1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Evrysdi 0,75 mg/mL polvere per soluzione orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flacone contiene 60 mg di risdiplam in 2 g di polvere per soluzione orale.

Ogni mL di soluzione ricostituita contiene 0,75 mg di risdiplam.

Eccipienti con effetti noti

Ogni mL contiene 0,38 mg di sodio benzoato (E 211) e 2,97 mg di isomalto (E 953).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione orale. Polvere di colore giallo chiaro, giallo, giallo grigiastro, giallo verdastro o verde chiaro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Evrysdi è indicato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA) 5q in pazienti a partire da 2 mesi di età, con una diagnosi clinica di SMA di tipo 1, tipo 2 o tipo 3 o aventi da una a quattro copie di SMN2.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Evrysdi deve essere avviato da un medico con esperienza nella gestione della SMA.

Posologia

La dose giornaliera raccomandata di Evrysdi è determinata dall'età e dal peso corporeo (vedere Tabella 1). Evrysdi è assunto una volta al giorno per via orale dopo un pasto, all’incirca alla stessa ora ogni giorno.

Tabella 1. Regime posologico basato su età e peso corporeo

2

Non sono stati condotti studi sul trattamento con una dose giornaliera superiore a 5 mg.

Dosi ritardate o saltate

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta quanto prima se non sono ancora trascorse 6 ore dall’ora prevista per l’assunzione. In caso contrario, la dose dimenticata deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta il giorno successivo alla solita ora.

Nel caso in cui la dose non sia completamente ingerita o si verifichino episodi di vomito dopo l'assunzione di una dose di Evrysdi, non deve essere somministrata una dose ulteriore per compensare quella incompleta. La dose successiva deve essere assunta all'ora normalmente prevista.

Anziani

Sulla base di dati limitati nei soggetti a partire da 65 anni di età, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi su risdiplam in questa popolazione. Non è previsto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono state effettuate valutazioni sui pazienti con compromissione epatica severa, pertanto potrebbero avere un’aumentata esposizione a risdiplam (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di risdiplam nei pazienti pediatrici <2 mesi di età non sono ancora state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Prima di essere dispensato, Evrysdi deve essere ricostituito da un operatore sanitario.

Quest’ultimo dovrà illustrare al paziente o al caregiver le modalità di preparazione della dose giornaliera prescritta prima dell’assunzione della prima dose.

Evrysdi è assunto per via orale una volta al giorno, dopo un pasto, all'incirca alla stessa ora ogni giorno, utilizzando la siringa orale riutilizzabile in dotazione. Nei neonati allattati al seno, Evrysdi deve essere somministrato dopo l'allattamento. Evrysdi non deve essere miscelato con latte o latte artificiale.

Evrysdi deve essere assunto immediatamente dopo essere stato prelevato con la siringa orale. Qualora non venisse assunto entro 5 minuti, la dose nella siringa orale deve essere eliminata e ne dovrà essere preparata una nuova. Nel caso in cui Evrysdi si rovesci o entri in contatto con la cute, la zona interessata deve essere pulita con acqua e sapone.

Il paziente deve bere acqua dopo l'assunzione di Evrysdi, per assicurarsi che il medicinale sia stato completamente ingerito. Nel caso in cui il paziente non sia in grado di deglutire e abbia un sondino nasogastrico o gastrostomico in situ , Evrysdi può essere somministrato attraverso il sondino. Quest’ultimo deve essere risciacquato con acqua dopo la somministrazione del medicinale.

3

Selezione della siringa orale per la dose giornaliera prescritta:

Per il calcolo del volume della dose, è necessario considerare le gradazioni della siringa. Il volume del dosaggio deve essere arrotondato per eccesso o per difetto alla tacca più vicina segnata sulla siringa orale in uso.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Potenziale tossicità embrio-fetale

La tossicità embrio-fetale è stata osservata in studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). I pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informati dei rischi e devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose nelle donne, e 4 mesi dopo l'ultima dose negli uomini. Lo stato di gravidanza delle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo deve essere verificato prima di iniziare la terapia con Evrysdi (vedere paragrafo 4.6).

Potenziali effetti sulla fertilità maschile

Sulla base di studi condotti sugli animali, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per i 4 mesi successivi all'ultima dose di Evrysdi. Prima di iniziare il trattamento, si deve discutere con i pazienti con potenziale riproduttivo delle strategie di conservazione della fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Gli effetti di Evrysdi sulla fertilità maschile non sono stati studiati negli esseri umani.

