencati di seguito per classe di organo e frequenza.

Le frequenze vengono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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() Include: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidità delle articolazioni.

(** ) In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata sono stati segnalati raramente casi di trombocitopenia e leucopenia. Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti che ricevevano exemestane, in particolare in quelle con linfopenia preesistente: tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in modo significativo nel tempo e non è stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mammario in fase iniziale.

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(†) Frequenza calcolata con la regola del 3/X

La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio Intergroup Exemestane Study (IES) sul carcinoma mammario in fase iniziale, indipendentemente dalla causalità, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia.

Nello studio IES, la frequenza di eventi ischemici cardiaci è stata del 4,5% vs 4,2% nelle pazienti trattate rispettivamente con exemestane e con tamoxifene. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per singoli eventi cardiovascolari tra cui ipertensione (9,9% vs 8,4%), infarto del miocardio (0,6% vs 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs 0,7%).

Nello studio IES, è stata riscontrata una maggiore frequenza di ipercolesterolemia nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (3,7% vs 2,1%).

In uno studio separato, randomizzato in doppio cieco che ha coinvolto donne in postmenopausa con cancro alla mammella in fase iniziale e a basso rischio in trattamento con exemestane (N=73) o placebo (N=73) per 24 mesi, è stata riscontrata una riduzione media del 7–9% del colesterolo HDL plasmatico nel gruppo trattato con exemestane rispetto ad un aumento dell’1% del gruppo trattato con placebo. E' stata inoltre osservata una riduzione del 5–6% dell'apolipopro­teina A1 nel gruppo trattato con exemestane rispetto ad una riduzione del 0–2% nel gruppo trattato con placebo. L’effetto sugli altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina B e lipoproteina-a) è stato molto simile nei due gruppi di trattamento. La valenza clinica di questi risultati non è chiara.

Nello studio IES, è stata riscontrata una maggiore frequenza di ulcera gastrica nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs <0,1%). La maggior parte dei pazienti nel braccio

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exemestane con ulcera gastrica era in terapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o aveva una precedente storia clinica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di exemestane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota quale sia la dose singola di exemestane che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalità è stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2.000 e 4.000 volte la dose raccomandata nell'uomo, calcolata sulla base di mg/m2. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio ed il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali ed un’attenta osservazione della paziente.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico. Inibitore delle aromatasi. Codice ATC: L02BG06.

Meccanismo di azione

Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell'aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l'enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l'inibizione dell'aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa, l'exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10–25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l'attività aromatasica corporea è ridotta del 98%.

Exemestane non possiede attività progestinica o estrogenica. E' stata osservata una leggera attività androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, l'exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell'aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando così la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.

Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto è atteso vista la classe farmacologica d'appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.

Efficacia e sicurezza clinica

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Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase iniziale

Nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, (IES) condotto su 4724 pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2–3 anni sono state randomizzate ad un successivo trattamento di 3–2 anni con exemestane (25 mg/die) o con tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni.

Studio IES Follow-up mediano a 52 mesi

Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2–3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. L'analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (Hazard Ratio 0,76, p=0,00015). L'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) è risultato evidente a prescindere dal coinvolgimento linfonodale o da una precedente chemioterapia.

Inoltre, Exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (Hazard Ratio 0,57, p=0,04158).

Nell'intera popolazione dello studio, è stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi) con un hazard ratio pari a 0,85 (log-rank test: p=0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di decesso in favore di exemestane. E' stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) per exemestane rispetto a tamoxifene quando corretto per i fattori prognostici pre determinati (ER, linfonodi, precedente chemioterapia, uso di TOS e di bifosfonati).

I risultati principali di efficacia di 52 mesi in tutte le pazienti (popolazione „intention to treat“) e nelle pazienti con recettori estrogenici positivi sono riassunti nella tabella sottostante:

Sopravvivenza libera da metastasi a distanza c

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Tutte pazienti

Pazienti ER+

le 248 /2352 (10.5%) 297 /2372 (12.5%) 0,83

194 /2023 (9.6%)

(0.70– 0,02621

0.98)

242 /2021 (12.0%) 0,78

0.95)

(0.65– 0,01123

Tutte pazienti

Pazienti ER+

le 222 /2352 (9.4%)

178 /2023 (8.8%)

262 /2372 (11.0%) 0,85

1.02)

(0.71– 0,07362

211 /2021 (10.4%) 0,84

1.02)

(0.68– 0,07569

* Log-rank test; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi;

a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa;

b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario;

c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario;

d La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa.

Nell'ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, l'hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale è stato 0,83 (log-rank test: p=0,04250), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di decesso del 17%.

