Riassunto delle caratteristiche del prodotto - EVEROLIMUS TAM
1. denominazione del medicinale
Everolimus TAM 2,5 mg compresse
Everolimus TAM 5 mg compresse
Everolimus TAM 10 mg compresse
2. composizione qualitativa e quantitativa
Everolimus TAM 2,5 m g co m p resse
Ogni compressa contiene 2,5 mg di everolimus.
Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa contiene 74,5 mg di lattosio.
Everolimus TA M 5 m g co mpresse
Ogni compressa contiene 5 mg di everolimus
Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa contiene 149 mg di lattosio.
Everolimus TAM 10 m g co mpresse
Ogni compressa contiene 10 mg di everolimus
Ogni compressa contiene 298 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa.
Everolimus TAM 2,5 m g co mpresse
Compresse bianco-giallastre, di forma allungate, approssimativamente 10 mm di lunghezza, 4 mm di larghezza e 3 mm di altezza, con impresso “2,5” su un lato.
Everolimus TAM 5 m g co mpresse
Compresse bianco-giallastre, di forma allungate, approssimativamente 12 mm di lunghezza, 5 mm di larghezza e 4 mm di altezza, con impresso “5” su un lato.
Everolimus TAM 10 m g co mpresse
Compresse bianco-giallastre, di forma allungate, approssimativamente 15 mm di lunghezza, 6 mm di larghezza e 5 mm di altezza, con impresso “10” su un lato.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
T u m ori neur oendocrini di ori g ine panc r eatica
Everolimus TAM è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Everolimus TAM deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali.
Posolo g ia
Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Per i differenti regimi di dosaggio Everolimus TAM è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e
10 mg.
La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile.
Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.
Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse
La gestione di sospette reazioni avverse gravi e/o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o una temporanea interruzione di Everolimus TAM. Per reazioni avverse di Grado 1, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la riduzione della dose è necessaria, la dose raccomandata è 5 mg/die e non deve essere più bassa di 5 mg/die.
La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4).
Tabella 1 Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Everolimus TAM
| Reazione avversa | Gravità1 | Aggiustamento della dose di Everolimus TAM |
| Polmonite non infettiva | Grado 2 | Considerare l’interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. Sospendere il trattamento se non c’è un recupero entro 4 settimane. |
| Grado 3 | Interrompere il trattamento fino a che i sintomi ritornino a Grado ≤ 1. Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia. | |
| Grado 4 | Sospendere il trattamento. | |
| Stomatite | Grado 2 | Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento alla stessa dose. Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. |
| Grado 3 | Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. | |
| Grado 4 | Sospendere il trattamento. | |
| Altre tossicità non-ematologiche (esclusi eventi metabolici) | Grado 2 | Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento alla stessa dose. Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere il trattamento fino al recupero a Grado ≤ 1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. |
| Grado 3 | Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤ 1. Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della | |
| Grado 4 | tSeorsap eian.dere il trattamento. | |
| Eventi metabolici | Grado 2 | Non è richiesto un aggiustamento della dose. |
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Documento reso disponibile da AIFA il 14/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| (per esempio iperglicemia, dislipidemia) | Grado 3 | Temporanea interruzione della dose. Riprendere il trattamento a 5 mg die. |
| Grado 4 | Sospendere il trattamento. | |
| Trombocitopenia | Grado 2 (<75, ≥50×109/l) | Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤ 1 (≥75×109/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose. |
| Grado 3 e 4 (<50×109/l) | Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤ 1 (≥75×109/l). Riprendere il trattamento a 5 mg die. | |
| Neutropenia | Grado 2 (≥1×109/l) | Non è richiesto un aggiustamento della dose. |
| Grado 3 (<1, ≥0,5×109/l) | Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤ 2 (≥1×109/l). Riprendere il trattamento alla stessa dose. | |
| Grado 4 (<0,5×109/l) | Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤ 2 (≥1×109/l). Riprendere il trattamento a 5 mg die. | |
| Neutropenia febbrile | Grado 3 | Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤ 2 (≥1,25×109/l) e assenza di febbre. Riprendere il trattamento a 5 mg die. |
| Grado 4 | Sospendere il trattamento. | |
| 1 Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3,0 | ||
C ategorie partico l ari di paz i en t i
Pazienti anziani (≥65 anni di età)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) – la dose raccomandata è 7,5 mg al giorno.
Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) – la dose raccomandata è 5 mg al giorno.
Compromissione epatica grave (Child-Pugh C) – Everolimus TAM è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. In questo caso, non deve essere superata la dose di 2,5 mg al giorno.