Tossicità retinica

Gli effetti di Evrysdi sulla struttura retinica osservati negli studi di sicurezza non clinici non sono stati osservati in studi clinici su pazienti con SMA. Tuttavia, i dati a lungo termine sono ancora limitati. Pertanto, la rilevanza clinica di questi risultati non clinici a lungo termine non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.3).

Utilizzo con terapia genica SMA

Non sono disponibili dati di efficacia del trattamento con Evrysdi se usato in pazienti che hanno precedentemente ricevuto la terapia genica SMN1.

Eccipienti

Isomalto

Evrysdi contiene isomalto (2,97 mg per mL). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

4

Evrysdi contiene 0,375 mg di sodio benzoato per mL. Il sodio benzoato può aumentare l’ittero (ingiallimento della cute e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di vita).

Evrysdi contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ogni dose da 5 mg, cioè è essenzialmente „senza sodio“.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Risdiplam è metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici flavin monoossigenasi 1 e 3 (FMO1 e 3), nonché da enzimi del citocromo P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7. Risdiplam non è un substrato della proteina umana di resistenza multifarmaco 1 (MDR1).

Effetti di altri medicinali su risdiplam

La somministrazione concomitante di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un forte inibitore di CYP3A, con una singola dose orale da 6 mg di risdiplam non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sui parametri di farmacocinetica di risdiplam (aumento dell’11% dell'AUC, diminuzione del 9% della Cmax). Non sono necessari aggiustamenti della dose quando Evrysdi è somministrato insieme ad un inibitore di CYP3A.

Non sono previste interazioni farmaco-farmaco attraverso il percorso FMO1 e FMO3.

Effetti di risdiplam su altri medicinali

Risdiplam è un inibitore debole di CYP3A. Nei soggetti adulti sani, la somministrazione orale di risdiplam una volta al giorno per 2 settimane ha aumentato leggermente l'esposizione a midazolam, un substrato sensibile di CYP3A (AUC 11%; Cmax 16%). L'entità dell'interazione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose per i substrati di CYP3A.

Studi in vitro hanno dimostrato che risdiplam e il suo principale metabolita umano M1 non sono inibitori significativi di MDR1 umana, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, trasportatore di anioni organici 1 e 3 (OAT 1 e 3). Tuttavia, risdiplam e il suo metabolita sono inibitori in vitro del trasportatore umano di cationi organici 2 (OCT2) e dei trasportatori di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 e MATE2-K. Non è prevista alcuna interazione con i substrati OCT2 alle concentrazioni terapeutiche del farmaco. L'effetto della somministrazione concomitante di risdiplam sulla farmacocinetica dei substrati MATE1 e MATE2-K nell'uomo è sconosciuto. Sulla base di dati in vitro , risdiplam può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci eliminati tramite MATE1 o MATE2-K, come metformina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, si deve procedere a un monitoraggio delle tossicità correlate ai farmaci e, ove necessario, si deve considerare una riduzione del dosaggio del farmaco co-somministrato.

Non ci sono dati di efficacia o sicurezza a supporto dell'uso concomitante di risdiplam e nusinersen.

Non è stato studiato il potenziale effetto sinergico della somministrazione concomitante di risdiplam con farmaci retinotossici. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di farmaci concomitanti con tossicità retinica nota o sospetta.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Pazienti con potenziale riproduttivo

Contraccezione nei pazienti di sesso maschile e femminile

I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono rispettare i seguenti requisiti contraccettivi:

5

efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose;

Test di gravidanza

Lo stato di gravidanza delle pazienti con potenziale riproduttivo deve essere verificato prima dell'inizio della terapia con Evrysdi. Le donne in gravidanza devono essere informate in modo chiaro riguardo al potenziale rischio per il feto.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Evrysdi in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Evrysdi non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se risdiplam sia escreto nel latte materno. Studi condotti sui ratti mostrano che risdiplam è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché non sono noti i potenziali rischi per il neonato allattato al seno, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento.

Fertilità

Pazienti di sesso maschile

Risultati non clinici mostrano che la fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento. Negli organi riproduttivi di ratti e scimmie è stata osservata una degenerazione dello sperma e una riduzione del numero di spermatozoi (vedere paragrafo 5.3). Sulla base delle osservazioni raccolte negli studi sugli animali, si prevede che gli effetti sulle cellule spermatiche siano reversibili in caso di interruzione di risdiplam.

I pazienti possono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento o dopo un periodo libero da trattamento di almeno 4 mesi. I pazienti che desiderano avere un figlio dovrebbero interrompere il trattamento per un minimo di 4 mesi. Il trattamento può essere ripreso dopo il concepimento.