I risultati di un sottostudio IES sull'osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con exemestane dopo 2–3 anni di terapia con tamoxifene si osserva una moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo l'incidenza di fratture in corso di trattamento valutata nei 30 mesi di trattamento è stata maggiore nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a quelle trattate con tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p=0,038).

I risultati di un sottostudio IES sull'endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione mediana dello spessore dell'endometrio del 33% nelle pazienti trattate con exemestane rispetto ad una variazione non rilevabile nelle pazienti trattate con tamoxifene. L'ispessimento endometriale, rilevato all'inizio del trattamento, si è normalizzato (< 5 mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane.

Studio IES Follow-up mediano di 87 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 87 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2–3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che nel periodo di studio osservato, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 16% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,84; p = 0,002).

Nel complesso, l'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente al DFS è risultato evidente a prescindere dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia o da una terapia ormonale. Non è stata mantenuta la significatività statistica in alcuni sottogruppi con campioni di piccole dimensioni. Questi hanno mostrato una tendenza a favore di exemestane in pazienti con più di 9 linfonodi positivi, o una precedente chemioterapia di tipo CMF. Nelle pazienti con stato linfonodale sconosciuto, un'altro tipo precedente di chemioterapia o uno stato sconosciuto/man­cante di precedente terapia ormonale è stata osservata una tendenza non statisticamente significativa a favore del tamoxifene.

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Inoltre, exemestane ha anche prolungato significativamente la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (hazard ratio 0,82, p=0,00263), e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

Exemestane ha anche ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale, anche se l'effetto non era statisticamente significativo in questo periodo di studio osservato (hazard ratio 0,74, p=0,12983). In tutta la popolazione di studio, è stata osservata una tendenza a una migliore sopravvivenza globale per exemestane (373 decessi) rispetto a tamoxifene (420 decessi) con un hazard ratio 0,89 (log rank test: p=0,08972), che rappresenta una riduzione dell'11% del rischio di morte in favore di exemestane. Quando vengono aggiustati i fattori pre-specificati prognostici (come, lo stato ER, lo stato linfonodale, la precedente chemioterapia, l'uso di terapia ormonale sostitutiva e l'uso di bifosfonati), una riduzione statisticamente significativa del 18% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza globale 0,82; Wald chi square test: p=0,0082) è stata osservata per exemestane rispetto al tamoxifene in tutta la popolazione di studio.

Nell'analisi aggiuntiva per il sottogruppo di pazienti con stato dei recettori per gli estrogeni positivo o sconosciuto, l'hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale è stato pari a 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), che rappresenta una riduzione del rischio di morte del 14% significativa dal punto di vista clinico e statistico.

I risultati di un sottostudio IES sull'osso, hanno dimostrato che le donne trattate con exemestane per 2 o 3 anni dopo 3–2 anni di trattamento con tamoxifene hanno manifestato una maggiore riduzione della densità minerale ossea durante il trattamento (variazione % media della densità minerale ossea (BMD) dal basale a 36 mesi: –3,37 [colonna vertebrale], – 2,96 [anca] per exemestane e – 1,29 [colonna vertebrale], – 2,02 [anca], per tamoxifene). Tuttavia, entro la fine del periodo di post-trattamento di 24 mesi sono state rilevate differenze minime nel cambiamento della BMD rispetto al valore basale in entrambi i gruppi di trattamento, con il braccio tamoxifene che manifestava riduzioni finali leggermente maggiori di BMD in tutti i siti. (variazione % media dal basale per BMD a 24 mesi dopo il trattamento – 2,17 [colonna vertebrale], – 3,06 [anca] per exemestane e – 3,44 [colonna vertebrale], –4,15 [anca] per tamoxifene).

Tutte le fratture riportate durante il trattamento e il follow-up sono state significativamente più numerose nel gruppo exemestane rispetto al gruppo tamoxifene (169 [7,3%] vs 122 [5,2%], p=0,004), ma nessuna differenza è stata notata nel numero di fratture segnalate come osteoporotiche.

Studio IES follow-up finale di 119 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 119 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2–3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene. Le analisi hanno mostrato che nel periodo di studio l’exemestane ha ridotto il rischio di recidiva del tumore mammario del 14% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0.86, p=0.00393). L'effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente al DFS è apparentemente indipendentemente dallo stato linfonodale o da una precedente chemioterapia.

L’exemestane ha inoltre prolungato significativamente la sopravvivenza libera da carcinoma mammario (hazard ratio 0.83, p<0.00152) e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (hazard ratio 0.86, p=0.02213). L’exemestane ha anche ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale, tuttavia l’effetto non è stato statisticamente significativo (hazard ratio 0.75, p=0.10707).