Devono essere apportati aggiustamenti della dose se la condizione epatica (Child-Pugh) del paziente cambia durante il trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Everolimus TAM nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di so mm inis t ra z ione
Everolimus TAM deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Everolimus TAM devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
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Pol m onite non i nfe t ti v a
La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata frequentemente riportata in pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere “Infezioni” di seguito). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.
I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Everolimus TAM senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (Grado 2) o severi (Grado 3) può essere necessario l’uso di corticosteroidi fino a quando i sintomi clinici non sono risolti.
Per i pazienti che richiedono l’uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
I nfe z ioni
Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con everolimus sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali.
I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell’aumentato rischio di infezioni con everolimus. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Everolimus TAM. Durante il trattamento con Everolimus TAM si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un’infezione; se viene diagnosticata un’infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l’interruzione di Everolimus TAM.
Se viene diagnosticata un’infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Everolimus TAM deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata.
In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi.
R ea z ioni di ipe r sens ibilità
Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3).
U so conco m itant e con g li inibitori de l l’en z i m a di con v er s i one dell’an g iotensina ( A C E)
I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Sto m at ite
La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti affette da altri tumori trattate con everolimus e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come colluttorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere paragrafo 5.1). La gestione della stomatite può quindi comprendere l’uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in colluttorio.
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Comunque, devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un’infezione micotica (vedere paragrafo 4.5).
E v ent i di insu f fic i en z a r enale
Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale.
A na l isi di labo r at orio e m onitora g g io
Funzione renale
Sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Everolimus TAM e periodicamente durante la terapia.
Glicemia
Sono stati riportati casi di iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Everolimus TAM e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Everolimus TAM è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Everolimus TAM.
Lipidi
Sono stati riportati casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell’inizio della terapia con Everolimus TAM e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.
Parametri ematologici
Sono state riportate riduzioni dell’emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Everolimus TAM e periodicamente durante la terapia.
T u m ori carc i noidi fun z ionant i
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con tumori carcinoidi funzionanti, everolimus più octreotide a lento rilascio è stato confrontato con placebo più octreotide a lento rilascio. Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione [progression-free-survival , PFS]) e l’analisi ad interim sulla sopravvivenza complessiva (overall survival , OS) è risultata numericamente favorevole al braccio di trattamento placebo più octreotide a lento rilascio. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia di Everolimus TAM nei pazienti con tumori carcinoidi funzionanti non è stata stabilita.
I nte r a zioni
La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Everolimus TAM sulla base dell’AUC prevista (vedere paragrafo 4.5).
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Everolimus TAM con potenti inibitori non è raccomandato.
Si deve esercitare cautela quando Everolimus TAM è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa del potenziale di interazione tra farmaci. Se Everolimus TAM è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5).
5
C o m pro m issione epat ica
L’esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Everolimus TAM è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (Child-Pugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica.
V acc i na z ioni
Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Everolimus TAM (vedere paragrafo 4.5).
Lattos i o
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbi-mento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
C o m plica z ioni ne l la g uari g ione delle f er ite
Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Everolimus TAM deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto, l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro , everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.
Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata.
I nibitori del C Y P3 A 4 e della P g P che au m ent ano l e concentra z ioni di e v e r oli mus
Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.
I nduttori del C Y P3 A 4 e della P g P che di minuiscono le concentra z ioni di e v e r oli mus
Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.
Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus
| Sostanze attive per tipo d’interazione | Interazione – Modifica di AUC/C max di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo osservato) | Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione |
| Potenti inibitori di CYP3A4/PgP | ||
| Ketoconazolo | Aumento dell’AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2–22,5) Aumento della Cmax di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6–7,0) | Il trattamento concomitante di Everolimus TAM con potenti inibitori non è raccomandato. |
| Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo | Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus. | |
| Telitromicina, claritromicina | ||
| Nefazodone | ||
6
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
| Moderati inibitori di CYP3A4/PgP | ||
| Eritromicina | Aumento dell’AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0–12,6) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9–3,5) | Usare cautela quando la co-somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, si può considerare una riduzione della dose a 5 mg/die o a 2,5 mg/die. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. A causa della variabilità tra soggetti, gli aggiustamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati. Se l’inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 2–3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Everolimus TAM usata precedentemente alla co-somministrazione. |
| Imatinib | Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,7. Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,2 | |
| Verapamil | Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2–6,3) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,3 (intervallo 1,3–3,8) | |
| Ciclosporina orale | Aumento dell’AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5–4,7) Aumento della Cmax di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3–2,6) | |
| Fluconazolo | Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. | |
| Diltiazem | ||
| Dronedarone | Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. | |
| Amprenavir, fosamprenavir | Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. | |
| Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP | Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia grandemente). | La combinazione deve essere evitata. |
| Potenti e moderati induttori del CYP3A4 | ||
| Rifampicina | Riduzione dell’AUC del 63% (intervallo 0–80%) Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10–70%) | Evitare l’uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4, si deve considerare un aumento della dose di Everolimus TAM da 10 mg/die fino a 20 mg/die, utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori applicati al giorno 4 e 8 dopo l’inizio del trattamento con l’induttore. Si |
| Desametasone | Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. | |
| Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina | Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. | |
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| Efavirenz, nevirapina | Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. | stima che questa dose di Everolimus TAM adatti l’AUC all’intervallo osservato in assenza di induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. Se il trattamento con l’induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo |
| Erba di San Giovanni ( Hypericum Perforatum ) | Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. | Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus. |
A g ent i la cui concent ra z ione p l as m at ica può essere alte r a t a da e v er o li mus
Sulla base di risultati in vitro , è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della Cmax di midazolam e un aumento del 30% della AUC(0-inf) di midazolam. E’probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.