Pazienti di sesso femminile

Sulla base di dati non clinici (vedere paragrafo 5.3), non si prevede un impatto di risdiplam sulla fertilità femminile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Evrysdi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei pazienti con SMA a esordio infantile, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (48,4%), eruzione cutanea (27,4%) e diarrea (16,1%).

Nei pazienti con SMA a esordio tardivo, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici

6

con Evrysdi sono state piressia (21,7%), cefalea (20,0%), diarrea (16,7%) ed eruzione cutanea (16,7%).

Le reazioni avverse sopra elencate si sono verificate senza uno schema clinico o temporale identificabile e generalmente si sono risolte nonostante il trattamento in corso in pazienti con SMA a esordio infantile o tardivo.

Vedere anche il paragrafo 5.3 per gli effetti di Evrysdi osservati negli studi non clinici.

Tabella delle reazioni avverse

La categoria di frequenza corrispondente per ogni reazione avversa ai farmaci si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000). Le reazioni avverse ai farmaci derivanti da studi clinici (Tabella 2) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione eritematosa, eritema, dermatite, dermatite allergica, eruzione cutanea papulare, follicolite

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nellV.

7

4.9 sovradosaggio

Non esiste un antidoto noto per l’assunzione di una dose eccessiva di Evrysdi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sorvegliato attentamente e devono essere fornite cure di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri medicinali per le affezioni del sistema muscolo-scheletrico Codice ATC: M09AX10

Meccanismo d’azione

Risdiplam è un modificatore dello splicing del pre-mRNA del gene SMN2 (fattore di sopravvivenza del motoneurone 2). Il farmaco ha lo scopo di trattare la SMA causata da mutazioni del gene SMN1 nel cromosoma 5q, che porta alla carenza di proteina SMN. Il deficit della proteina SMN funzionale è direttamente collegato alla fisiopatologia della SMA che comprende la perdita progressiva dei motoneuroni e la debolezza muscolare. Risdiplam corregge lo splicing di SMN2 per spostare l'equilibrio dall'esclusione dell'esone 7 alla sua inclusione nella trascrizione dell'mRNA, portando ad una maggiore produzione di proteina SMN funzionale e stabile. In questo modo, risdiplam agisce sul trattamento della SMA aumentando e sostenendo i livelli di proteina SMN funzionale.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici, risdiplam ha portato ad un aumento dei livelli di proteina SMN nel sangue, con una variazione mediana 2 volte superiore rispetto al basale, entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. L'aumento si è mantenuto costante per tutto il periodo di trattamento (di almeno 12 mesi) in tutti i tipi di SMA.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia di Evrysdi nel trattamento di pazienti con SMA a esordio infantile (SMA di tipo 1) e tardivo (SMA di tipo 2 e 3) è stata valutata in 2 studi clinici principali, FIREFISH e SUNFISH. I pazienti con una diagnosi clinica di SMA di tipo 4 non sono stati studiati negli studi clinici.

SMA a esordio infantile

Lo studio BP39056 (FIREFISH) è uno studio in aperto, diviso in due parti, atto a valutare l'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Evrysdi nei pazienti sintomatici con SMA di tipo 1 (tutti i pazienti avevano una malattia geneticamente confermata con 2 copie del gene SMN2 ). La Parte 1 dello studio FIREFISH è stata concepita come parte dello studio per la determinazione della dose. La Parte 2 dello studio, di conferma, ha valutato l'efficacia di Evrysdi. I pazienti della Parte 1 non hanno partecipato alla Parte 2.

L’endpoint di efficacia principale era la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi, come misurato dalla voce 22 della scala di motricità Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Terza edizione (BSID-III), dopo 12 mesi di trattamento.

FIREFISH Parte 2

Nella parte 2 dello studio FIREFISH, sono stati arruolati 41 pazienti con SMA di tipo 1. L'età mediana di insorgenza dei segni e dei sintomi clinici della SMA di tipo 1 era di 1,5 mesi (intervallo: 1,0–3,0 mesi), i pazienti erano per il 54% di sesso femminile, per il 54% caucasici e per il 34% asiatici. L'età mediana al momento dell'arruolamento era di 5,3 mesi (intervallo: 2,2–6,9 mesi) e il tempo mediano

8

tra l'insorgenza dei sintomi e la prima dose era di 3,4 mesi (intervallo: 1,0–6,0 mesi). Al basale, il punteggio mediano della scala di valutazione Children's Hos­pital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) era di 22,0 punti (intervallo: 8,0–37,0) e il punteggio mediano del Modulo 2 dell’Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE-2) era di 1,0 (intervallo: 0,0–5,0).