Nell’intera popolazione dello studio, la sopravvivenza globale non è stata statisticamente differente tra i due gruppi: 467 decessi (19.9%) verificatisi nel gruppo exemestane e 510 decessi (21.5%) nel gruppo tamoxifene (hazard ratio 0.91, p=0.15737, non normalizzato per test multipli). Per il sottogruppo di pazienti positivi al recettore per gli estrogeni o con stato recettoriale sconosciuto, rispetto al gruppo tamoxifene nel gruppo exemestane l’hazard ratio non normalizzato della sopravvivenza globale è stato 0.89 (log-rank test: p=0.07881).

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Nell’intera popolazione dello studio, per l’exemestane è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 14% del rischio di decesso (hazard ratio per OS 0.86; Wald chi square test: p=0.0257) rispetto al tamoxifene quando normalizzata per i fattori prognostici pre-specificati (p.e. stato ER, stato linfonodale, precedente chemioterapia, uso di HRT e uso di bifosfonati).

Nei pazienti trattati con exemestane è stata osservata un’incidenza inferiore, rispetto ai pazienti trattati solamente con tamoxifene, di altri tumori primitivi secondari (non mammari) (9.9% versus 12.4%).

Nello studio principale, che ha avuto per tutti i partecipanti un follow-up mediano di 119 mesi (0163.94) e una durata mediana del trattamento con exemestane di 30 mesi (0–40.41), l’incidenza delle fratture ossee è stata riportata nel gruppo di exemestane in 169 pazienti (7.3%) rispetto a 122 (5.2%) pazienti nel gruppo tamoxifene (p=0.004).

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

di decesso per carcinoma mammario.

c. La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di una metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario.

d. La sopravvivenza complessiva è definita come la comparsa di decesso per qualunque causa.

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata

In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si è dimostrato come exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

5.2 proprietà farmacocinetichea seguito della somministrazione orale l'exemestane viene assorbito rapidamente. la frazione di dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale è elevata. la biodisponibilità assoluta nell'uomo è sconosciuta, nonostante venga limitata da un ampio effetto di primo passaggio epatico. un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. la concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.

Il volume di distribuzione dell'exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20000 L. La cinetica è lineare e l'emivita terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. L'exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.

Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalità inattese.

L'exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell'isoenzima CYP 3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell'aldocheto­reduttasi seguita dalla coniugazione.

I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell'inibire l'aromatasi.

La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l'1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane C14-marcato venivano eliminati entro una settimana. La clearance dell'exemestane, non corretta per la biodisponibilità orale, è di circa 500 l/ora.

Popolazioni speciali

Età:

Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l'esposizione sistemica di exemestane e l'età dei soggetti.

Compromissione renale:

Documento reso disponibile da AIFA il 09/03/2021

In pazienti con grave compromissione renale (CLcr < 30 ml/min), l'esposizione sistemica all'exemestane è stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell'exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

Compromissione epatica:

In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l'esposizione dell'exemestane è 2–3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani. In considerazione del profilo di sicurezza dell'exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi tossicologici: I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all'attività farmacologica dell' exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all'esposizione massima nell'uomo, indicando scarsa rilevanza per l'uso clinico.

Mutagenicità: Exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleo nel topo. Nonostante in vitro exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non è stato clastogenico in due studi in vivo.

Tossicità riproduttiva: Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell'uomo alla dose di 25 mg/die. Non c'è stata evidenza di teratogenicità.

Carcinogenicità: In uno studio di carcinogenicità a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si è concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, è stato osservato un aumento dell'incidenza di neoplasmi epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato è considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell'incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento è considerato specie- e sesso-specifico e si è presentato a una dose che rappresenta una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell'uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Silice colloidale anidra

Crospovidone,

Ipromellosa 5cP

Magnesio stearato

Mannitolo

Cellulosa microcristallina

Polisorbato 80

Sodio amido glicolato (tipo A)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 5cP

Macrogol

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Talco

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari precauzioni di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister bianchi di Alluminio-PVC/PVdC

Confezioni contenenti 14, 15, 20, 30, 60, 90, 100 e 120 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

“25 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVCPVDC/AL

AIC n. 040886018

“25 mg compresse rivestite con film” 15 compresse in blister PVCPVDC/AL

AIC n. 040886020

“25 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVCPVDC/AL

AIC n. 040886032

“25 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVCPVDC/AL

AIC n. 040886044

“25 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVCPVDC/AL

AIC n. 040886057

“25 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVCPVDC/AL

AIC n. 040886069

“25 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVCPVDC/AL

AIC n. 040886071

“25 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister PVCPVDC/AL

AIC n. 040886083

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 luglio 2011

Data del rinnovo più recente: 24 novembre 2015

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