U so conco m itant e con g li inibitori de l l’en z i m a di con v er s i one dell’an g iotensina ( A C E)
I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
V acc i na z ioni
Everolimus TAM può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Everolimus TAM possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Everolimus TAM (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
D onne po t en z ial m ent e f e r tili/ C ontracce z ione ne g li uo mini e nelle donne
Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l’utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli.
G ra v idan z a
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi.
8
A llat ta m en t o
Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
Fertilità
La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale) associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH). La fertilità maschile e femminile, sulla base dei risultati non clinici, può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Everolimus TAM può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Everolimus TAM.
4.8 effetti indesiderati
Sint esi del profilo di s i cur e zz a
Il profilo di sicurezza si basa sull’insieme dei dati raccolti da 2.879 pazienti trattati con everolimus in undici studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, controllati con placebo e sei studi di fase I e fase II in aperto nelle indicazioni approvate.
Dall’insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, rash, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, diminuzione dell’appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.
Le reazioni avverse di Grado 3–4 più frequenti (incidenza ≥1/100 a <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, infezione polmonare, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE.
T abella delle r ea z ioni a v v er se
La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell’analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Reazioni avverse riportate negli studi clinici
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune | Infezionia, |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | Anemia |
| Comune | Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia |
| Non comune | Pancitopenia |
| Raro | Aplasia eritroide pura |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Diminuzione dell’appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia |
| Comune | Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, |
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| disidratazione, ipocalcemia | |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Disgeusia, cefalea |
| Non comune | Ageusia |
| Patologie dell'occhio | |
| Comune | Edema delle palpebre |
| Non comune | Congiuntivite |
| Patologie cardiache | |
| Non comune | Insufficienza cardiaca congestizia |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Emorragiab, ipertensione |
| Non comune | Vampate, trombosi venosa profonda |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune | Polmonitec, epistassi, tosse |
| Comune | Dispnea |
| Non comune | Emottisi, embolia polmonare |
| Raro | Sindrome da distress respiratorio acuto |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Stomatited, diarrea, nausea |
| Comune | Vomito, secchezza della bocca, dolore addominale, infiammazione delle mucose, dolore del cavo orale, dispepsia, disfagia |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | Aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Rash, prurito |
| Comune | Secchezza della pelle, disturbi dell’unghia, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, lesione cutanea |
| Raro | Angioedema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Artralgia |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune | Proteinuria, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale* |
| Non comune | Aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta* |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune | Mestruazioni irregolarie |
| Non comune | Amerorreae |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Affaticamento, astenia, edema periferico |
| Comune | Piressia |
| Non comune | Dolore toracico non cardiaco, rallentata guarigione delle ferite |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune | Riduzione di peso |
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| * | Vedere anche il sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” |
| a | Comprende tutte le reazioni nell’ambito della classificazione per sistemi e organi ‘infezioni e infestazioni’ comprese (comune) infezione polmonare, infezione del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e casi isolati di infezioni opportunistiche [es. aspergillosi, candidiasi, polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e epatite B (vedere anche paragrafo 4.4)] e (raro) miocardite virale |
| b | Comprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente |
| c | Comprende (molto comune) polmonite, (comune) malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (raro) emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite |
| d | Comprende (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua e (non comune) glossodinia e glossite |
| e | Frequenza in base al numero di donne dai 10 ai 55 anni di età nei dati aggregati |
D esc ri z ione di rea z ioni a v v e rse sele z ionat e
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è un evento atteso.
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale).