L'endpoint primario era costituito dalla percentuale di pazienti con la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi dopo 12 mesi di trattamento (scala di motricità BSID-III, voce 22). Gli endpoint principali di efficacia dei pazienti trattati con Evrysdi vengono mostrati nella Tabella 3.

Abbreviazioni: CHOP-INTEND = Children's Hos­pital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders ; HINE-2 = Modulo 2 dell’Hammersmith Infant Neurological Examination.

a Il valore p è basato su un test binomiale esatto a una coda. Il risultato è stato comparato a una soglia del 5%.

b Secondo HINE-2: aumento di ≥2 punti [o punteggio massimo] della capacità di calciare, OPPURE aumento di ≥1 punto delle tappe motorie del controllo della testa, del rotolamento, della seduta, del gattonamento, dello stare in piedi o del camminare, E il miglioramento in più categorie di tappe motorie rispetto a un peggioramento è definito come responder per questa analisi.

c Lo stare seduti senza supporto include i pazienti che hanno raggiunto una „seduta stabile“ (15%, 6/41) e "pivot (ruota su se stesso)” (10%, 4/41) come valutato dall'HINE-2.

d Supportare il peso o stare in piedi con supporto comprende i pazienti che hanno raggiunto il „supporto del peso“ (17%, 7/41) e lo „stare in piedi con un supporto“ (5%, 2/41) come valutato dall'HINE-2.

e Un evento soddisfa l’endpoint della ventilazione permanente definita come tracheostomia o ≥16 ore di ventilazione non invasiva al giorno o intubazione per >21 giorni consecutivi in assenza o a seguito della risoluzione di un evento acuto reversibile. Tre pazienti hanno raggiunto l’endpoint della ventilazione permanente prima del Mese 12. Tutti e 3 i pazienti hanno ottenuto un aumento di almeno 4 punti del loro punteggio CHOP-INTEND rispetto al basale.

f Include i pazienti che sono stati alimentati esclusivamente per via orale (28 pazienti in totale) e quelli che sono stati alimentati per via orale in combinazione con un sondino di alimentazione (6 pazienti in totale) al Mese 12.

9

I pazienti con SMA a esordio infantile non trattati non sarebbero mai in grado di stare seduti senza supporto e solo il 25% sopravvivrebbe senza una ventilazione permanente oltre i 14 mesi di età.

+ Censurato: un paziente nella Parte 2 è stato censurato perché ha partecipato alla visita del mese 12 in anticipo, un paziente nella Parte 1 è stato censurato dopo aver interrotto il trattamento ed è deceduto 3,5 mesi dopo.

10

Documento reso disponibile da AIFA il 06/05/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

FIREFISH – Parte 1

L'efficacia di Evrysdi nei pazienti con SMA di tipo 1 è supportata anche dai risultati di FIREFISH -Parte 1. Per i 21 pazienti della Parte 1, le caratteristiche al basale erano coerenti con i pazienti sintomatici con SMA di tipo 1. L'età mediana all'arruolamento era di 6,7 mesi (intervallo: 3,3–6,9 mesi) e il tempo mediano tra l'insorgenza dei sintomi e la prima dose era di 4,0 mesi (intervallo: 2,05,8 mesi).

Un totale di 17 pazienti ha ricevuto la dose terapeutica di Evrysdi (dose selezionata per la Parte 2). Dopo 12 mesi di trattamento, il 41% (7/17) di questi pazienti è stato in grado di stare seduto autonomamente per almeno 5 secondi (BSID-III, voce 22). Dopo 24 mesi di trattamento, altri 3 pazienti che hanno ricevuto la dose terapeutica sono stati in grado di stare seduti in modo indipendente per almeno 5 secondi, portando il totale dei pazienti che hanno raggiunto questa tappa motoria a 10 (59%).

Dopo 12 mesi di trattamento, il 90% (19/21) dei pazienti era vivo e libero da eventi (senza ventilazione permanente) e aveva raggiunto i 15 mesi di età o più. Dopo un minimo di 24 mesi di trattamento, l'81% (17/21) dei pazienti era vivo e libero da eventi e ha raggiunto l'età di 28 mesi o più (mediana 32 mesi; intervallo 28–45 mesi), vedere Figura 1. Tre pazienti sono morti durante il trattamento e un paziente è deceduto 3,5 mesi dopo la sua interruzione.

SMA a esordio tardivo

Lo studio BP39055 (SUNFISH), è uno studio multicentrico in 2 parti volto a valutare l'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Evrysdi in pazienti con SMA di tipo 2 o 3 di età compresa tra 2 e 25 anni. La Parte 1, esplorativa, mirava alla selezione della dose e la Parte 2, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, era la parte confirmatoria. I pazienti della Parte 1 non hanno partecipato alla Parte 2.

L’endpoint primario è stato la variazione, rispetto al basale, del punteggio della scala Motor Function Measure-32 (MFM32) al Mese 12. La MFM32 ha la capacità di valutare un'ampia gamma di funzioni motorie in una vasta popolazione di pazienti con SMA. Il punteggio totale della MFM32 è espresso in percentuale (intervallo: 0–100) del punteggio massimo possibile, con punteggi più alti che indicano una maggiore funzione motoria.

SUNFISH – Parte 2

SUNFISH – Parte 2 è la parte dello studio SUNFISH randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, che ha arruolato 180 pazienti non ambulanti con SMA di tipo 2 (71%) o di tipo 3 (29%). I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 per ricevere Evrysdi alla dose terapeutica (vedere paragrafo 4.2) o placebo. La randomizzazione è stata stratificata per gruppi di età (da 2 a 5, da 6 a 11, da 12 a 17, da 18 a 25 anni).

L'età mediana dei pazienti all'inizio del trattamento era di 9,0 anni (intervallo 2–25 anni), il tempo mediano tra l'insorgenza dei sintomi iniziali della SMA e il primo trattamento era di 102,6 (1–275) mesi. Complessivamente, il 30% aveva un'età compresa tra i 2 e i 5 anni, il 32% tra i 6 e gli 11 anni, il 26% tra i 12 e i 17 anni e il 12% tra i 18 e i 25 anni al momento dell’arruolamento in studio. Dei 180 pazienti inclusi nello studio, il 51% era di sesso femminile, il 67% di etnia caucasica e il 19% asiatica. Al basale, il 67% dei pazienti presentava scoliosi (32% dei pazienti con scoliosi severa). I pazienti avevano un punteggio medio al basale della MFM32 di 46,1 e un punteggio della scala RULM (Revised Upper Limb Module ) di 20,1. Le caratteristiche demografiche al basale sono state bilanciate

11

tra il braccio Evrysdi e il braccio placebo ad eccezione della scoliosi (63% dei pazienti nel braccio Evrysdi e 73% dei pazienti nel gruppo di controllo con placebo).

L'analisi primaria per SUNFISH – Parte 2, la variazione rispetto al basale del punteggio totale della MFM32 al Mese 12, ha mostrato una differenza clinicamente e statisticamente significativa tra i pazienti trattati con Evrysdi e quelli con placebo. I risultati dell'analisi primaria e i principali endpoint secondari vengono mostrati nella Tabella 4, Figura 3 e Figura 4.

LS = minimi quadrati

1. In base alla regola dei dati mancanti per la MFM32, 6 pazienti sono stati esclusi dall'analisi (Evrysdi n=115; controllo con placebo n=59).

2. I dati sono stati analizzati utilizzando un modello misto per misure ripetute con il punteggio totale del basale, il trattamento, la visita, la fascia d'età, il rapporto tra trattamento e visita e il rapporto tra basale e visita.

3. Dati analizzati utilizzando la regressione logistica con il punteggio basale totale, il trattamento e la fascia d'età.

4. Il valore p aggiustato è stato ottenuto per gli endpoint inclusi nel test gerarchico ed è stato derivato sulla base di tutti i valori p dagli endpoint in ordine di gerarchia fino all'attuale endpoint.

5. In base alla regola dei dati mancanti per la RULM, 3 pazienti sono stati esclusi dall'analisi (Evrysdi n=119; controllo con placebo n=58).

Al termine dei 12 mesi di trattamento, 117 pazienti hanno continuato a ricevere Evrysdi. Al momento dell'analisi di 24 mesi, questi pazienti trattati con Evrysdi per 24 mesi hanno manifestato, nel complesso, un mantenimento del miglioramento della funzione motoria tra il 12° e il 24° mese. La variazione media rispetto al basale per la MFM32 è stata di 1,83 (95% IC: 0,74, 2,92) e per la RULM è stata di 2,79 (95% IC: 1,94, 3,64).

12

1Differenza media dei minimi quadrati (LS) per la variazione rispetto al basale nel punteggio della MFM32 [95% IC].

1Differenza media dei minimi quadrati (LS) per la variazione rispetto al basale nel punteggio della RULM [95% IC].