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato con casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l’uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).
Pa z ient i an z iani
Nell’insieme dei dati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con everolimus erano di età ≥65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età ≥65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea.
Se g nal a z ione de l le r ea z ioni a v v e r se sospe t te
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: .
4.9 sovradosaggio
Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate con una tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10
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Meccani s m o d’a z ione
Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una serin-treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in numerosi tumori nell’uomo. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile dell’attivazione ligando-indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali.
Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.
Eff icac i a e s i cur e zz a clinica
Tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pNET) in stadio avanzato
Lo studio RADIANT-3 (CRAD001C2324), di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di everolimus più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC in pazienti con pNET in stadio avanzato, ha dimostrato un beneficio clinico statisticamente significativo di everolimus rispetto a placebo con un prolungamento di 2,4 volte della sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) mediana (11,04 mesi rispetto a 4,6 mesi), (HR 0,35; IC 95%: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vedere Tabella 4 e Figura 1).
Nello studio RADIANT-3 sono stati arruolati pazienti con tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pNET) in stadio avanzato bene o moderatamente differenziati la cui malattia era progredita nei 12 mesi precedenti. Il trattamento con analoghi della somatostatina era permesso come parte della BSC.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico poteva aprire il codice di randomizzazione dei pazienti. I pazienti in trattamento con placebo potevano allora essere trattati con everolimus in aperto.
Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposte obiettive, la durata della risposta e la sopravvivenza complessiva (overall survival , OS).
In totale, 410 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 1:1, per ricevere everolimus 10 mg/die (n=207) o placebo (n=203). I dati demografici erano ben bilanciati (età mediana 58 anni, 55% maschi, 78,5% di razza caucasica). Il cinquantotto per cento dei pazienti in entrambi i bracci aveva ricevuto precedenti terapie sistemiche. La durata mediana del trattamento in cieco nello studio è stata di 37,8 settimane (intervallo 1,1–129,9 settimane) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 16,1 settimane (intervallo 0,4–147,0 settimane) per quelli che hanno ricevuto placebo.
A seguito di progressione della malattia o dopo l’apertura del cieco dello studio, 172 dei 203 pazienti (84,7%) inizialmente randomizzati a placebo sono passati al trattamento in aperto con everolimus. La durata mediana del trattamento in aperto è stata 47,7 settimane tra tutti i pazienti; 67,1 settimane nei 53 pazienti randomizzati a everolimus che sono passati ad everolimus in aperto e 44,1 settimane nei 172 pazienti randomizzati a placebo che sono passati ad everolimus in aperto.
Tabella 4 RADIANT-3 – Risultati di efficacia
| Popolazione | Everolimus n=207 | Placebo n=203 | Hazard ratio (95% IC) | p value |
| Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC) | ||||
| Revisione radiologica dello sperimentatore | 11,04 (8,41, 13,86) | 4,60 (3,06, 5,39) | 0,35 (0,27, 0,45) | <0,0001 |
| Revisione radiologica indipendente | 13,67 (11,17, 18,79) | 5,68 (5,39, 8,31) | 0,38 (0,28, 0,51) | <0,0001 |
| Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95% IC) | ||||
| Sopravvivenza globale mediana | 44,02 (35,61, 51,75) | 37,68 (29,14, 45,77) | 0,94 (0,73, 1,20) | 0,300 |
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Altri studi
La stomatite è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In uno studio post-marketing a singolo braccio in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (N=92), è stato somministrato un trattamento topico con desametasone 0,5 mg/5 ml di soluzione orale senza alcol come colluttorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) alle pazienti al momento dell'inizio del trattamento con everolimus (10 mg/die) più examestane (25 mg/die) per ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite. L'incidenza della stomatite di grado ≥2 a 8 settimane era del 2,4% (n=2/85 pazienti valutabili) che era inferiore a quanto riportato in passato. L'incidenza della stomatite di grado 1 è stata del 18,8% (n = 16/85) e non sono stati riportati casi di stomatite di grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza complessivo in questo studio è stato coerente con quello stabilito per everolimus in oncologia e nella sclerosi tuberosa (TSC), ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidosi orale che è stata riportata nel 2,2% (n=2/92) delle pazienti.
Popola z ione pediat rica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente everolimus in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 proprietà farmacocinetiche
A ssorbi m ent o
Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, la concentrazione di picco (Cmax) di everolimus si raggiunge in media 1 ora dopo la somministrazione di 5 e 10 mg/die di everolimus a digiuno o con uno spuntino leggero 13
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senza grassi. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Everolimus è un substrato e un moderato inibitore della PgP.