SUNFISH – Parte 1

L'efficacia in pazienti con SMA a esordio tardivo è stata supportata anche dai risultati della Parte 1, la parte di selezione della dose di SUNFISH. Nella Parte 1, sono stati arruolati 51 pazienti con SMA di tipo 2 e 3 (inclusi 7 pazienti ambulanti) di età compresa tra i 2 e i 25 anni. Dopo 1 anno di trattamento,

13

si è registrato un miglioramento clinicamente significativo della funzione motoria misurata dalla MFM32, con una variazione media rispetto al basale di 2,7 punti (95% IC: 1,5, 3,8). Il miglioramento della MFM32 è stato mantenuto fino a 2 anni dopo il trattamento (variazione media di 2,7 punti [95% IC: 1,2, 4,2]).

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Evrysdi in un sottogruppo della popolazione pediatrica per atrofia muscolare spinale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici sono stati caratterizzati in soggetti adulti sani e in pazienti con SMA.

Dopo la somministrazione del trattamento come soluzione orale, la farmacocinetica di risdiplam era approssimativamente lineare tra 0,6 e 18 mg. La farmacocinetica di risdiplam è stata meglio descritta da un modello di assorbimento a tre compartimenti, con distribuzione a due compartimenti ed eliminazione di primo ordine. Il peso corporeo e l'età hanno mostrato di avere un effetto significativo sulla farmacocinetica.

L'esposizione stimata (AUC0–24hmedia) per i pazienti con SMA a esordio infantile (età 2–7 mesi all’arruolamento) alla dose terapeutica di 0,2 mg/kg una volta al giorno era di 1930 ng.h/mL. L'esposizione stimata per i pazienti con SMA a esordio tardivo (2–25 anni all’arruolamento) nello studio SUNFISH (Parte 2) alla dose terapeutica (0,25 mg/kg una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo <20 kg; 5 mg una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥20 kg) è stata di 2070 ng.h/mL. La concentrazione massima osservata (Cmax media) era di 194 ng/mL a 0,2 mg/kg in FIREFISH e di 120 ng/mL in SUNFISH – Parte 2.

Assorbimento

Risdiplam è stato rapidamente assorbito a digiuno con un tmax plasmatico che varia da 1 a 4 ore dopo la somministrazione orale. Sulla base di dati limitati (n=3), gli alimenti (colazione ad alto contenuto di grassi e calorie) non hanno avuto alcun effetto rilevante sull'esposizione a risdiplam. Negli studi clinici, risdiplam è stato somministrato in concomitanza di un pasto mattutino o dopo l'allattamento.

Distribuzione

Risdiplam si distribuisce uniformemente in tutte le parti del corpo, compreso il sistema nervoso centrale (SNC) attraversando la barriera emato-encefalica, portando così ad un aumento della proteina SMN nel SNC e in tutto il corpo. Le concentrazioni di risdiplam nel plasma e la proteina SMN nel sangue riflettono la sua distribuzione e gli effetti farmacodinamici nei tessuti come il cervello e il muscolo.

Le stime dei parametri farmacocinetici della popolazione sono state di 98 L per il volume centrale apparente di distribuzione, 93 L per il volume periferico e 0,68 L/ora per la clearance intercomparti­mentale.

Risdiplam è legato prevalentemente all'albumina sierica, senza alcun legame con l’alfa-1 glicoproteina acida, con una frazione libera dell'11%.

Biotrasformazione

Risdiplam è metabolizzato principalmente da FMO1 e FMO3, nonché da CYP 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7.

La somministrazione concomitante di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, con una singola dose orale di 6 mg di risdiplam non ha mostrato alcun effetto clinicamente

14

rilevante sulla farmacocinetica di risdiplam (aumento dell’11% dell'AUC, diminuzione del 9% della Cmax).

Eliminazione

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno stimato una clearance apparente (CL/F) di 2,6 L/ora per risdiplam.

L'emivita effettiva di risdiplam è stata di circa 50 ore nei pazienti con SMA.

Risdiplam non è un substrato della proteina umana di resistenza multifarmaco 1 (MDR1).

Circa il 53% della dose (14% risdiplam invariato) è stato escreto nelle feci e il 28% nelle urine (8% risdiplam invariato). Il farmaco immodificato è stato il componente principale trovato nel plasma, pari all'83% del materiale farmacologico in circolazione. Il metabolita farmacologicamente inattivo M1 è stato identificato come il principale metabolita in circolazione.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Il peso corporeo e l'età sono stati identificati come covariate nell'analisi farmacocinetica di popolazione. La dose è quindi aggiustata in base all'età (al di sotto/di sopra dei 2 anni) e al peso corporeo (fino a 20 kg) per ottenere un'esposizione simile in tutte le fasce di età e peso corporeo. Non sono disponibili dati in pazienti di età inferiore ai 2 mesi.

Popolazione anziana

Non sono stati condotti studi dedicati alla farmacocinetica in pazienti con SMA di età superiore ai 60 anni. I soggetti senza SMA fino a 69 anni di età sono stati inclusi negli studi clinici sulla farmacocinetica, e i dati indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti fino a 69 anni di età.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi per analizzare la farmacocinetica di risdiplam in pazienti con compromissione renale. L'eliminazione di risdiplam come entità invariata attraverso l'escrezione renale è di entità ridotta (8%).

Compromissione epatica

La compromissione epatica lieve e moderata non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di risdiplam. Dopo una singola somministrazione orale di 5 mg di risdiplam, i rapporti medi per Cmax e AUC erano di 0,95 e 0,80 in soggetti con compromissione epatica lieve (n=8) e 1,20 e 1,08 in soggetti con compromissione epatica moderata (n=8) rispetto ai controlli in soggetti sani corrispondenti (n=10). La sicurezza e la farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa non sono state studiate.

Etnia

La farmacocinetica di risdiplam non differisce in soggetti giapponesi e caucasici.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Riduzione della fertilità

Il trattamento con risdiplam è stato associato all'arresto delle cellule germinali maschili nei ratti e nelle scimmie senza margini di sicurezza basati sulle esposizioni sistemiche a un livello senza effetto avverso osservabile (NOAEL). Questi effetti hanno portato alla degenerazione degli spermatociti, alla

15

degenerazione/ne­crosi dell'epitelio seminifero e all'oligo/aspermia nell'epididimo. Gli effetti di risdiplam sugli spermatozoi sono probabilmente correlati ad un'interferenza di risdiplam sul ciclo di divisione cellulare, che è specifica di questa fase ed è considerata reversibile. Non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi femminili in ratti e scimmie dopo il trattamento con risdiplam.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce con la somministrazione concomitante di risdiplam. L'arresto degli spermatozoi e il potenziale embriotossico in fase di trattamento erano già stati identificati in altri studi sulla di tossicità su ratti e scimmie. Non vi era alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile in due studi in cui i ratti sono stati fatti accoppiare, sia a seguito del completamento di un periodo di trattamento di 13 settimane a partire dallo svezzamento, o 8 settimane dopo il completamento di un periodo di trattamento di 4 settimane a partire da 4 giorni di età.

Effetto sulla struttura della retina

Il trattamento cronico delle scimmie con risdiplam ha dimostrato un effetto sulla retina in termini di degenerazione del fotorecettore a partire dalla zona periferica della retina. Alla cessazione del trattamento, gli effetti sul retinogramma erano parzialmente reversibili, mentre la degenerazione del fotorecettore non si è arrestata. Gli effetti sono stati monitorati da tomografia a coerenza ottica (OCT) e mediante elettroretinografia (ERG). Gli effetti sono stati osservati con esposizioni 2 volte superiori all'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica, senza margine di sicurezza basato su esposizioni sistemiche al NOAEL. Non sono stati osservati risultati di questo tipo in ratti albini o pigmentati, all’esposizione cronica con risdiplam a dosi superiori a quelle della scimmia.

Effetto sui tessuti epiteliali

Nei ratti e nelle scimmie trattati con risdiplam erano evidenti effetti sull’istologia di cute, laringe e palpebra, nonché sul tratto gastrointestinale. Si sono osservati cambiamenti con dosi elevate per 2 settimane e più. Esponendo le scimmie a un trattamento cronico per 39 settimane, la NOAEL corrispondeva a un'esposizione 2 volte superiore alla dose terapeutica media negli esseri umani.

Effetto sui parametri ematologici

Nel test del micronucleo del midollo osseo per esposizione acuta nei ratti, è stata osservata una riduzione di oltre il 50% del rapporto tra eritrociti policromatici (giovani) e normocromatici (adulti), indicativa di una sostanziale tossicità a carico del midollo osseo, a seguito di una dose elevata con un'esposizione superiore a 15 volte rispetto a quella media nell'uomo alla dose terapeutica. A seguito di un trattamento più lungo di 26 settimane nei ratti, i margini di esposizione alla NOAEL sono stati superiori di circa 4 volte l'esposizione media negli esseri umani alla dose terapeutica.

Genotossicità

Risdiplam non è risultato mutageno nel saggio di reversione delle mutazioni batteriche. In cellule di mammifero in vitro e nel midollo osseo di ratti, risdiplam aumenta la frequenza delle cellule contenenti micronuclei. L’induzione di micronuclei nel midollo osseo è stata osservata in diversi studi di tossicità nei ratti (animali adulti e giovani).