Effetto del cibo
In soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’esposizione sistemica di everolimus 10 mg (misurata come AUC) del 22% e i picchi di concentrazione plasmatici della Cmax del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l’AUC del 32% e la Cmax del 42%. Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento.
D is t ribu zione
Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range da 5 a 5.000 ng/ml, varia da 17% a 73%. Nei pazienti oncologici trattati con everolimus 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, il Vd era 191 l nel compartimento centrale apparente e 517 l nel compartimento periferico apparente.
B iotrasfor m a z ione
Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Sei metaboliti principali di everolimus sono stati identificati nel sangue umano, comprendenti tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti formati per apertura idrolitica dell’anello ciclico, e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità, e hanno mostrato un’attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Everolimus è quindi considerato contribuire alla maggior parte dell’attività farmacologica complessiva.
El i m ina z ione
La clearance orale (CL/F) media di everolimus dopo una dose di 10 mg/die in pazienti con tumori solidi in fase avanzata era 24,5 l/h. L’emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore.
Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radioattivo in combinazione con ciclosporina, l’80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.
Far m acoc i ne t ica al lo st eady – s t at e
Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in fase avanzata, l’AUC0-t allo steady-state è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio da 5 a 10 mg/die. Lo steady-state viene raggiunto entro 2 settimane. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il tmax si raggiunge 1–2 ore dopo l’assunzione della dose. Allo steady-state l’AUC0-t è significativamente correlata ai livelli ematici pre-dose.
C at e g orie partico l ar i di pa z ient i
Compromissione epatica
La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con singola dose orale di everolimus compresse in 8 e 34 soggetti con funzione epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale.
Nel primo studio, l’AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stata doppia rispetto a quella trovata in 8 soggetti con funzione epatica normale.
Nel secondo studio condotto su 34 soggetti con compromissione epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell’esposizione di 1,6-volte, 3,3-volte e 3,6-volte (AUC0-inf) rispettivamente per i soggetti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica.
Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica, in base al loro stato Child-Pugh.
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Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione renale
In un’analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in fase avanzata, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25–178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11–107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati.
Pazienti anziani
Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell’età (27–85 anni) sulla clearance orale di everolimus.
Etnicità
In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile. Da un’analisi della farmacocinetica di popolazione, la CL/F è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nei topi, nei ratti, nei maialini, nelle scimmie e nei conigli. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’epididimo ed atrofia dell’utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nei ratti e nei topi; il pancreas (degranulazione e vacuolizzazione delle cellule esocrine rispettivamente nelle scimmie e nei maialini, e degenerazione delle cellule delle isole nelle scimmie), e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nei ratti. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare, aumenti in idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nelle scimmie o nei maialini.
Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nei ratti, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nelle scimmie, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nei maialini, lesioni cutanee nei topi e nelle scimmie) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione dei ratti, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.
In uno studio sulla fertilità maschile nei ratti, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica, e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che comporta una riduzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità.
In studi sulla riproduttività condotti sugli animali, non vi è stata una variazione della fertilità femminile. Comunque, dosi orali di everolimus ≥0,1 mg/kg in ratti femmine (approssimativamente 4% dell’AUC0–24h in pazienti in trattamento con la dose giornaliera di 10 mg) avevano determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati.
Everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nei ratti, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico. L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.
Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nei topi e nei ratti fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 3,9 e 0,2 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.
6. informazioni farmaceutiche
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6.1 elenco degli eccipienti
Butilidrossitoluene (E321)
Magnesio stearato
Ipromellosa
Crospovidone tipo A
Lattosio anidro
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
24 mesi.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister alluminio/poliammide/alluminio/PVC contenente 10 compresse.
Everolimus TAM 2,5 m g co mpresse
Confezioni contenenti 30 o 90 compresse.
Everolimus TAM 5 m g co mpresse
Confezioni contenenti 10, 30 o 90 compresse
Everolimus TAM 10 m g co mpresse
Confezioni contenenti 10, 30 o 90 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Tamarang, S.A.
Balmes 84, 4º 2°
08008– Barcellona
Spagna
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
047889011 – “2,5 Mg Compresse” 30 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc
047889023 – “2,5 Mg Compresse” 90 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc
047889035 – “5 Mg Compresse” 10 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc
047889047 – “5 Mg Compresse” 30 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc
16
047889050 – “5 Mg Compresse” 90 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc
047889062 – “10 Mg Compresse” 10 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc
047889074 – “10 Mg Compresse” 30 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc
047889086 – “10 Mg Compresse” 90 Compresse In Blister Al/Pa/Al/Pvc