La NOAEL in tutti gli studi è associata ad un'esposizione di circa 1,5 volte l'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica. I dati indicano che questo effetto è indiretto e secondario ad un’interferenza di risdiplam sul ciclo di divisione cellulare. Risdiplam non danneggerebbe in modo diretto il DNA.

Tossicità riproduttiva

Negli studi su ratti femmine gravide in trattamento con risdiplam, si è evidenziata una tossicità embrio-fetale, con peso fetale inferiore e sviluppo ritardato. La NOAEL per questo effetto è stata circa 2 volte superiore ai livelli di esposizione raggiunti alla dose terapeutica di risdiplam nei pazienti. Negli studi con conigli femmine gravide sono stati osservati effetti dismorfogenici a esposizioni anche

16

associate a tossicità materna; questi consistevano in quattro feti (4%) da 4 cucciolate (22%) con idrocefalia. La NOAEL era circa 4 volte i livelli di esposizione raggiunti alla dose terapeutica di risdiplam nei pazienti.

In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti trattati quotidianamente con risdiplam, il farmaco ha causato un leggero ritardo nella lunghezza della gestazione. Studi in ratti femmine gravide e in allattamento hanno dimostrato che risdiplam attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte.

Cancerogenicità

È in corso uno studio di cancerogenicità sui ratti della durata di 2 anni. Uno studio volto a valutare il trattamento su topi transgenici rasH2 per 6 mesi non ha generato alcuna evidenza relativa a un potenziale cancerogeno.

Studi su animali giovani

I dati relativi agli animali giovani non rivelano alcun pericolo particolare per l'uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

mannitolo (E 421)

isomalto (E 953)

aroma di fragola

acido tartarico (E 334)

sodio benzoato(E 211)

macrogol/glicole polietilenico 6000 sucralosio

acido ascorbico (E 300) disodio edetato diidrato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Polvere per soluzione orale

2 anni

Soluzione orale ricostituita

64 giorni, conservata in frigorifero (2 °C-8 °C).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere per soluzione orale

Conservare nel flacone originale di vetro ambrato per proteggere il medicinale dalla luce.

Soluzione orale ricostituita

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

17

Conservare la soluzione orale nel flacone originale di vetro ambrato per proteggerla dalla luce e tenere il flacone sempre in posizione verticale con il tappo ben chiuso.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato di tipo III con tappo a vite a prova di bambino e sigillo.

Ogni confezione contiene: un flacone, 1 adattatore a pressione per il flacone, due siringhe orali ambrate graduate da 6 mL riutilizzabili e due siringhe orali ambrate graduate da 12 mL riutilizzabili.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Evrysdi polvere deve essere ricostituita in soluzione orale da un operatore sanitario (es. farmacista) prima di essere dispensata.

Preparazione

Si deve prestare attenzione nella manipolazione di Evrysdi polvere per soluzione orale (vedere paragrafo 4.4). Evitare l'inalazione e il contatto diretto di cute o mucose con la polvere secca e la soluzione ricostituita.

Indossare guanti monouso durante la ricostituzione e mentre si pulisce la superficie esterna del flacone/tappo, nonché la superficie di lavoro dopo la ricostituzione. In caso di contatto, detergere accuratamente con acqua e sapone; sciacquare gli occhi con acqua.

Istruzioni per la ricostituzione

1. Battere delicatamente il fondo del flacone di vetro chiuso per disperdere la polvere.

2. Rimuovere il tappo. Non gettarlo.

3. Versare con cura 79 mL di acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabili nel flacone di Evrysdi per produrre la soluzione orale di 0,75 mg/mL.

4. Tenere il flacone del medicinale sul tavolo con una mano. Inserire l'adattatore a pressione per flacone nell'apertura spingendolo verso il basso con l'altra mano. Assicurarsi che l'adattatore sia completamente premuto contro la bocca del flacone di vetro.

5. Posizionare nuovamente il tappo sul flacone e chiuderlo bene. Assicurarsi che sia completamente chiuso e poi agitare per 15 secondi e attendere per 10 minuti. Quando la soluzione apparirà chiara, agitare nuovamente per altri 15 secondi.

6. Scrivere la data di scadenza della soluzione sull'etichetta del flacone e sulla confezione (la data di scadenza si riferisce a 64 giorni dopo la ricostituzione [il giorno della ricostituzione è conteggiato come giorno 0]). Riporre il flacone nella confezione originale insieme alle siringhe (in sacchetti), al foglio illustrativo e alle Istruzioni per l’uso.

Smaltire il medicinale rimanente 64 giorni dopo la ricostituzione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen,

Germania

18

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1531/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali, http://www. ema. europa.eu.

19

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL'AUTORIZZA­ZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

20

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen,

Germania

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

21